原發(fā)性血小板增多癥診療規(guī)范2022版

原發(fā)性血小板增多癥診療規(guī)范2022版原發(fā)性血小板增多癥(essentialthrombocythemia,ET)系主要累及巨核細(xì)胞系的MPN。其特征為外周血中血小板持續(xù)增多,且伴功能異常，骨髓中巨核細(xì)胞過(guò)度增殖，臨床表現(xiàn)有自發(fā)出血傾向及或有血栓形成,約半數(shù)患者有脾大。年發(fā)病率為(1~2.5)/10萬(wàn)。中位發(fā)病年齡60歲(范圍2~90歲)，好發(fā)于50~70歲。女：男為1.3：lo【病因與發(fā)病機(jī)制】ET的發(fā)病機(jī)制仍不明確，皿2V617F突變發(fā)生率為23%~57%,MPLW515L/K基因突變見(jiàn)于3%-5%的ET和8%~10%的PMF患者。在67%~82%的ET和80%~88%的PMF患者中檢測(cè)到鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin,CALR)基因突變。CALR突變可激活JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路，并可能存在其他分子機(jī)制。其出血機(jī)制是由于血小板量雖多，但有功能缺陷,如血小板黏附及聚集功能減退、釋放功能異常、血小板第3因子活性降低、5-輕色胺減少等;部分患者有凝血功能異常，如纖維蛋白原、凝血酶原、因子V、因子呱的減少，可能是由于凝血因子消耗過(guò)多引起?；罨难“瀹a(chǎn)生血栓素，引起血小板強(qiáng)烈的聚集釋放反應(yīng)，形成微血管栓塞,進(jìn)一步發(fā)展為血栓?！九R床表現(xiàn)】（一）一般癥狀起病隱匿。約有20%的患者，尤其年輕患者,發(fā)病時(shí)無(wú)癥狀，偶爾因血小板增多及脾大進(jìn)一步檢查而確診。（二）血栓形成及出血出血為自發(fā)性，可反復(fù)發(fā)作，以胃腸道出血常見(jiàn)，也可有鼻及齒齦出血、血尿、呼吸道出血、皮膚及黏膜瘀斑，偶有腦出血，引起死亡。血栓發(fā)生率較出血少。血栓形成是ET發(fā)病和死亡的主要原因，國(guó)內(nèi)統(tǒng)計(jì)30%病例有動(dòng)脈或靜脈血栓形成,動(dòng)脈血栓形成多見(jiàn),可發(fā)生在中樞、冠狀動(dòng)脈、外周動(dòng)脈引起相應(yīng)的疾病和癥狀。靜脈以脾、腸系膜及下肢靜脈為血栓好發(fā)部位。（三） 脾大見(jiàn)于50%-80%的病例，一般為輕到中度腫大，少數(shù)患者有肝大，巨脾少見(jiàn)。（四） 骨髓纖維化轉(zhuǎn)化部分ET可以進(jìn)展至骨髓纖維化，在診斷為ET后第一個(gè)10年及第二個(gè)10年,骨髓纖維化發(fā)生率分別為3%~10%及6%~30%。發(fā)生ET后骨髓纖維化的臨床預(yù)后與PMF相似。（五） 白血病轉(zhuǎn)化少數(shù)ET可以進(jìn)展為急性髓系白血病，診斷ET后第一個(gè)10年及第二個(gè)10年AML發(fā)生率分別為1%~2,5%及5%~8%。接受徑基豚單藥治療是否具有潛在的致白血病作用仍存在爭(zhēng)議,有研究者報(bào)道即使先前沒(méi)有進(jìn)行細(xì)胞抑制劑治療的MPN患者，也可以轉(zhuǎn)化為白血病?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】（一）血象血小板計(jì)數(shù)超過(guò)450x10克隆性血小板增多原發(fā)性血小板增多癥真性紅細(xì)胞增多癥慢性髓細(xì)胞白血病伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的難治性貧血及血小板增多5q-綜合征反應(yīng)性血小板增多癥 暫時(shí)性血小板增多急性失血血小板減少后恢復(fù)（反彈性血小板增多）急性感染或炎癥對(duì)藥物的反應(yīng)（長(zhǎng)春新堿、腎上腺素、全反式維A酸）運(yùn)動(dòng)后 持續(xù)性血小板增多鐵缺乏脾臟切除或先天性脾臟缺乏惡性腫瘤慢性感染或炎癥溶血性貧血家族性血小板增多癥假性血小板增多冷球蛋白血癥機(jī)械性溶血性貧血時(shí)紅細(xì)胞碎片急性白血病時(shí)細(xì)胞質(zhì)碎片菌血癥中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組.原發(fā)性血小板壇多癥診/L,多在克隆性血小板增多原發(fā)性血小板增多癥真性紅細(xì)胞增多癥慢性髓細(xì)胞白血病伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞的難治性貧血及血小板增多5q-綜合征反應(yīng)性血小板增多癥 暫時(shí)性血小板增多急性失血血小板減少后恢復(fù)（反彈性血小板增多）急性感染或炎癥對(duì)藥物的反應(yīng)（長(zhǎng)春新堿、腎上腺素、全反式維A酸）運(yùn)動(dòng)后 持續(xù)性血小板增多鐵缺乏脾臟切除或先天性脾臟缺乏惡性腫瘤慢性感染或炎癥溶血性貧血家族性血小板增多癥假性血小板增多冷球蛋白血癥機(jī)械性溶血性貧血時(shí)紅細(xì)胞碎片急性白血病時(shí)細(xì)胞質(zhì)碎片菌血癥中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組.