罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展宏觀政策研究課題報告

罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展宏觀政策研究課題報告李楊陽、練育強、梁成罡、劉軍帥、茅越佳、邵蓉、史錄文、宋華罕見病是指發(fā)病率低、患病人數(shù)極少的疾病。這類疾病由于發(fā)病率低、診斷難、多具有生命威脅性及治療上無替代性產(chǎn)品等特征，一直是困擾醫(yī)藥衛(wèi)生領域的難題。目前許多罕見病患者面臨無藥可醫(yī)的境況，嚴重危害了罕見病患者的生命健康。由于罕見病藥物研發(fā)存在“市場失靈”的問題，政府在促進罕見病藥物的研發(fā)與可獲得性方面發(fā)揮著不可替代的重大作用。我工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局和國家中醫(yī)藥管理局等5部門聯(lián)合發(fā)布了《第一批罕見加速罕見病藥物引進的政策。近5年來，從中央到地方，提及罕見病、在不斷增多。但是我國當前罕見病產(chǎn)業(yè)發(fā)展生態(tài)仍存在政策呈現(xiàn)碎片化、各利益相關方缺乏一定的協(xié)同性、激勵措施有待進一步完善、藥品的準入診療支付還存在壁壘等一系列問題。如何推動中國罕見病創(chuàng)新藥物研發(fā)，持續(xù)保障罕見病患者有藥可用，是擺在政府相關部門、罕見病藥企、罕見病公益組織、患者群體面前的共同問題。因此本研究聚焦罕見病藥物研發(fā)到上市供應環(huán)節(jié)中，用來提高罕見病藥物可及性、促進罕見病藥物創(chuàng)新發(fā)展的全方位政策，運用創(chuàng)新生態(tài)理論與利益相關者理論相結合，通過國內(nèi)罕見病藥物政策發(fā)展現(xiàn)狀分析、國外罕見病藥物政策對比分析、企業(yè)問卷調(diào)研以及各利益相關者訪談來剖析我國罕見病藥物在研發(fā)和引進時目前存在的問題，從未有政策補充和已有政策完善兩個方面提出政策建議，促進我國罕見病藥物產(chǎn)首先對我國罕見病藥物政策發(fā)展評價及藥物可獲得性現(xiàn)狀進行研究，通過總體發(fā)展情況分析發(fā)展歷程和我國罕見病藥物政策特點，明確未來罕見病藥物政策體系建設的方向。其次基于主體—工具—目標視角對我國罕見病藥物政策進行文本分析，發(fā)現(xiàn)我國罕見病藥物同時，課題組研究了美國、歐盟和日本三個典型國家和地區(qū)的罕見病藥物政策，分別分析三個國家/地區(qū)罕見病藥物政策發(fā)展歷程、各生命周期罕見病藥物研發(fā)激勵政策以及政策實施需要出臺罕見病法規(guī)形成頂層設計四）不斷健全各環(huán)節(jié)課題組通過國內(nèi)外理論和實踐研究，再結合對我國罕見病藥物企業(yè)調(diào)研與各利益相關者訪談，了解罕見病醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新環(huán)境中制藥企業(yè)的現(xiàn)狀，梳理相關企業(yè)在罕見病藥物研發(fā)、臨床前研究、臨床研究到上市過程中的難點及訴求，明確當前政府、企業(yè)、臨床醫(yī)生、患者專家各方參與罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀、需求和目前政策存在的不足，使我們從不同的通過前期的理論和實踐研究，以及調(diào)研訪談過程中企業(yè)調(diào)研數(shù)據(jù)和專家意見的收集，本研究對我國罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展宏觀政策研究總結，并提出相應建議，主要是從罕見病藥物政策頂層設計、專管部門、市場環(huán)境、創(chuàng)新激勵措施、各方溝通與信息共享以及患者參與等方；（；（加強罕見病基礎研究，加快醫(yī)學轉化，推動中國醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展五）加強患者及患者組織在；（；（；（；（加速國內(nèi)罕見病藥物創(chuàng)新生態(tài)環(huán)境建設，提高罕見病患者用藥保障水平，保證罕見病患者的生此次研究立足于罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展宏觀政策，從罕見病相關研究背景與我國罕見病政策發(fā)展進程出發(fā)，將我國罕見病藥物政策與可獲得性現(xiàn)狀進行梳理，并針對美國、歐盟和日本罕見病藥物政策進行對比分析。采用文獻研究法、問卷調(diào)查法與專家訪談法等方法，但存在 1 11.1.1罕見病用藥保障日益成為社會熱點話題 11.1.2罕見病藥物成為國際創(chuàng)新藥物研發(fā)上市的“熱門賽道” 1 2 4 4 5 5 5 5 6 7 7 7 8 9 9 4.6.3各國出臺罕見病法規(guī)形成頂層設計 6.4.1部分主體間溝通渠道尚不明確 第七章我國罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)宏觀政策優(yōu)化建議與研究總結 7.2.5加強患者及患者組織在罕見病藥物全生命周期研發(fā)中的參與 7.2.9罕見病藥品監(jiān)管體系的探索及創(chuàng)新，賦能藥物研發(fā)企業(yè) 圖3-2政策三維分析框架 圖3-6單個機構發(fā)文數(shù)量趨勢圖 圖5-3受訪企業(yè)在罕見病藥品研發(fā)過程中需要的資源或政策支持 1罕見病又稱“孤兒病”，是發(fā)病率極低的疾病的統(tǒng)稱。目前國際上關于罕見病的定義和界定標準尚未統(tǒng)一。目前，全球罕見病約有7000多種，包括漸凍癥、血友病、多發(fā)性硬化癥、脊髓性肌萎縮癥等[1]。我國尚未從立法層面對罕見病定義作出統(tǒng)一規(guī)定，2021年，由全國罕見病學術團體主委聯(lián)席會議、上海市罕見病防治基金會、上海市醫(yī)學會罕見病?？品謺?lián)合主辦的中國罕見病/孤兒藥定義第三次多學科專家研討會上，發(fā)布了《中國罕見病定義研究報告的疾病[2]?！苯Y合中國目前的實際情況，我國主要以《第一批罕見病目錄》的形式進行管理。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，我國罕見病患者約有2000萬人，每年新增患者超過20萬人[3]。在中國龐大的由于罕見病的發(fā)病率低、患者人數(shù)少，流行病學數(shù)據(jù)缺乏，臨床研究成本高，科慢，導致罕見病治療藥物的研發(fā)成本高、研發(fā)難度大，企業(yè)對罕見病藥物的研發(fā)缺少積極性，患者從診斷、治療到康復整個診療流程中面臨諸多困難，存在著醫(yī)療衛(wèi)生服務體系中典型的市巴占事件”，罕見病患者的用藥可及性問題逐漸走入大眾視野，成為社會關注的熱點話題[4]。有研究顯示，在全世界范圍內(nèi)，只有不到5%的罕見病有藥可治[5]。且即使有藥可治往往面臨著高額的治療費用，因病致貧、因病返貧現(xiàn)象多生。如何提升罕見病藥物創(chuàng)新研發(fā)能1.1.2罕見病藥物成為國際創(chuàng)新藥物研發(fā)上市的“熱門賽道”隨著全球醫(yī)藥研發(fā)技術的迅猛發(fā)展，新的儀器技術和治療手段出現(xiàn)，各種疑難病不斷被攻克，越來越多的制藥企業(yè)及臨床研發(fā)機構將關注點轉移到細胞基因治療領域，從而使罕見病藥物研發(fā)成為新熱門領域，吸引越來越多的各國有實力的創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)及資本進入。波士頓咨詢見病藥物市場規(guī)模十分可觀。