多發(fā)性骨髓瘤診療規(guī)范2023版

多發(fā)性骨髓瘤診療規(guī)范2023版多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病。異常漿細胞及其產物導致MM患者一系列靶器官功能異常和臨床表現(xiàn)，包括骨痛及骨折、腎功能損害、貧血、高鈣血癥和容易罹患感染。其他少見癥狀有凝血功能異常、神經損害及高黏滯血癥?！玖餍胁W】MM占全部惡性腫瘤的1%;是淋巴造血系統(tǒng)發(fā)病率居第二位的腫瘤，具體占比略高于10%o目前，美國及歐洲國家MM的年發(fā)病率約為（4~6）/10萬;男女發(fā)病率之比約為2：10MM是主要見于老年人的惡性腫瘤，診斷時中位年齡65歲，75%的患者診斷時超過55歲,40歲以下患者只占約2%o中國當下尚缺乏確切的MM流行病學數據，有報道稱中國MM年發(fā)病率約為0.9/10萬;最近的研究提示這一數字存在低估的可能?！静∫蚺c發(fā)病機制】MM的確切病因尚不清楚。有資料提示暴露于放射線可以導致MM。經歷20年的潛伏期后，第二次世界大戰(zhàn)原子彈轟炸幸存者中MM發(fā)生率較正常人群顯著上升。此外，苯等有機溶劑、除草劑和殺蟲劑均可能與MM發(fā)病相關。（-）MM干細胞隨著治療MM的新藥不斷應用于臨床,MM患者的治療反應及長期生存均得到明顯改善。但目前的治療手段仍不能使MM得到徹底治愈，絕大多數患者最終疾病復發(fā)。這一臨床經過提示MM患者體內存在具有高度增殖潛能且對抗骨髓瘤藥物不敏感的腫瘤干細胞。截至目前，關于MM干細胞的確切免疫表型尚存在爭議。CD138+細胞可以在免疫缺陷動物體內增殖并引起骨髓瘤樣溶骨性損害，顯示其中可能含有MM干細胞組分;但該群細胞經在免疫缺陷動物體內連續(xù)移植數代后,失去了干細胞應有的自我復制和更新的能力。同樣應用連續(xù)移植的動物模型和體外克隆形成試驗中，有學者證實干細胞表型可能為CD19+,CD27+,CD38-,CD138-,該群細胞可以在體內外形成MM樣腫瘤；相對于CD138+細胞,CD138-細胞對地塞米松、來那度胺和硼替佐米等MM治療藥物的敏感性明顯減低。MM干細胞精確表型及增殖分化網絡的進一步明晰,將為根治性的MM靶向治療提供有價值的線索。（二） 骨髓微環(huán)境MM細胞賴以生存的骨髓微環(huán)境對疾病的發(fā)生發(fā)展至關重要。骨髓微環(huán)境中有細胞外基質和大量細胞成分，后者包括基質細胞、成骨細胞、破骨細胞、T淋巴細胞、樹突細胞、內皮細胞,以及其他造血細胞。MM細胞與上述細胞間的相互作用由相應受體、黏附分子和細胞因子介導。微環(huán)境的其他異常，如低氧和血管新生亢進，同樣是MM發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)。（三） 兩次打擊模型（two-hitmodel）幾乎所有MM都由一個癌前階段，即意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）演變而來;MGUS患者在其一生中進展為MM或相關漿細胞腫瘤的風險為每年1/100,這一固定速率提示了一個簡單的兩次打擊腫瘤發(fā)生模型。從MGUS轉化為MM的詳細機制尚未完全揭示,已有研究顯示RAS和P53基因突變、pZ6甲基化、MKC基因異常,以及其他繼發(fā)性基因易位在此過程中發(fā)揮重要作用。（四） 克隆演變高通量的基因組學技術手段已經允許研究者探索MM患者體內在初診和疾病進展等不同時間點的腫瘤細胞克隆組分。與既往人們認定的不同,MM并不是起源于單一干細胞的均質腫瘤，而是由具有巨大遺傳異質性的許多亞克隆（subclone）組成。在疾病的不同階段，患者體內MM亞克隆的種類及相對比例各不相同。針對自然病程特別是治療措施驅動的MM克隆演變模式的研究，將為揭示MM發(fā)生和進展的機制、實現(xiàn)真正意義上的個體化治療提供嶄新的思路。【臨床表現(xiàn)】（-）骨骼損害初診時表現(xiàn)為骨骼損害的MM患者比例約為80%0最突出的臨床表現(xiàn)為骨痛，超過2/3的患者診斷時即以此癥狀為主訴。