原發(fā)性血小板壇多癥診（二）骨髓象有核細(xì)胞增生活躍或明顯活躍，巨核細(xì)胞增生尤為顯著，原始及幼稚巨核細(xì)胞增多，有大量血小板聚集成堆。（三） 血小板及凝血功能試驗(yàn)出血時(shí)間延長(zhǎng)，凝血酶原消耗時(shí)間縮短，血塊退縮不良。血小板黏附功能及腎上腺素和ADP誘導(dǎo)的聚集功能均降低，但對(duì)膠原聚集反應(yīng)一般正常。凝血酶原時(shí)間正?；蜓娱L(zhǎng)，白陶土部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)。（四） 生化血尿酸、乳酸脫氫酶、血清酸性磷酸酶均增高，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性也增高。部分患者因血小板破壞，大量鉀離子釋放到血中,引起假性高鉀血癥。（五） 分子生物學(xué)23%-57%的ET患者有MK2基因突變,3%~5%有MPZ基因突變，而在”K2陰性的ET患者中67%-82%可檢測(cè)到G4AK基因突變。部分患者有21號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失（21q-），也有報(bào)告21號(hào)染色體長(zhǎng)臂大小不一的變異。【診斷與鑒別診斷】ET的診斷（表16-4-3-1）還需與繼發(fā)性血小板增多癥,即反應(yīng)性血小板增多鑒別，后者見(jiàn)于感染、藥物、妊娠、惡性腫瘤、應(yīng)激狀態(tài)等,有相應(yīng)的原發(fā)病臨床表現(xiàn)，伴有血小板增高,但很少超過(guò)600X107L,更少見(jiàn)多于1000x109/L,且為一過(guò)性增髙，原發(fā)病控制后血小板恢復(fù)正常，同時(shí)無(wú)骨髓克隆性增殖的證據(jù)。引起血小板增多常見(jiàn)疾病的分類見(jiàn)表16-4-3-2。其次ET需與MPN其他類型引起的血小板增多相鑒別，詳見(jiàn)相關(guān)章節(jié)。表16-4-3-1原發(fā)性血小板增多癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（WHO2016）主要標(biāo)準(zhǔn) ①血小板計(jì)數(shù)（PLT）^450x109/L；骨髓活檢示巨核細(xì)胞高度增生,胞體大、核分葉過(guò)多的成熟巨核細(xì)胞數(shù)量增多，粒系、紅系無(wú)顯著增生或左移，伴有網(wǎng)狀輕度纖維化（1級(jí)）；排除CML、PV、PMF及其他符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的其他髓系腫瘤；@^JAK2^CALR或MPL基因突變次要標(biāo)準(zhǔn) 存在其他克隆性證據(jù)或排除反應(yīng)性血小板增多的證據(jù)注:符合4條主要標(biāo)準(zhǔn)，或者符合前3條主要標(biāo)準(zhǔn)和次要標(biāo)準(zhǔn)，即可診斷ET。表16-4-3-2血小板增多癥的分類【治療】治療目的是預(yù)防血栓及出血的發(fā)生。對(duì)初診ET患者應(yīng)判斷是否存在心血管疾病危險(xiǎn)因素，并給予相應(yīng)的治療(表16-4-3-3)o年輕無(wú)癥狀的患者如果血小板＜1500x109/L可以觀察而不治療，或謹(jǐn)慎使用骨髓抑制藥物治療。但必須強(qiáng)調(diào)的是這些低危的患者中也有較少比例的血栓形成發(fā)生率。表16-4-3-3ET患者危險(xiǎn)分層及治療選擇危險(xiǎn)度分級(jí)危險(xiǎn)因素治療選擇低危年齡＜40歲，無(wú)心血管疾病危險(xiǎn)因素?zé)o須治療或小劑量阿司匹林中危年齡40~60歲，無(wú)心血管危險(xiǎn)因素小劑量阿司匹林高危年齡＞60歲，有血栓癥既往史,血小板＞1500x107L細(xì)胞抑制劑和小劑量阿司匹林(-)抗血小板治療小劑量阿司匹林(lOOmg/d),若患者不能耐受或有阿司匹林使用禁忌證,可使用氯毗格雷抗血小板治療。如發(fā)生血栓形成或栓塞，可用纖溶酶激活劑治療。骨髓抑制性藥物高危ET(年齡＞60歲，或者有血栓癥史)應(yīng)用徑基腺治療，可以降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，徑基淼劑量l~2g/d,分2~3次口服。血小板減少至正常時(shí)停藥或改為維持量。干擾素年輕患者的首選治療藥物。劑量為300萬(wàn)U/m，每周3次，皮下注射。根據(jù)耐受性和治療反應(yīng)調(diào)整劑量?？砂橛兄委熛嚓P(guān)的流感樣癥群和精神障礙，使用前應(yīng)詢問(wèn)患者是否有精神障礙史。阿那格雷(anagrelide)是唾輕咻的衍生物?？梢种凭藓思?xì)胞成熟,使血小板產(chǎn)生減少。有效率為90%,是降細(xì)胞治療的二線藥物,推薦起始劑量0.5mg、每日2次，至少1周后開(kāi)始調(diào)整劑量，維持血小板＜600x109/Lo劑量增加每周不超過(guò)0.5mg/d,最大單次劑量為2.5mg,維持劑量2.0-2.5mg/do不良反應(yīng)有頭痛、體液潴留、直立性低血壓、心悸、心動(dòng)過(guò)速、心力衰竭等。血小板分離術(shù)