準的59個新藥中，有34個（占比約58%）藥物獲批用于治療罕見病，相比幾年前，其占比漲幅約20%。同年，其研發(fā)管線中瞄準罕見病的小分子與大分子達2綜上所述，罕見病領域日益成為國際創(chuàng)新藥物研發(fā)上市的“熱門賽道”，罕見病藥物研發(fā)見病藥物保障政策”。此后各部門紛紛響應，對罕見病藥物研發(fā)與供應保障提起高度重視，在例如，在藥物引進方面，2018年，國家藥品監(jiān)督管理局、國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布《關嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥物，進口藥品注冊申請人經(jīng)研究認為不存在人種差異的，可以提交境外取得的臨床試驗數(shù)據(jù)直接申報藥品上市注冊申請。為引進境外已通過綠色審批通道，快速引進臨床急需境外藥品，納入這三批名單的藥品共計73款，其中，鑒于罕見疾病藥物研發(fā)的特殊考慮、對其臨床研發(fā)計劃、臨床試驗設計、安全性評估要求、溝在藥物審評審批方面，自2007年起，我國主要通過加快審評審批的方式來鼓勵病藥物注冊申請。政策強調(diào)進一步暢通罕見病藥物審評審批專門通道。如2020年《藥品注冊管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第27號）提出臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥，藥品上市許可申請時，可以申請適用優(yōu)先審評審批程序；對納入優(yōu)先審評審批程序的藥品上市許可申請，給予政策支持。據(jù)沙利文《2022中國罕一批罕見病目錄》界定在一系列罕見病藥物加速審評審批政策影響下，獲批藥品數(shù)量和審評速度都有很大提升，其中治療罕見病“脊髓性肌萎縮”的諾西那生鈉，整個上市審批流程僅3在用藥保障方面，自2018年起，隨著我國醫(yī)療保障局的成立，罕見病藥物保障工日正式公布的《2022年國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄調(diào)整工作方案》和向罕見病患者等特殊人群適當傾斜，對罕見病藥物的申報條件沒有設置“2017年1月1日后由此可見，我國為了解決罕見病患者“無藥可用”的難題，已陸續(xù)出臺了一系列鼓勵罕見但我國罕見病創(chuàng)新藥物供應保障相比發(fā)達國家仍然存在一定的差距。一方面，我國罕見病領域藥物研發(fā)起步晚。鑒于罕見病新藥研發(fā)周期長，投入成本高，商業(yè)回報較少。大部分本土藥企研發(fā)動力不足。據(jù)沙利文《2022中國罕見病行業(yè)趨勢觀察報告》數(shù)據(jù)顯示，在第一批罕入臨床階段，但僅有2種疾病在中國有藥物開展臨床試驗?？梢姡c發(fā)病創(chuàng)新藥物的研發(fā)力度還有待進一步加強。且國外制藥企業(yè)鑒于藥物引進成本、專利保護、患者支付能力等因素，進入中國市場意愿也有待提高。從而基于第一批罕見病目錄，部分罕見病藥品在我國仍存在“全球無藥可用”與“境外有藥，境內(nèi)無藥”的情況。即尚有35種疾病在另一方面，我國罕見病藥物醫(yī)療保障體系尚在初步探索中，多款高值罕入醫(yī)保，部分罕見病患者仍面臨“買不起藥”的局面。截至2021年國家醫(yī)保談判后，以《第一批罕見病目錄》為統(tǒng)計依據(jù)，已有58種藥物納入國家醫(yī)保，覆蓋29種罕見疾病，但仍有14種疾病的全部治療藥物未納入醫(yī)保，其中包括9種年治療費用超50萬元的高值藥[11]。雖然這些藥物已在國內(nèi)上市，但由于高昂的治療費用，缺乏醫(yī)療保障，患者往往難堪重負?？傮w而言，缺乏有效治療藥物與藥價過高仍然是限制我國罕見病患者用藥可及性的關鍵因素。如何4在全球范圍內(nèi)，罕見病患者面臨著診斷難、治療難、用藥難的“三難”局面，罕見病患者權益難以得到保障。對于解決罕見病保障問題，建立健全罕見病保障機制，通常分兩個方面：促進罕見病藥物的研發(fā)創(chuàng)新及提升罕見病藥物的可及性，但由于現(xiàn)實中各種因素疊加，部分罕見病患者仍然面臨“無藥可用”的困境。與此同時，全球多個國家和地區(qū)也陸續(xù)建立了較為完本研究界定的罕見病藥物政策：是在罕見病藥物研發(fā)到上市供應環(huán)節(jié)中，用來提高罕見病本研究主要通過對我國罕見病醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀進行梳理，參考國際先進經(jīng)驗和國內(nèi)地方先進做法，提取可操作、可推廣的經(jīng)驗和方法，為完善我國罕見病醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展提出宏觀政策第一部分罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展宏觀政策理論分析。通過文獻研究界定產(chǎn)業(yè)政策的內(nèi)涵，梳理與明確創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)理論、利益相關者理論，在此基礎上初步構建罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)第二部分我國罕見病藥物政策發(fā)展評價及藥物可及性現(xiàn)狀分析。首先，梳理我國罕見病藥物政策發(fā)展歷程；其次，從政策發(fā)布時間、數(shù)量、全生命周期分布情況等對我國罕見病藥物政策總體情況進行統(tǒng)計分析；最后，利用內(nèi)容分析法，構建政策主體—政策工具—政策目標的日本）罕見病藥物創(chuàng)新政策發(fā)展歷程；其次，從基于創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)視角構建的罕見病藥物產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)理論框架模型，針對罕見病藥物的資格認定、基礎研究、臨床研究、上市審評審再次，分析不同國家在罕見病藥物政策發(fā)展各階段中對產(chǎn)業(yè)鏈中各周期的側重情況，并從罕見病藥物認定與批準數(shù)量、治療領域等政策實施效果方面對各國罕見病藥物創(chuàng)新政策發(fā)展總體情況進行分析；最后，通過案例研究以及對美國、歐盟及日本的罕見病藥物政策發(fā)展歷程和三個第四部分我國罕見病藥物政策運行實際情況分析——面向企業(yè)調(diào)研與分析。通過問卷調(diào)研25家跨國制藥企業(yè)，了解罕見病醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新環(huán)境中制藥企業(yè)在罕見病藥物臨床前研究、第五部分罕見病藥物落地過程中的問題與挑戰(zhàn)——利益相關者訪談。通過訪談罕見病醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新環(huán)境中的各利益相關方，包括患者組織、臨床專家、制藥企業(yè)、政府部門等，總結第六部分從頂層制度設計、目錄更新、藥品引進、創(chuàng)新激勵、優(yōu)化審評審批、完善醫(yī)療首先，通過檢索中英文數(shù)據(jù)庫對罕見病及其藥物政策等相關內(nèi)涵進行概念界定。