骨痛發(fā)生部位主要是背部和肋骨，四肢骨骼疼痛相對較少。跌倒或者抬舉物品導致的脊柱壓縮性骨折，會引起突然、劇烈的背痛。突然發(fā)生的肋骨痛并伴有局部觸痛，提示肋骨骨折;盡管有時細微的骨折不能被普通X線檢查發(fā)現(xiàn)。部分患者會因椎骨塌陷導致身高減低。（二） 貧血約75%的MM患者在診斷時即呈現(xiàn)貧血。貧血發(fā)生原因多為骨髓中正常造血成分被MM細胞取代,紅系造血減低;其他原因可為腎功能損害所致紅細胞生成素（EPO）水平減低。MM引起的貧血為正細胞正色素性貧血。貧血導致的乏力和虛弱可為MM患者就診主訴。（三） 腎功能損害初診時，近50%的MM患者血肌酹水平升高，約20%血肌酹超過UV^mol/L,部分患者需要透析治療。MM患者的腎功能損害多表現(xiàn)為慢性腎功能不全,在疾病進展、脫水、應用造影劑及誤用其他腎毒性藥物等情況下，也可以發(fā)生急性腎衰竭。MM患者發(fā)生腎功能損害的主要原因為輕鏈管型腎病和高鈣血癥。單克隆輕鏈可于遠曲小管和集合小管沉積形成管型。尿中游離輕鏈水平與管型腎病及腎功能不全的程度宜接相關。骨骼破壞導致的高鈣血癥也可以引起腎功能不全。腎功能損害的其他原因包括淀粉樣變性、獲得性Fanconi綜合征和輕鏈沉積病。（四） 高鈣血癥約15%的MM患者在診斷時存在高鈣血癥（＞2.75mmol/L）。臨床表現(xiàn)不一，可以呈現(xiàn)乏力、虛弱、煩渴、多尿、便秘、厭食、惡心、嘔吐、神志不清、嗜睡和昏迷。應該動態(tài)監(jiān)測MM患者的血鈣水平，以免導致腎衰竭等嚴重后果。（五） 感染感染在MM患者中較普遍。感染發(fā)生的原因是多方面的,包括受損的抗體應答反應、正常免疫球蛋白減少、中性粒細胞缺乏,以及應用含糖皮質激素的化療方案治療。感染可以表現(xiàn)為肺炎、敗血癥,甚至腦膜炎。肺炎鏈球菌和葡萄球菌曾被認為是主要感染病原體，目前國外資料顯示,MM患者病程中50%以上感染由革蘭氏陰性細菌引發(fā)。（六） 神經系統(tǒng)癥狀由于椎骨旁漿細胞瘤或椎骨本身損害壓迫神經所導致的神經根?。╮adiculopathy）是MM最常見的神經系統(tǒng)并發(fā)癥，通常累及胸部及腰紙部區(qū)域。MM患者如果出現(xiàn)嚴重背痛、下肢無力或感覺異常、膀胱和腸道功能障礙，應警惕脊髓壓迫，此癥狀在MM患者中岀現(xiàn)的比例為5%-10%,必須緊急處理。周圍神經病變在MM中較少見，如果發(fā)生，多由淀粉樣變性引起。骨髓瘤細胞偶爾浸潤至腦膜。顱骨病灶有時延伸形成顱內漿細胞瘤。（七） 出凝血功能異常岀血及血栓事件在MM患者中均可發(fā)生。出血主要源于大量單克隆免疫球蛋白包被血小板影響其正常功能，血小板減少是另一個重要原因。MM患者發(fā)生深部靜脈血栓甚至肺栓塞的風險增加，血栓事件有時由針對MM的治療而引發(fā)。（八） 體征面色蒼白是MM患者體格檢查最常見的發(fā)現(xiàn)。肝大和脾大的比例分別為5%和1%,淋巴結腫大少見。大約5%的初診MM患者和5%的長期隨訪患者可于體表觸及髓外漿細胞瘤，直徑由小于lcm至超過10cm不等。其他體征包括骨骼畸形、局部骨骼觸痛和皮膚紫瘢?！据o助檢查】（-）外周血初診時,75%的MM患者呈正細胞正色素性貧血;白細胞和中性粒細胞計數多正常;約5%的患者血小板減少。血涂片中偶見幼紅及幼粒細胞。由大量單克隆免疫球蛋白包被的紅細胞容易發(fā)生聚集,從而在血涂片呈現(xiàn)典型的緡錢狀改變。盡管血涂片中很少檢出漿細胞，應用流式細胞術可以發(fā)現(xiàn)約10%的MM患者外周血中含有超過0.1x109/L的漿細胞。外周血中漿細胞比例大于20%或絕對計數超過2.Ox109/L者,稱為漿細胞性白血?。▍⒁姳酒谖逭碌诹?jié)“其他漿細胞病”）。（二） 鑒別M蛋白骨髓瘤細胞分泌的異常單克隆免疫球蛋白稱為M蛋白（又稱骨髓瘤蛋白）。血清蛋白電泳中，M蛋白可以呈現(xiàn)為瓊脂糖凝膠上的密集條帶或光密度儀中的高聳窄峰。血清免疫固定電泳可以確定M蛋白的重鏈和輕鏈類型,在鑒別M蛋白方面比血清蛋白電泳更加靈敏。