在梳理創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)理論、利益相關者理論、藥品全生命周期理論的基礎上構建罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)生態(tài)系統(tǒng)理論框架與罕見病創(chuàng)新藥物研發(fā)利益相關者模型，分析罕見病藥物產(chǎn)業(yè)鏈前端供應各環(huán)其次，查閱國家衛(wèi)健委、國家藥監(jiān)局、國家醫(yī)保局等其他相關政府部門網(wǎng)站，梳理匯總2007年以來，我國政府相關部門發(fā)布的罕見病藥物政策。對我國罕見病政策發(fā)展歷程及罕見病政策特點進行分析，并運用“政策主體-政策工具-政策目標”三維分析框架對政策內(nèi)容進此外，查閱相關國內(nèi)外文獻分析美國、歐盟、日本的罕見病藥物政策發(fā)展歷程、從藥物身份認定、研發(fā)、上市審批、醫(yī)療保障等環(huán)節(jié)梳理及對比各國罕見病創(chuàng)新藥物重點激勵政策。繼而再分析典型國家罕見病藥物開發(fā)實踐案例，總結相關經(jīng)驗，為我國促進罕見病創(chuàng)新藥物研發(fā)以25家從事罕見病藥物研發(fā)及引進的跨國制藥企業(yè)為問卷調(diào)查對象，通過問卷星發(fā)布問卷，回答問卷的人員從事政府事務、注冊、研發(fā)等多個職能，涉及神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝等多個罕見病領域。從藥物引入、研發(fā)到上市審批各個環(huán)節(jié)對罕見病醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新環(huán)境中的外資制藥企業(yè)的基本情況與政策需求進行統(tǒng)計分析。并根據(jù)數(shù)據(jù)分析結果，針對現(xiàn)有的罕基于利益相關者角度，選擇罕見病醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展領域內(nèi)的相關專家學者進行一對一深度訪談，涉及訪談層面包括患者組織、臨床醫(yī)生、制藥企業(yè)相關部門管理人員、政府部門，立法專家等。從罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)鏈中供應端的藥物引進、研發(fā)、上市審批等各個環(huán)節(jié)入手，梳理當前各方參與罕見病創(chuàng)新藥物研發(fā)與供應保障的需求與挑戰(zhàn)，分析各利益相關方協(xié)同參與的現(xiàn)狀與所存在的局限性，從而對相應環(huán)節(jié)總結出具有針對性的建議對策，為完善我國罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)宏觀政策提供參考，進一步提升罕見病創(chuàng)新藥物供應保障能力，讓更多的罕見病患者。67第二章罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展宏觀政策第二章罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展宏觀政策產(chǎn)業(yè)政策產(chǎn)生于二戰(zhàn)后的日本，日本是世界上最早致力于產(chǎn)業(yè)政策制定的國明顯成效。日本經(jīng)濟學家小宮隆太郎認為，產(chǎn)業(yè)政策是指政府為彌補市場在資源配置中的不足業(yè)政策是國家或政府為了實現(xiàn)某種經(jīng)濟或社會目的，以全產(chǎn)業(yè)為直接對象，通過對全產(chǎn)業(yè)的保護、扶持、調(diào)整和完善，積極或消極參與某個產(chǎn)業(yè)或企業(yè)的生產(chǎn)、經(jīng)營、交易以及直接或間接干預商品、服務、金融等市場形成和市場機制的政策的總和[13]?！眹鴥?nèi)學者林毅夫將產(chǎn)業(yè)政策定義為中央或者地方政府為促進某種產(chǎn)業(yè)在該國或該地區(qū)發(fā)展而有意識采取的政策措施，包經(jīng)營特許權、政府采購、強制規(guī)定等等[14]。王建聰認為產(chǎn)業(yè)政策的本質是國家為了實現(xiàn)經(jīng)濟發(fā)展與增強國家競爭力，有效配置產(chǎn)業(yè)資源和優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結構，而對產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟活動——從投資生產(chǎn)到上市銷售，進行的主動干預[15]。學術界上對產(chǎn)業(yè)政策的定義各不相同，但都有一個共同結合醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)投資高、風險大、周期長的特點，本研究將醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)政策的概念界定為政府以目前的經(jīng)濟和產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀為指導，為了促進我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展，針對產(chǎn)業(yè)各方面發(fā)揮激勵和保障作用而制定的政策的總和，具體而言包含產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃、稅收優(yōu)惠、財政補貼、知識產(chǎn)目前，隨著學術界對產(chǎn)業(yè)政策的不斷深化研究，研究焦何制定、管理產(chǎn)業(yè)政策以促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展。近些年關于產(chǎn)業(yè)政策的研究表現(xiàn)出了一些新特征，其中一個重要方面就是從單純研究宏觀層面產(chǎn)業(yè)政策問題，轉變?yōu)楹暧^與微觀層面結合[16]。產(chǎn)業(yè)政策分為宏觀產(chǎn)業(yè)政策和微觀產(chǎn)業(yè)政策。宏觀產(chǎn)業(yè)政策是政府為實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)結構的宏觀平衡和產(chǎn)業(yè)結構的升級，促進產(chǎn)業(yè)持續(xù)、穩(wěn)定、協(xié)調(diào)發(fā)展,而對產(chǎn)業(yè)進行干預的各種政策總和，其主要功能是以“看得見的手”在出現(xiàn)“市場失靈”時彌補市場的不足。具體而言，通常采取的微觀措施包括稅收補貼手段、明晰產(chǎn)權、規(guī)范市場信息等。本文為了改變宏觀政策研究缺乏微觀策略，企業(yè)行為缺乏宏觀指引的現(xiàn)實局面，在研究宏觀層面產(chǎn)業(yè)政策問題的基礎上，宏觀與微1935年，英國生態(tài)學家ArthurGeorgeTansley提出了生態(tài)系統(tǒng)的概念，隨后被多位學者不斷進行補充完善，并被廣泛應用于政治、經(jīng)濟、管理等領域。所謂生態(tài)系統(tǒng)，是指一定地域空間范圍內(nèi)生存的所有生物與周圍環(huán)境相互作用、聯(lián)系的具有能量流動、物質循環(huán)和信息傳遞功能的統(tǒng)一整體[17]。2004年美國競爭力委員會在工作報告中首次提出創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)概念，此后創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)的概念逐漸引起學者的重視和研究，成為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新評價領域的研究熱點。創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)理論是在創(chuàng)新系統(tǒng)理論的基礎上，有選擇性融入生態(tài)學的思想，將研究范圍從“主體之間相互依賴”拓展到“主體與環(huán)境的相互作用”，以便解釋創(chuàng)新過程和創(chuàng)新系統(tǒng)的發(fā)展規(guī)律[18]。基于創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)理論開展的研究，往往站在更為宏觀的視角上，關注系統(tǒng)內(nèi)各種構成要素所契合的整體，各要素之間的聯(lián)動以及在保持創(chuàng)新能力等方面的作用。創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)理論的核心在于，它認為創(chuàng)新行為不是單個創(chuàng)新主體決策的結果，更多的是由多個主體在一個創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)中相互合作、共同參與完成的結果[19]。因此在進行創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)研究時不僅要關注創(chuàng)新主體自身的技術創(chuàng)新行為，還要同時考慮到同產(chǎn)業(yè)內(nèi)其他主體與創(chuàng)新主體之間的有生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)包含高等院校、科研院所、企業(yè)、各中介機構、政府等多個主體，各個創(chuàng)新主體之間以及系統(tǒng)與外部環(huán)境之間以協(xié)同創(chuàng)新為目的，不斷進行著資金、信息能量等的交流，是一個結構完整，協(xié)同高效，兼顧系統(tǒng)性和開放性的自組織演化系統(tǒng)，結構模型如圖2-1所示[20]。基于該理論，本研究認為，一個良好的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，不僅需要實現(xiàn)各創(chuàng)新主體組織結構和創(chuàng)新行為的最優(yōu)化，還應實現(xiàn)主體之間和主體與外部環(huán)境之間的最優(yōu)化，構建可持續(xù)的生態(tài)化發(fā)展模式。因此在制定和優(yōu)化罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)宏觀政策時，不僅需要協(xié)同好各個創(chuàng)新主體以及創(chuàng)新過程中的各環(huán)節(jié)，還需要考慮到創(chuàng)新過程中的科技服務中介體系支撐環(huán)境（信息交流平臺、臨床試驗高地、資本支撐等這符合生態(tài)系統(tǒng)理論整體性和系統(tǒng)性的觀點。因此，創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)理論對罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的研究有一定的9利益相關者理論由美國學者Freeman于1984年正式提出，是指企業(yè)經(jīng)營管理者為綜合平衡各個利益相關者的利益要求而進行的管理活動[21]。利益相關者是企業(yè)管理中的一個重要概念，它認為所有利益相關者都有參與企業(yè)決策的權利，企業(yè)不應單重視自身的利益，而應追因該理論綜合考慮到了政策改革中各方的需求，并且重視各利益相關方的協(xié)調(diào)，現(xiàn)已被廣泛應他把利益相關者界定為“能夠影響一個組織目標的實現(xiàn)，或者受到一個組織實現(xiàn)其目標過程影響的所有個體和群體”[23]。在醫(yī)藥衛(wèi)生領域，大部分學者利用頭腦風暴法、文獻薈萃法、德爾菲法等來界定研究的利益相關者。總的來說，與醫(yī)藥政策有關的利益相關者主要有政府、醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)療機構、患者等。例如，學者曾祥英從政府、公立醫(yī)院、醫(yī)務人員、醫(yī)藥企業(yè)、患者五個方面進行取消藥品加成的核心利益相關者分析[24]；謝金平等對國家集采政策涉及的主要利益相關者——政府部門、醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)療機構和患者的角色定位、利益訴求、相互關系等方結合政策工具兩個維度分析我國罕見病醫(yī)藥保障政策研究[26]。關于利益相關者在政策過程中的地位，從分析人員的角度，利益相關者分析是收集、整理并呈現(xiàn)給決策者信息的過程，而從決策者的角度，則是利用相關者信息改進政策制定和實施的過程。利益相關者在政策過程的不同階段有著不同的利益要求，分析人員要搜集這些利益信息，就需要對政策問題、政策走向、相關者的座談會等來確保信息的有效性。同時，應將收集到的信息傳遞給決策者，以利于決策者根據(jù)相關者在政策過程不同階段的不同利益要一個政策的實施和落實必然需要通過多方利益者之間的相互協(xié)作，以達成目標任務[29]。尤其是當事者的積極參與和理性對話[30]。在罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)政策制定過程中，往往會與多方面的利益相關者產(chǎn)生關聯(lián)，并且相關者之間的關系也是越來越錯綜復雜，如何協(xié)調(diào)各利益方，實現(xiàn)整個產(chǎn)業(yè)的良性發(fā)展，顯得越來越重要。從方法論上講，利益相關者理論既提供了一種分析方法，也提供了一種搜集有關人們對特定政策認知與態(tài)度資料的方法，有助于政府改進在這方面的工作。從利益相關者角度出發(fā)評價政策的影響和合理性，傾聽被政策影響和可以影響政策的社會成員的不同意見，通過權衡多方利益，提出各方都滿意的政策，最大限度的回應公民訴求，使得政策制定更加科學、民主，順應了行政民主的政府管理新趨勢[31]。因此，本研究將利用利益相關者理論對罕見病創(chuàng)新藥物研發(fā)政策進行研究，從各利益相關方的訴求及沖生命周期理論由哈佛大學教授RaymondVernon于1966年提出。生命周期理論主要是根據(jù)生物生命周期特點，將被研究對象按照生命過程劃分為不同階段，再針對不同階段的具體特點采取科學精準的管理措施，用來解決在實際工作中存在的問題和困難[32]。在醫(yī)藥領域，藥品全生命周期一般理解為從藥品研發(fā)、上市前注冊、上市后定價與報銷、上市后使用、上市后再評價直至由于安全性等原因退市的整個過程[33]。本研究以生命周期理論為基礎，根據(jù)罕見病創(chuàng)新藥物的自身特點，將藥品全生命周期劃分為基礎研究，臨床前研究/試驗，上市審評罕見病及罕見病藥物的內(nèi)涵罕見病通常指發(fā)病率“極低”的一組疾病[34]。目前世界上還沒有被廣泛接受的罕見病的統(tǒng)一標準。各個國家對罕見病的界定標準不一，如美國將罕見病界定為患病人數(shù)不超過20萬的疾病，或者患病人數(shù)超過20萬但治療藥物在美國的銷售額無法補償其研發(fā)成界定為患病人數(shù)少于5萬（發(fā)病率小于0.04的嚴重疾病[37]；澳大利亞的定義是患病人數(shù)病率在萬分之一以下，經(jīng)“罕見疾病及藥物審議委員會”認定，或因特殊情況，經(jīng)“衛(wèi)生署”由于歷史原因，我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)相比于發(fā)達國家起步較晚，國家尚未從立法層面對罕見病作出統(tǒng)一界定，目前主要采取目錄的形式進行管理。