部分MM患者的異常漿細胞只分泌單克隆游離輕鏈,又稱本周蛋白（BenceJonesproteins）o單克隆輕鏈通常難以由血清電泳檢出,但很容易在尿蛋白電泳及免疫固定電泳中發(fā)現(xiàn)。尿電泳需要收集患者24小時尿液。單獨應用血清蛋白電泳、血清蛋白電泳結合免疫固定電泳、聯(lián)用血清和尿液的蛋白電泳及免疫固定電泳檢出M蛋白的概率分別為80%.93%和97%。經由上述方法鑒定,MM中M蛋白IgG型占50%,IgA型占20%,輕鏈型占15%~20%,IgD型占2%,雙克隆型占2%,IgM型占0.5%,IgE型罕見。M蛋白輕鏈k型占65%,X型占35%。約有3%的MM患者沒有M蛋白檢出，稱為不分泌型骨髓瘤。（三） 血清游離輕鏈（freelightchains,FLC）FLC檢測可以定量未結合到完整免疫球蛋白中的k或h輕鏈。K/X比值的正常范圍為0.26-1.65,該比值異常提示包含相應輕鏈的免疫球蛋白的克隆性增殖。相較蛋白電泳和免疫固定電泳，血清FLC檢測在鑒別M蛋白方面更加敏感,越來越廣泛地應用于MM的診斷、風險分層和療效評估中。對于已經接受血清FLC檢查的MM患者，尿蛋白電泳及免疫固定電泳不再是必需項目。（四） 骨髓約96%的MM患者初診時骨髓中克隆性漿細胞比例超過10%沖位漿細胞比例50%。判定漿細胞的克隆性可以采用流式細胞學、免疫組化或免疫熒光方法檢驗免疫球蛋白輕鏈是否存在限制性表達。譬如應用第一種方法，漿細胞的克隆性由k/X比值判定:k/X比值大于4：1提示K輕鏈型漿細胞克隆性增殖;該比值小于1：2為X輕鏈型MM。骨髓活檢是普通骨髓穿刺涂片的有益補充,若兩種方法所獲漿細胞比例存在差距,以比例較高者為準。多數MM細胞的免疫表型為細胞質Ig+,CD38+,CD138+,CD19+,CD56+,CD45'；20%MM細胞呈CD20+,小部分表達CD10及HLA-DR。由于MM細胞在骨髓微環(huán)境中呈局灶性分布,約有4%的初診患者,盡管呈現(xiàn)典型的活動性MM表現(xiàn)，但首次骨髓檢査漿細胞比例不足10%。這種情況下，需更換部位再次進行骨髓檢查;對可疑的溶骨性損害部位骨骼或髓外漿細胞瘤的活檢同樣有助于確立診斷。（五） 影像學檢查普通X線檢査可以揭示溶骨性損害、骨質疏松和病理性骨折等改變。骨骼損害多見于椎骨、顱骨、胸廓、骨盆和四肢骨骼近端。放射性核素（錦-99m）骨顯像在發(fā)現(xiàn)溶骨性損害方面的效果不及普通X線檢查，不應采用。CT、MRI和PET/CT是更為靈敏的鑒別MM骨骼損害的影像學方法,在診斷和療效判定等方面得到越來越多的應用。（六） 細胞遺傳學應用間期熒光原位雜交（FISH）可以在幾乎所有MM患者中檢出細胞遺傳學異常。遺憾的是，尚未發(fā)現(xiàn)MM專有或特征性的細胞遺傳學改變。間期FISH目前被廣泛用于MM的預后分層判定。（七） 微小殘留?。╩inimalresidualdisease,MRD）應用二代測序技術或流式細胞術可以評價患者體內殘存的微小腫瘤負荷。在治療不同階段MRD的狀態(tài)對MM的預后具有重要提示意義;MRD轉為陰性的患者生存時間更長。（A）其他90%的MM患者正常免疫球蛋白（非受累免疫球蛋白）水平減低。血清乳酸脫氫酶（LDH）水平是MM的獨立預后參數。血清似微球蛋白反映腫瘤負荷，并且是對MM患者分期的關鍵指標。其他尚可開立的檢查包括漿細胞標記指數（plasmacelllabelingindex,PCLI）和剛果紅染色（皮下脂肪、骨髓或受累器官活檢標本）等?！驹\斷與鑒別診斷】（-）診斷標準依據美國國立綜合癌癥網絡及國際骨髓瘤工作組相關定義的更新,MM按照有無特征性臨床表現(xiàn)和是否需要治療分為活動性骨髓瘤（有癥狀骨髓瘤）和冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma,SMM，或無癥狀骨髓瘤），具體標準見表16-5-4-1o表16-5-4-1多發(fā)性骨髓瘤診斷標準活動性骨同時滿足以下2個條件:髓瘤 1.