2018年國家衛(wèi)生健康委員會等5部門用于預防、治療、診斷罕見病的藥物則稱為罕見病藥物，在國外也稱之為孤兒藥，這類藥（1）用藥人群少：由于罕見病發(fā)病率極低，診斷困難等特點，罕見病藥物的消費者數(shù)量臨床試驗的設計和開展存在多種瓶頸問題，使罕見病藥物的研發(fā)相較于常規(guī)的創(chuàng)新藥物更具風罕見病藥物就像孤兒一樣未受關注、被忽視，企業(yè)、科研院所等對罕見病藥物的研發(fā)積極性都罕見病藥物政策的內(nèi)涵），監(jiān)管或政策[42]。我國學者廖聯(lián)明認為，罕見病藥物政策是指國家為鼓勵罕見病藥物的研發(fā)，為上市、定價和報銷提供幫助而制定的政策總和，包括罕見病藥物法規(guī)、國家罕見疾病計劃、罕見病藥物認定、上市審評政策、研發(fā)激勵政策和市場獨占權等[43]。在世界范圍內(nèi)，罕見病患者面臨著診斷難、治療難、用藥難的“三難”局面，罕見病患者權益難以得到保障。在這一系列困境背后，是市場與系統(tǒng)的雙重失靈，因此，找回政府的責任定位，利用政策手段對罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)策進行宏觀調(diào)控具有一定的必要性。罕見病藥物政策的分類可采用政策工具方本研究將罕見病藥物政策界定為由政府制定的關于罕見病藥物研發(fā)、生產(chǎn)、流通和價格等方面管理的指導性文件，將罕見病藥物領域中的主要相關方囊括其中，并協(xié)調(diào)各方行動，平衡由于罕見病的發(fā)病率低、患者人數(shù)少，政府與社會各方可采集到的流行病信息與其他相關數(shù)據(jù)較為缺乏，繼而導致一方面罕見病治療藥物的研發(fā)成本高、市場需求低，企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)動力不足，藥價過高；另一方面政府難以及時獲取罕見病相關有效準確信息，政策落實效率低。本研究從罕見病藥物全生命周期視角出發(fā)（圖2-3通過文獻研究的方法梳理出每個環(huán)節(jié)存礎研究缺乏熱情；②缺乏罕見病患者相關流行病學、臨床表現(xiàn)、基因組學、治療轉歸等數(shù)據(jù)；的受試者或人組的受試者存在大量診斷不確定等原因導致臨床試驗失敗[44]；②臨床試驗設計難度大，存在終點難以確定、治療效果存在很大的基因異質性等瓶頸問題，需要研究者提高自身能力，采用更加獨特新穎的試驗設計；③罕見病藥物臨床試驗往往會涉及弱勢群體，部分伴處于虧損或不盈利狀態(tài)，市場常處于停產(chǎn)斷供狀態(tài)[46]。②醫(yī)院和流通企業(yè)對罕見病藥物的儲難點：①把罕見病納入醫(yī)?？赡軐е掳l(fā)生基金風險[47]；②現(xiàn)行的基本醫(yī)綜上所述，與常規(guī)創(chuàng)新藥物相比，由于罕見病藥物研發(fā)通常面臨患者少、受試者招募和隨訪困難、臨床試驗數(shù)據(jù)匱乏、單個市場規(guī)模小等多重困難；在產(chǎn)業(yè)發(fā)展初期存在創(chuàng)新主體能力不足、創(chuàng)新動力不足、創(chuàng)新主體間互動較少等情況。其供應保障在藥物全生命周期的每個環(huán)節(jié)都面臨著難點，罕見病患者面臨著無藥可用、用不起藥的醫(yī)療困境。從供給層面來說，醫(yī)藥企大多數(shù)罕見病藥物價格昂貴，罕見病患者“用不起藥”。因此，罕見病藥物的供應保障成為了醫(yī)療衛(wèi)生服務體系中典型的市場與系統(tǒng)“雙重失靈”問題。此時，政府制定有效的罕見病藥物在知網(wǎng)CNKI中文數(shù)據(jù)庫以“罕見病政策”為關鍵詞進行檢索，可得到有關罕見病政策相關論文的發(fā)表年度趨勢圖，如圖2-4所示。可以看出，我國有關罕見病政策的研究在發(fā)表文獻達54篇。從2016年開始，隨著我國罕見病藥物政策的不斷出臺，文獻發(fā)表數(shù)量也一是聚焦于分析罕見病藥物的醫(yī)療保障政策：如徐志浩等重點對罕見病藥物上市后保障的政策特點加以研究，認為如果罕見病藥物能在支付路徑上實現(xiàn)突破，必然吸引眾多生物藥巨頭企業(yè)的投資熱潮[49]；王子琪等主要歸納了我國四個典型地區(qū)的罕見病醫(yī)療保障模式，并提出二是結合我國罕見病藥物的可及性現(xiàn)狀來分析政策：如王雪等梳理我國2015-2020年罕見病藥物政策，分析政策的現(xiàn)有成效和罕見病藥物可及性現(xiàn)狀，提出我國第一步應解決從“無歐盟等國家和地區(qū)罕見病方面的立法、激勵措施、保障政策等方面的政策設計和實踐經(jīng)驗，建四是采用量化分析等方法對罕見病領域政策進行文本分析：如牟燕、孫思萌等了政策工具的方法對我國罕見病醫(yī)藥保障政策進行分析，發(fā)現(xiàn)相關政策工具的選擇和使用存在綜上所述，我國對罕見病藥物政策的研究已十分廣泛，并為罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展作出了貢獻。但現(xiàn)有研究大多關注于罕見病藥品全生命周期的后端，也就是支付保障問題，亦或是系統(tǒng)研究國外典型國家的罕見病藥物政策，為我國探索建立罕見病藥物政策提供經(jīng)驗借鑒，相比而言，對解決罕見病創(chuàng)新藥物研發(fā)問題的關注度較少。因此，本研究從解決罕見病創(chuàng)新藥物“可獲得性”問題出發(fā)，聚焦于罕見病藥品全生命周期前段，也就是基礎研究、臨床前研究/臨床試驗、上市審評審批環(huán)節(jié)，通過吸收總結多位學者的觀點，并結合研究內(nèi)容，對這三個環(huán)節(jié)的參與主體、任務、困難、政策需求進行明確（如表2-1從而通過制定和完善罕見病藥物政策對罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)鏈各環(huán)節(jié)進行宏觀調(diào)控、協(xié)調(diào)各利益相關方參與協(xié)作并同時保創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)的研究層次根據(jù)研究對象的不同，可劃分為微觀、中觀、宏觀三個視角，微觀層次著重分析企業(yè)創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，中觀層次著重分析產(chǎn)業(yè)和區(qū)域創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，而宏觀層次著重分析國家創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)。結合研究對象的特點，本研究將從宏觀層面入手，構建國家罕見我國罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)聚集了以下幾種要素：（1）主體要素：政府、；（協(xié)同發(fā)展的罕見病創(chuàng)新藥物生態(tài)網(wǎng)絡。因此，本研究從創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)視角出發(fā)，構建了罕見病對于解決罕見病藥物保障問題，建立健全罕見病保障機制，通常分為罕見病的藥物供應保障以及支付保障兩個方面。當前我們國家的罕見病藥物研發(fā)與上市的數(shù)量與國際發(fā)達國家相比仍有不小的差距，創(chuàng)新藥的產(chǎn)業(yè)發(fā)展能力仍需進一步加強，患者的罕見病創(chuàng)新藥物可獲得性還有待提高。