骨髓克隆性漿細胞比例210%或組織活檢證實存在（骨或髓外）漿細胞瘤存在以下任何1條骨髓瘤相關的靶器官損害表現(xiàn)或異常檢測指標：（1） 血清鈣超過正常值上限0.25mmol/L,或＞2.75mmol/L（2） 肌酹清除率＜40ml/min或血清肌酹〉177|imol/L（3） 血紅蛋白低于正常值下限20g/L以上，或clOOg/L（4） X線片、CT或PET/CT顯示1處或多處溶骨性骨骼損害（5） 骨髓克隆性漿細胞比例260%（6） 血清受累/非受累游離輕鏈（FLC）比M100（受累FLC須M100mg/L）（7） MRI檢出＞1處局灶性骨骼損害（至少5mm以上）冒煙型骨同時滿足以下2個條件：髓瘤 1.血清M蛋白（IgG或IgA）＞30g/L（或尿本周蛋白B500mg/24h）和/或骨髓克隆性漿細胞比例介于10%-60%2.無骨髓瘤相關的靶器官損害及特征性異常檢測指標（見本表活動性骨髓瘤診斷標準）和淀粉樣變性(-)分型MM依照受累的免疫球蛋白類型分為IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型，以及不分泌型。上述各類型又可根據輕鏈類型進一步分為k型和N型。鑒別診斷部分自身免疫性疾病、慢性肝病、感染和轉移癌等可引起反應性漿細胞增多(reactiveplasmacytosis)，其漿細胞呈多克隆性且患者不能檢出M蛋白。其他需與MM鑒別的疾病包括MGUS、華氏巨球蛋白血癥、輕鏈淀粉樣變性、孤立性漿細胞瘤、B細胞淋巴瘤，以及骨轉移癌等?！痉制诤惋L險分層】MM是高度異質性的疾病，患者生存可由數月至數年不等。通過建立完善的臨床分期系統(tǒng)，可以精確判斷患者預后,選擇合適的治療方案，并且可以實現(xiàn)不同臨床試驗結果的可信比較。因其簡單有效并全部使用客觀參數,2005年提岀的國際分期體系(InternationalStagingSystem,ISS)(表16-5-4-2)是目前應用最廣泛的MM分期系統(tǒng)。ISS主要反映了MM患者體內的不同腫瘤負荷,近來有學者在ISS基礎上，整合進反映MM細胞生物學特征的指標(異常的細胞遺傳學和LDH水平)，建立了修正的國際分期體系(RevisedInternationalStagingSystem,R-ISS)(表16-5-4-3),以期更好地區(qū)分MM患者的預后。此外，梅奧診所的骨髓瘤風險分層系統(tǒng)(MayoStratificationforMyelomaandRisk-AdaptedTherapyClassification,mSMART)引入更多細胞遺傳學信息,有助于指導治療方案的選擇(表16-5-4-4)。mSMART系統(tǒng)還在不斷改進完善中。表16?5?4-2國際分期體系（InternationalStagingSystem,ISS）分期標準中位生存時間/個月I血清p2微球蛋白＜3.5mg/L和白蛋白＞35g/L62n不能為I和ID期納入的患者44血清P2微球蛋白M5.5mg/L29表15?543修正的國際分期體系（RevisedInternationalStagingSystem,R-ISS）分期標準5年生存率/%I細胞遺傳學標危并且LDH正常的ISSI期患者82n不能為I和DI期納入的患者62細胞遺傳學高?；騆DH高于正常水平的ISSID期患者40注：細胞遺傳學高危指間期黃光原位雜交檢出del(17p),t(4；14),t(14；16)；除九之外為標危。表16-5-4-4Mayo骨髓瘤風險分層系統(tǒng)(mSMART)分層標準患者占比/%中位生存/個月標危t（ll；14）,t（6；14）,三體7584-120中危t（4；14）,lq擴增10*高危*t（14；16）,t（14；20）,del（17p）1524-36注：''應用硼替佐米為基礎方案誘導，自體遙血千細胞移植況固并給予維持治療，預后與標危者相仿;*在同時存在三體情況下，具有高危細胞遺傳學標志飾惠者應被歸為標危組?！警熜藴省扛鶕绹鴩⒕C合癌癥網絡及國際骨髓瘤工作組相關定義的最近更新，可依下述標準對MM患者療效進行判定：完全緩解(CR)血清和尿免疫固定電泳陰性，無軟組織漿細胞瘤，骨髓中漿細胞比例＜5%；對僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除滿足以上CR的標準外,還要求FLC的比率恢復正常(0.26~1.65)。以上指標均需連續(xù)2次評估。嚴格意義的CR(sCR)滿足CR標準的基礎上，要求FLC比率正常以及骨髓中無克隆性漿細胞(免疫組化或2~4色的流式細胞術證實)。以上指標均需連續(xù)2次評估。免疫表型CR(ICR)滿足sCR標準的基礎上，要求經多參數流式細胞術(4色以上)分析106個骨髓細胞，證實無表型異常的(克隆性)漿細胞。分子學CR(MCR)滿足CR標準基礎上，要求等位基因特異性寡核昔酸PCR(ASO-PCR)檢測陰性(敏感度要求達到10-5)o非常好的PR(VGPR)蛋白電泳檢測不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳陽性;或血清M蛋白降低M90%且尿M蛋白＜100mg/24h；僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除滿足以上VGPR的標準外,還要求受累和未受累FLC之間的差值縮?。?0%。以上指標均需連續(xù)2次評估。部分緩解(PR)①血清M蛋白減少250%,24小時尿M蛋白減少290%或降至＜200mg/24h；②若血清和尿中M蛋白不可測,則要求受累與非受累FLC之間的差值縮小250%；③若血清和尿中M蛋白及血清FLC均不可測,且基線骨髓漿細胞比例M30%時,則要求骨髓內漿細胞數目減少M50%；④除上述標準外,若基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小&50%；⑤如做影像學檢查，則應無新的骨質病變或原有骨質病變進展的證據。以上指標均需連續(xù)2次評估。微小緩解（MR）血清M蛋白減少25%-49%,24小時尿本周蛋白減少50%~89%；若基線存在軟組織漿細胞瘤，則要求漿細胞瘤縮小25%-49%；溶骨性骨骼損害的數量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）O&疾病穩(wěn)定（SD）不符合CR、VGPR、PR及PD標準。如做影像學檢查，則應無新的骨質病變或原有骨質病變進展的證據。9.疾病進展（PD）至少應符合以下1項標準（以下百分數均為與治療獲得的相應指標最低數值相比）：①血清M蛋白升高M25%（升高絕對值須M5g/L），若基線血清M蛋白M50g/L,M蛋白增加M10g/L即可;②尿本周蛋白升高三25%（升高絕對值須＞200mg/24h）;③若血清和尿M蛋白無法檢出，則要求血清受累與非受累FLC之間的差值增加325%（增加絕對值須〉100mg/L）:④若血清和尿中M蛋白以及血清FLC均不可測，則要求骨髓漿細胞比例升高M25%（增加絕對值M10%）；⑤原有骨病變或軟組織漿細胞瘤增大A25%,或出現(xiàn)新骨骼損害或軟組織漿細胞瘤;⑥出現(xiàn)完全歸因于MM的高鈣血癥。在開始新治療前必須進行連續(xù)2次療效評估。近來，國際骨髓瘤工作組提出了整合MRD狀態(tài)的療效評判標準。雖然MRD檢測相對于傳統(tǒng)生化及形態(tài)指標更加靈敏,但根據MRD狀態(tài)指導調整治療方案的有效性尚需臨床試驗證實?！局委煛縈M的治療方法在過去15~20年間經歷了非常大的變化。隨著蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米），免疫調節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺）和單克隆抗體［靶向CD38的達雷妥尤單抗（daratumumab）及靶向SLAMF7的埃羅妥珠單抗（elotuzumab）］等新藥的應用和造血干細胞移植的廣泛開展,MM患者的療效及生存均得到明顯的提高。（-）適合自體造血干細胞移植（ASCT）的MM患者的治療綜合考慮體能狀態(tài)評分、是否合并其他嚴重疾病及年齡因素,大約有50%的初治MM患者適合接受ASCT,多數中心將移植患者的年齡上限設置為65-75歲。由于目前應用的預處理方案尚不能徹底清除患者體內的MM細胞，并且回輸的干細胞中有較大可能含有采集過程中混入的MM細胞，故而ASCT不能根治MM。但與單純應用傳統(tǒng)化療相比.ASCT可以顯著延長MM患者的無事件生存和總生存。