罕見病創(chuàng)新藥物用藥患者少，研發(fā)風險高，研發(fā)積極性低，相較于常規(guī)的創(chuàng)新藥物有著不同的特性，在整個產(chǎn)業(yè)中存在“市場失靈”和“系統(tǒng)失靈”的雙失靈現(xiàn)象，需要政府以宏觀為視角，微觀為落腳點進行有效干預，從而促進罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因此，本研究構建出罕見病創(chuàng)新藥物可獲得性政策分析框架（圖2-6），重點關注罕見病創(chuàng)新藥物全生命周期的前端，以提高我國罕見病藥物自主創(chuàng)新能力以及加快境外藥品引入為宏觀出發(fā)點，同時結合微觀措施，從基礎研究、臨床試驗、上市審批各個關節(jié)的具體落腳點來推動創(chuàng)新成果轉化罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)研發(fā)環(huán)節(jié)涉及到政府、醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)藥高校及科研機構、臨床試驗機構和患者多個相關主體，其利益相關者模型如圖2-7所示。（1）政府是罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)政策的制定者，包括國務院、國家藥監(jiān)局、衛(wèi)生健康委、財政部、科技部等政策制定部門，為醫(yī)藥企業(yè)提供政策支持、監(jiān)督管理、技術指導等服務，同時也為高校和科研院所提供資金支持等服務，如設置專項基金等；（2）醫(yī)藥企業(yè)負責研發(fā)生產(chǎn)罕見病治療用創(chuàng)新藥物，是罕見病藥物供應的源頭；（3）醫(yī)藥高校和科研院所不生產(chǎn)制造罕見病藥物，但可為罕見病創(chuàng)新藥物的基礎研究、臨床前研究提供信息、技術支持等；（4）臨床試驗機構與醫(yī)藥企業(yè)一起合作開展罕見病藥物臨床試驗，提供罕見病藥物上市審評審批所需要的數(shù)據(jù)；（5）患者和患者組織則是罕見病創(chuàng)新藥物政策最大的受益方，是罕見病創(chuàng)新藥物的需求者，對推動整個罕見病創(chuàng)新惠及更多的罕見病患者。罕見病創(chuàng)新藥物生態(tài)系統(tǒng)包含著政府、醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)院、患者等多個主體，與外部環(huán)境之間以協(xié)同創(chuàng)新為目的，不斷進行著資金、信息等的交流。一套良性政策制度的生成，需要各個環(huán)節(jié)不同參與方努力和協(xié)作，保障政府、醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)院、患者等相關方各主體利益均衡。結合當前的經(jīng)濟和產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀，需要多方努力，循序漸進，持續(xù)構建罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展宏觀政策。本研究基于創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)和利益相關者理論，從藥物全生命周期視角出發(fā)，聚焦于前端基礎研究、臨床前研究/試驗、上市審評審批環(huán)節(jié)，側重于提高罕見病創(chuàng)起社會關注，美國、日本、和歐盟等一些發(fā)達國家和地區(qū)相繼建立了罕見病法律體系，以促進早期在罕見病領域的探索相較于其他發(fā)達國家和地區(qū)也相對落后。為了加快我國高技術及其產(chǎn)苯丙酮尿癥、血友病等遺傳病的診斷新技術達到國際先進水平，并開這一時期，我國聚焦于罕見病的政策不多，不過在一些法規(guī)和文件中對罕見病藥物的研究與開發(fā)提供了政策優(yōu)惠，特別是罕見病藥物加快審評方面。原國家藥品監(jiān)督管理局在1999年頒發(fā)的《新藥審批辦法》第二十七條規(guī)定：屬國內(nèi)首家申報臨床研究的新藥、國內(nèi)首家申報的對疑難危重疾?。ㄈ绨滩?、腫瘤、罕見病等）有治療作用的新藥，以及制備工藝確有獨處的中藥，應加快審評進度，及時審理。同年頒布的《進口藥品管理辦法》第十三條規(guī)定：對特殊病種的治療藥物，在中國尚沒有其它替代藥物的情況下，國家藥品監(jiān)督管理局可采取加快審批措施。這些政策的出臺意味著我國開始意識到罕見病藥物研發(fā)難、企業(yè)負擔大，需要給予特殊的政策支持，國家要通過調(diào)控宏觀政策來幫助罕見病產(chǎn)業(yè)的發(fā)展以及解決罕見病患者的用1983-2007年間美國上市的針對315種罕見病病種的罕見病藥物約有2130個罕見病藥物在我國上市（依據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理局上市藥品數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)統(tǒng)計占美國獲準上市罕見病藥物總數(shù)的51.8%。2002年前美國已上市的罕見病藥物重組人白細胞重組人粒細胞集落刺激因子、重組人粒細胞巨噬細胞集落刺激因子在我國基本已能自給。市61個，占日本上市罕見病藥物總數(shù)的72.6%[56]。雖然上市的罕見病藥物數(shù)量不少，但由于此時我國對罕見病及罕見病藥物尚無清晰的定義，是否在我國屬于治療罕見疾病，是否可以滿從整體上說，這一時期中國罕見病研究處于剛剛起步階段，國內(nèi)的罕見病藥物管理制度幾乎空白，對于罕見病藥物的特殊政策傾斜僅存在于審批環(huán)節(jié)。我國的罕見病藥物市場存在一些問題，比如罕見病和罕見病藥物范圍缺乏法定定義；國外已有的罕見病藥物不易進口；罕見病藥物的開發(fā)難度大，其中包括臨床前實驗周期長，臨床樣本數(shù)不夠；罕見病藥物生產(chǎn)遭遇“市場失靈”等等。其中最大的問題在于罕見病藥物的伴隨著罕見病事業(yè)的發(fā)展，我國也出現(xiàn)了一系列罕見病患者無藥可治或用藥短缺的現(xiàn)象，許多罕見病患者的生命健康受到嚴重威脅。典型的案例是2007年7月，在首都北京，治療血友病的凝血因子出現(xiàn)為期1個月的斷貨[58]。同時，在我國的其它一些地方也出現(xiàn)類似情況。罕見病藥品問題開始引起了各方關注。與普通藥品相比，罕見病由于發(fā)病率低，在市場機制的作用下，患者的健康需要與藥品的有效供給之間存在更為嚴重的缺口，如果沒有政府的干預，為了加速罕見病藥品上市，進一步落實罕見病藥品快速審評上市的程序及要求。2007年見病等疾病具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥實行特殊審批”，該辦法明確將罕見病藥品列入特殊審評范圍，提出可在申請研究時減免或減少臨床病例數(shù)。此后，國務院和國家藥品監(jiān)督管理總布了根據(jù)2015年《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》制訂的《關于解決藥品注冊申請積壓實行優(yōu)先審評審批的意見》，提出了優(yōu)先審評審批的范圍、程序和工作要求，罕見病治療用藥作為具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品被納入了可申請優(yōu)先審評審批的范圍內(nèi)，這將有我國沒有明確的罕見病的定義，缺乏統(tǒng)一的罕見病界定標準，不利于我國罕見病事業(yè)規(guī)范化、制度化及法制化建設，因此我國在罕見病界定方面也開始了摸索。