誘導治療適合移植的MM的初始治療應注意避免使用含美法侖等影響干細胞動員藥物的方案。干細胞采集前通常進行3~4個療程的誘導治療。誘導方案在各國家地區(qū)因相關藥物可獲得性、醫(yī)保政策及經濟因素等有所差別。目前，最常用的方案包括硼替佐米/來那度胺/地塞米松（VRD）,伊沙佐米/來那度胺/地塞米松（IRd），硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD），硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCD）,達雷妥尤單抗/來那度胺/地塞米松（DRd）,以及來那度胺/低劑量地塞米松（Rd）等,具體方案的劑量和用法見表16-5-4-5。表16-5-4-5多發(fā)性骨髓瘤常用化療方案方案藥物劑量和用法MP美法侖潑尼松8-10mg,口服，第1~7天60mg,U服，第1?7天每6周一療程TD沙利度胺地塞米松200mg,口服，第1~28天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一療程Rd來那度胺地塞米松25mg,口服，第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一療程VD硼替佐米地塞米松1.3mg/m2,皮下注射或靜脈，第1、8、15、22天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一療程MPT美法侖潑尼松沙利度胺0.25mg/kg,口服，第1~4天（75歲以上患者每天用量減為0.20mg/kg）2mg/kg,口服，第1~4天100~200mg,口服，第1~28天（75歲以上患者每天用量100mg）每6周一療程

續(xù)表方案藥物劑量和用法VMP硼替佐米美法侖潑尼松1.3mg/m2,皮下注射或靜脈，第1、8、15、22天9mg/m2,口服，第1?4天60mg/m2,口服，第1?4天每5周一療程VRD硼替佐米來那度胺地塞米松1.3mg/m2,皮下注射或靜脈，第1、8、15天25mg,U服，第1?14天20mg,n服，第1、2、8、9、15、16天每3周一療程IRd伊沙佐米來那度胺地塞米松4.Omg,口服，第1,8,15天25mg,口服，第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一療程VTD硼替佐米沙利度胺地塞米松1.3mg/m2,皮下注射或靜脈，第1、8、15、22天100~200mg,口服,第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一療程VCD(CyBorD)硼替佐米環(huán)磷酰胺地塞米松1.3mg/m2,皮下注射或靜脈，第1、8、15、22天300mg/m2,n服，第1、8、15、22天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一療程Garfilzomib卡非佐米20mg/m2（第1療程）和27mg/m2（隨后療程），靜脈滴注，第1、2、8、9、15、16天每4周一療程KCD卡非佐米環(huán)磷酰胺地塞米松20m&/m2（第1療程）和36mg/m2（隨后療程），靜脈，第1、2、8、9、15、16天300mg/m2,口服，第1、8、15天40mg,口服，第1、8、15天每4周一療程KRD卡非佐米來那度胺地塞米松27mg/m2,靜脈滴注，第1、2、8、9、15、16天（第1療程第1、2天用量20mg/m2）25mg,口服，第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一療程PD泊馬度胺地塞米松4mg,口服，第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一療程KPD卡非佐米泊馬度胺地塞米松27mg/m2,靜脈滴注，第1、2、8、9、15、16天（第1療程第1、2天用量20mg/m2）4mg,口服，第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一療程DRddaratumumab來那度胺地塞米松16m前kg,靜脈滴注，第1~2療程:第1、8、15、22天;第3~6療程:第1、15天;第7療程及之后:第1天25mg,口服，第1~21天40mg,口服，第1、8、15、22天每4周一療程在美國東部腫瘤協(xié)作組進行的一項隨機對照試驗證實，在上述藥物組合中，低劑量的地塞米松（40mg,每周1次）相比高劑量地塞米松（40mg,第1~4天、第9-12天、第17~20天），給患者帶來更好的總生存和更低的藥物毒性。故而在所有含地塞米松的聯(lián)合方案（如VTD,VCD,VRD,Rd等）中，均推薦應用低劑量的地塞米松（40mg,每周1次）。硼替佐米的主要副作用包括胃腸道反應、短暫的血細胞減少、乏力和周圍神經病變。研究顯示，相比每周2次（第1、4、8、11天）靜脈給藥，應用每周1次的用藥間隔并采用皮下注射的給藥方式能顯著減低硼替佐米相關的周圍神經病變。每周2次的密集給藥方式,在需要緊急降低腫瘤負荷的情況下（如管型腎病引起的急性腎衰，漿細胞性白血病，廣泛的髓外病變和脊髓壓迫等），可以考慮。伊沙佐米為口服蛋白酶體抑制劑，應用方便，同時周圍神經病變發(fā)生率較硼替佐米明顯減低。沙利度胺的副作用包括鎮(zhèn)靜、乏力、皮疹、心動過緩、周圍神經病變、便秘和致畸。相比沙利度胺，來那度胺的非血液學毒性顯著減低,主要副作用為血小板及中性粒細胞減少。此外,有報道長期應用來那度胺會引起腹瀉和腿痛性痙攣。深靜脈血栓是沙利度胺和來那度胺共同的嚴重副作用,服用這兩種藥物的患者均需常規(guī)應用阿司匹林或其他抗凝劑。自體造血干細胞移植誘導治療后應用粒細胞集落刺激因子士環(huán)磷酰胺動員采集能夠滿足1~2次移植的外周血造血干細胞,一份用于早期ASCT（即4次誘導方案后進行），另一份（如果釆集到足夠的干細胞）則凍存以備首次移植未能取得CR/VGPR或移植后復發(fā)者做第二次ASCTO常用的預處理方案是美法侖200mg/m2,有學者嘗試通過整合入硼替佐米或卡非佐米來改良預處理方案。與單純常規(guī)化療相比,ASCT能夠顯著提高CR率并延長MM患者的中位生存大約12個月，治療相關死亡率為1%~2%。鞏固與維持治療在ASCT后，有學者通過短期（2~4個療程）應用與誘導階段強度類似的聯(lián)合方案（如VTD、VRD等）來提高緩解深度和對疾病的控制。另外，有報道移植后長期給予減低劑量的方案（通常單藥）可以延長緩解持續(xù)時間和患者生存。一項隨機對照試驗顯示,來那度胺的維持治療（前3個月10mg/d,如能耐受提高劑量至15mg/d）能夠顯著延長MM患者的無進展生存，但長期用藥使得藥物毒性包括致繼發(fā)腫瘤的情況有增加趨勢。此外，每2周1次的單藥硼替佐米維持同樣收到延長無進展生存和總生存的效果。由于是口服藥物且1周服用1次，伊沙佐米成為另一個維持治療的理想藥物。目前，中?；蚋呶；颊叩木S持治療推薦伊沙佐米或硼替佐米;其他患者,特別是移植后未獲得VGPR以上反應者,推薦采用來那度胺。（-）不適合自體造血干細胞移植（ASCT）的MM患者的治療約50%的MM患者由于各種原因無法接受ASCTO傳統(tǒng)上對這部分患者的主要起始治療方案為包含美法侖的組合（如MP、MPT和VMP,具體用法見表16-5-4-5），三藥聯(lián)合方案效果優(yōu)于兩藥組合。近來的趨勢是傾向于不適合ASCT的MM患者采用與適合ASCT者相同（不含美法侖）的起始方案（如VRD、IRd、VCD及Rd等）。女口采用Rd方案，建議應用至疾病進展或總共應用18個月。如采用三藥聯(lián)合方案（如VCD、VRD、MPT、VMP），則建議應用至8~12個月，其后單藥（來那度胺或伊沙佐米）維持治療。（三） 復發(fā)及難治MM（relapsed/refractorymultiplemyeloma,RRMM）的治療盡管新藥不斷出現(xiàn)，幾乎所有的MM患者終將復發(fā)，使得RRMM成為患者和臨床醫(yī)師面臨的嚴重挑戰(zhàn)。根據IMWG的定義,RRMM包括復發(fā)MM和難治MM。