2010年5月，中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會召開了“中國罕見病定義專家研討會”，邀請了中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會專家以及罕見病研究領域的資深權威臨床專家，對中國罕見病定義達成以下共識：患病率員會，該委員會負責研究提出符合我國國情的罕見病定義和病種范圍，組織制定罕見病防治有高發(fā)的重大疾病及若干流行率較高的罕見病為切入點，立項支持罕見病精準醫(yī)學研究，其中就包括由北京協(xié)和醫(yī)院領銜的罕見病臨床隊列研究項目。該項目于2016年9月正式啟動．充分利用我國人口的獨特資源優(yōu)勢，將罕見病人口資源轉化為科研資源，推動中國罕見病的科研創(chuàng)在這一時期，我國對于罕見病研究尚處在初步探索階段，建立了罕見病快速審評機制，為罕見病藥品快速上市提供了快速通道；同時國家也開始關注罕見病診療及用藥保障，在罕見病定義及界定罕見病精準醫(yī)學、罕見病科研創(chuàng)新方面等做出了大量工作，表現(xiàn)出我們國家對罕見病事業(yè)發(fā)展的高度重視。但是由于我國罕見病發(fā)展起步晚，人口多、地域差異性大，罕見病相關流行病學信息還有待完善，藥品研發(fā)激勵措施也需要依據(jù)我國當前的罕見病產(chǎn)業(yè)發(fā)展狀態(tài)來針對設計，界定罕見病定義及種類、完善藥品研發(fā)激勵措施、設計配套的法規(guī)體系、加快罕見病藥品市場準入、提高罕見病藥品可及性、加強患者用藥保障是我國罕見病事業(yè)發(fā)展亟待解決逐步建立起罕見病藥品的快速審評通道以及罕見病診療保障體系。但罕見病醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展仍存為鼓勵罕見病藥物的引進、研發(fā)和生產(chǎn)，國家藥品監(jiān)督管理局出臺了一系列政策，加快罕見病藥物的注冊審評審批，支持罕見病藥物研發(fā)。財政部實施罕見病藥物稅收優(yōu)惠政策，鼓勵罕見病藥物的上市和進口，降低罕見病藥品生產(chǎn)和流通成本。國家衛(wèi)生健康委從罕見病目錄、診療協(xié)作網(wǎng)、診療指南、信息登記等方面，提出一攬子措施，確保罕見病診療的規(guī)范化，促進全國范圍內(nèi)罕見病診療能力的提升。國家醫(yī)療保障局通過國家醫(yī)保目錄的調(diào)整，將越來越多的罕見病藥物納入到基本醫(yī)療保險中，還通過談判降低了部分罕見病藥物的價格，進一步減輕了罕見病患者用藥的經(jīng)濟負擔，提高患者用藥的可及性。這一階段取得的成效可以概括為以下幾個方罕見病藥物創(chuàng)新研發(fā)方面1）基礎研究：開展罕見病相關重大科研項目及設立專項資金，圍繞罕見病等健康問題和健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求，加強前沿基礎研究，關鍵技術研發(fā)、成果轉移轉化、醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)和適宜技術推廣；（2）臨床試驗：罕見病藥品/醫(yī)療器械申請人可提出減免臨床試驗的申請，并有條件接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)；對申請人自行取得的罕見病治療藥制藥行業(yè)開展罕見病藥物臨床試驗3）上市審評：不斷完善罕見病藥品審評審批通道，并在2020年修訂的《藥品注冊管理辦法》中將罕見病創(chuàng)新藥物納入快速審評審批通道，審評時[64]同時還有社會廣泛關注的“救命藥”—氯巴占，2022年6月，國家衛(wèi)生健康委、國家藥監(jiān)局依照《中華人民共和國藥品管理法》相關規(guī)定，聯(lián)合印發(fā)《臨床急需藥品臨時進口工作方責任公司研發(fā)的國產(chǎn)氯巴占片正式獲批上市，成為國內(nèi)首個氯巴占仿制藥；11月2日，人福醫(yī)藥發(fā)布公告，控股子公司宜昌人福藥業(yè)的氯巴占口服混懸液獲批臨床試驗，用于2歲及以上Lennox-Gastaut綜合征（LGS）患者癲癇發(fā)作的聯(lián)合治療[66]。氯巴占的上市彰顯了我國政府加速引進臨床急需的罕見病救命藥的決心和執(zhí)行力。此外，財政部實施了罕見病藥物稅收優(yōu)惠根據(jù)沙利文公司攜手北京病痛挑戰(zhàn)公益基金會正式發(fā)布的《2022中國罕見病行業(yè)趨勢觀其中77種罕見病在中國有治療藥物，9種罕見病面臨“境外有藥，境內(nèi)無藥”的窘境。在中2018年5月，國家衛(wèi)生健康委員會五部門聯(lián)合公布《第一批罕見病目錄》，收錄了121種罕見病。這是中國政府首次以疾病目錄的形式界定罕見病，為我們在公共領域討論罕見病提供了邊界，使得我國成為世界上第一個在罕見病領域采用疾病目錄管理方式的國家，是用中國2019年2月，國家衛(wèi)生健康委（以下簡稱“國家衛(wèi)健委”）印發(fā)了《關于建立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的通知》（國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2019〕157號在全國遴選了324家醫(yī)院作為協(xié)作網(wǎng)醫(yī)院，并要求協(xié)作網(wǎng)醫(yī)院及時將罕見病用藥納入醫(yī)院處方集和基本用藥供應目錄。全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的建立，標志著罕見病診療協(xié)作機制開始建立，也為各地罕見病患者的就醫(yī)渠道提供了參考。2020年2月，全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)辦公室正式成立，進一步加強了罕見病診在明確了當前我國罕見病重點管理的邊界，建立了相關診療網(wǎng)絡后，為協(xié)調(diào)協(xié)作網(wǎng)中各家診療信息登記，并對登記病種、診斷依據(jù)、登記方式、時限、流程等做了具體規(guī)定，為完整、標準的罕見病病例數(shù)據(jù)收集提供政策依據(jù)和系統(tǒng)載體。此外，國家衛(wèi)生健康委不斷健全新生兒疾病篩查網(wǎng)絡，對包括罕見病在內(nèi)的新生兒出生缺陷進行篩查。目前，已做到全國新生兒出生缺陷篩查中心省級全覆蓋，對預防罕見病等出近幾年，國家醫(yī)保談判高度關注罕見病藥品，罕見病產(chǎn)品不斷被納入。2017年，國家醫(yī)保藥品目錄調(diào)整后，將血友病、特發(fā)性肺纖維化、肌萎縮側索硬化癥等罕見病的治療用藥納入目錄范圍，并通過談判準入的方式將治療多發(fā)性硬化癥的重組人干擾素β-1b、治療血友病的樣新增罕見病用藥7種，醫(yī)保目錄中總共有58種罕見病藥物，納入醫(yī)保的罕見病數(shù)量占所有各方面已逐見成效。但建立和完善整個罕見病藥物研發(fā)保障體系，讓更多的罕見病患者有藥可提高國內(nèi)企業(yè)自主研發(fā)積極性、加快境外上市罕見病藥物引入仍是亟待解決的問題。雖然當前目錄中121中罕見病目前已有77種罕見病在國內(nèi)有治療藥物，但這些治療藥物目前大部分還中國已上市的罕見病產(chǎn)品，主要由外資藥企將全球管線直接引進中國。通過梳理自2018年罕見病目錄發(fā)布后上市的罕見病藥物（如表3-1）可以發(fā)現(xiàn)，上市的罕見病藥物主要針對的罕見病種類有19個，其中治療血友病、粘多糖貯積癥以及多發(fā)性硬化的藥物最多。從制造商的來北?？党?、漢光藥業(yè)等少數(shù)幾家。如何激勵本土罕見病藥物企業(yè)研發(fā)熱情，科學有效地制定和48內(nèi)上市，但由于高昂的治療費用，缺乏醫(yī)療保障，患者依然面臨“無藥可用”的困境[69]。