難治MM是指接受初次治療或挽救治療未獲MR以上反應甚至疾病進展（PD）,以及末次治療后60天內PD的MM患者，包括所謂“原發(fā)難治MM”和“復發(fā)-難治MM”。復發(fā)MM為曾經接受過治療但疾病進展需要接受挽救治療，同時不符合前述難治MM的MM患者。RRMM治療的策略取決于相關藥物的可獲得性、前期治療的反應和反應持續(xù)的時間、復發(fā)的侵襲程度、患者的體能狀態(tài)，以及ASCT是否可行。蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米），免疫調節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺），單克隆抗體（達雷妥尤單抗等），糖皮質激素和烷化劑等單藥或聯(lián)合應用構成化療方案的選擇。復發(fā)時呈現(xiàn)多發(fā)髓外漿細胞瘤或漿細胞性白血病者可考慮多藥聯(lián)合方案，如硼替佐米+地塞米松+沙利度胺+順鉗+阿霉素+環(huán)磷酰胺+依托泊昔（VDT-PACE）。適合ASCT且前期未進行移植或ASCT后緩解時間超過18-24個月的患者（尤其是誘導治療后已采集第二份干細胞凍存者），應考慮進行ASCT的可能。針對B細胞成熟抗原（B-cellmaturationantigen,BCMA）的嵌合抗原受體T細胞（chimericantigenreceptorTcells,CAR-T）療法和偶聯(lián)細胞毒藥物的BCMA單克隆抗體，是兩種非常有前景的MM藥物。Bcl-2抑制劑維奈克拉（venetoclax）對攜有t（ll;14）標記的MM顯示出良好療效。其他藥物選擇包括核輸出蛋白XPO1抑制劑塞利尼索（selinexor），組蛋白去乙?；敢种苿?帕比司他（panobinostat）及傳統(tǒng)化療藥物——苯達莫司汀等。此外,RRMM患者應積極考慮納入臨床試驗。（四） 異基因造血干細胞移植大多數MM患者由于年齡、缺乏供者和不佳的臟器功能儲備無法接受異基因造血干細胞移植。尚沒有足夠有力的證據顯示異基因造血干細胞移植相對ASCT在療效上的優(yōu)勢?？紤]到現(xiàn)有的治療策略的理想結果和異基因造血干細胞移植較高的治療相關死亡率（約20%）,目前認為異基因造血干細胞移植在MM治療中的作用有限。部分年輕的高危患者在首次或復發(fā)時，異基因造血干細胞移植可能是一種選擇。（五） 冒煙型骨髓瘤的處理SMM進展為活動性MM風險在診斷后的第一個5年為10%/年，第二個5年為5%/年，之后為（1%~2%）/年。已有試驗顯示早期治療可以延長高危SMM患者的總生存，提早干預這部分患者的臨床實踐已逐步展開。除了在臨床試驗的情境下,對其他風險度SMM的標準處理措施仍然是每3~4個月1次的隨訪觀察(參見本章第六節(jié)“其他漿細胞病”)?！静l(fā)癥處理】(-)高鈣血癥主要措施包括水化、糖皮質激素和雙鱗酸鹽。靜脈應用帕米麟酸二鈉(60~90mg,維持2-4小時)或哩來麟酸(4mg,維持15分鐘)可以使大多數患者的血鈣水平在24-72小時內恢復正常。對難治性高鈣血癥,可考慮應用降鈣素。(~)腎功能不全MM患者出現(xiàn)急性腎衰竭的主要原因為輕鏈管型腎病，此時多伴有血清FLC增高(血清FLC>150mg/dl)，緊急處置急性腎衰竭關乎患者長期生存。此時最關鍵的措施為針對MM的有效治療,推薦三藥聯(lián)合方案如VTD或VCD方案，并且藥物劑量無須調整。此外，若患者尚未進入少尿期，應水化、利尿，維持尿量>100ml/ho盡管隨機對照試驗并未提供明確證據,仍可考慮采用血漿置換降低循環(huán)中異常輕鏈水平。癥狀性氮質血癥建議血液透析,有報道提示高截留量血液透析清除FLC效果較好。高尿酸血癥患者需應用別瞟醇。避免使用非輜體抗炎藥(NSAIDs)和靜脈造影劑。長期接受雙麟酸鹽治療的患者需監(jiān)測腎功能。骨骼損害防治MM骨病的關鍵方法是雙麟酸鹽的應用。每月1次靜脈應用帕米瞬酸二鈉(60~90mg,維持4小時)或哩來麟酸(4mg,維持15分鐘)，可有效減低骨痛、病理性骨折和脊髓壓迫的發(fā)生并延長患者的生存,全部有骨骼損害的MM患者均應接受這一預防措施。雙