除了發(fā)揮醫(yī)保的醫(yī)療救助兜底功能外，還需加強與慈善組織的合作，引導慈善組織、慈善力量在罕見病等特定領域發(fā)揮作用。在此基礎上，進一步健全多層次醫(yī)保體系，大力推動發(fā)展商業(yè)健于印發(fā)“十四五”市場監(jiān)管現(xiàn)代化規(guī)劃的通知》（國發(fā)[2021]30號通知中提出要加快臨布《關于印發(fā)“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃的通知》，提出要重點發(fā)展針對罕見病治療需求的具有新靶點、新機制的化學新藥，要增強罕見病藥的保障能力。并且提出了要動態(tài)調(diào)整《罕見病目錄》，從審評審批、專利期延長等方面研究制定罕見病藥物開發(fā)激勵政策，落實稅費優(yōu)惠政策，落實研發(fā)費用加計扣除和罕見病藥品增值稅簡易增收等扶持政策，鼓勵企業(yè)加快相關品種的開發(fā)。2022年5月9日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》首次提出“對批準上市的罕見病新藥，在藥品上市許可持有人承諾保障藥品供應情況下，給予最長不超過7年的市場獨占期，期間不再批準相同品種上總的來說我國罕見病事業(yè)近年來發(fā)展飛速，取得了很多突破性的成果。不管措施促進罕見病藥品研發(fā)及快速上市來提高罕見病藥品可及性方面，還是在建立罕見病藥品目但是我國當前罕見病產(chǎn)業(yè)發(fā)展生態(tài)仍存在政策呈現(xiàn)碎片化、各利益相關方缺乏一定的協(xié)同性、國內(nèi)自主研發(fā)能力還仍需提高、激勵措施有待進一步完善、藥品的準入診療支付還存在壁壘一為了更加科學地對我國罕見病產(chǎn)業(yè)政策進行系統(tǒng)化研究，初步了解我國罕見病產(chǎn)業(yè)政策有何特點，存在什么問題，以及怎樣進一步完善政策以促進罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，本研究構建分析框架政策工具是指政府及其相關部門為達成某一政策目標而采取的一系列措施、手段和方法的集合，其實施主體是政府及其相關部門，客體是政策目標或結果，這兩個構成要素缺一不可。公共政策的制定與頒布需要將政策制定者、政策目標和政策措施等要素內(nèi)化于政策之中，只有礙以及考量因素諸多，需要多方部門共同參與、合力協(xié)作。因此，本研究從政策主體、政策工具和政策目標三個不同維度（如圖3-2以不同視角對我國罕見病產(chǎn)業(yè)政策進行研究，然后以政策工具為紐帶，進一步進行政策主體—工具、政策工具—目標的交互分析49條政策中發(fā)文主體主要有國務院、國家藥品監(jiān)督管理局、國家衛(wèi)健委等，具體情況請通過借鑒牟燕、孫思萌等學者在對我國罕見病產(chǎn)業(yè)政策開展研究時政策工具的使用情況與分類政府直接對罕見病患者診療、用藥和保障提供財力支持，如提政府通過建設信息網(wǎng)絡、數(shù)字資源平臺等信息基礎設施，為罕罕用藥的優(yōu)先審評審批是公共服務的重要組成部分程中給予罕用藥優(yōu)先權，以推動罕用藥的研發(fā)與政府基于協(xié)助罕見病患者診療、用藥和保障水平的提升制定各政府制定與罕見病藥品研發(fā)、診療和保障等方面政府或委托其他組織利用經(jīng)濟手段降低罕見病藥物采購成本，與其他國家和地區(qū)開展罕見病相關學術交流政策目標是國家運用政策工具所想要實現(xiàn)的目的。本研究將政策目標概括為提高藥物可獲資料來源從上文政策發(fā)展歷程梳理看出，我國從2007年起開始對罕見病產(chǎn)業(yè)政策進行探索，雖在間未出臺過與罕見病產(chǎn)業(yè)有關的政策文件，故不納入政策文本分析。因此，本研究選擇2007-2022年國家層面發(fā)布的罕見病產(chǎn)業(yè)政策進行分析研究，政策文本的收集首先利用藥渡政策數(shù)據(jù)庫，以“罕見病”為關鍵詞進行全文檢索；其次，為確保樣本選取的準確性和全面性，通過登陸罕見病信息網(wǎng)、各政府部門官網(wǎng)、相關文獻資料、百度谷歌等相關網(wǎng)站搜集與罕見病產(chǎn)業(yè)本研究首先從政策時間和數(shù)量、全生命周期分布情況等方面對我國罕見病產(chǎn)業(yè)政策總體情況進行統(tǒng)計分析，再利用內(nèi)容分析法，構建政策主體—政策工具—政策目標的三維分析框架，政策文本發(fā)文量分析集中于2016年之后，占發(fā)文總數(shù)的83.7%改革理念，可見在我國新藥研發(fā)正從仿制邁向創(chuàng)新時期，以及國家各部門對罕見病創(chuàng)新藥物發(fā)2018年之前，我國僅在相關醫(yī)藥政策文件中個別提及罕見病用藥等問題。罕見病界定標準不明確導致我國罕見病患者分布難以統(tǒng)計，從而無法啟動流行病學研究，相應的罕見病防治讓社會各界對罕見病有了更清晰的界定，此后罕見病成為監(jiān)管部門重點關注領域，罕見病的診政策在藥品生命周期各環(huán)節(jié)的分布總體來看，我國已發(fā)布的政策主要從鼓勵罕見病藥物注冊審評審批、藥物研發(fā)、罕見病患者診療三個方面提升罕見病藥品可及性。此外，藥品的價格、是否報銷及報銷的具體政策等也直接影響患者用藥可及性。為了減輕罕見病患者用藥的負擔障措施，以解決罕見病藥品的可支付性問題。與此同時，罕見病藥物經(jīng)常與短缺藥品相掛鉤，針對這一類藥品不僅要有藥可醫(yī)、負擔得起，更要保障其市場供應。近年來，中國多部委聯(lián)合出臺了4項相關政策，以保證罕見病藥物的供應?？傮w上看，政策發(fā)罕見病藥物研發(fā)以及罕見病藥物注冊審評審批領域，可見當前我國罕見病產(chǎn)業(yè)政策的重點是加本研究對選取的49份政策條款按照時間順序進行有序排列，并按照“政策編號—條款序列號”進行編碼整理，例如，6-8表示序號為6的政策《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》中的第（八）條款。政策中若出現(xiàn)同一個條款對應一個以上的文本內(nèi)容分析單元，則通過從主體維度對罕見病產(chǎn)業(yè)政策文本的分析，發(fā)現(xiàn)有單獨發(fā)文和聯(lián)合發(fā)文兩種形式，單獨發(fā)文主體約占統(tǒng)計總量的82聯(lián)合發(fā)文主體僅占18具體統(tǒng)計結果見表3-4。在單獨從政策主體維度的分析可以發(fā)現(xiàn)，國務院作為發(fā)文主體從2015年開始活躍，發(fā)文主題多為醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與國民健康規(guī)劃、改革重點工作任務等，說明政府注重對罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)宏觀規(guī)劃與指導。國家藥品監(jiān)督管理局的發(fā)文在時間分布上具有持續(xù)性和穩(wěn)定性的特點，主題多為加快優(yōu)先審評審批。但由科技部、財政部、稅務局等部門發(fā)文數(shù)量較少，說明國家對罕見病產(chǎn)000000100101221111000000010011013104001011322000000001000002100100111100管理總局、國家藥品監(jiān)督管理局”的發(fā)文數(shù)；圖中統(tǒng)計以“衛(wèi)生健康委”為代生計生委和國家衛(wèi)生健康委員會”的發(fā)文數(shù)。限于篇幅原因．具體聯(lián)合發(fā)文機基于對罕見病產(chǎn)業(yè)政策工具使用比例的分析，可以清晰地看出不同類型政策工具的應用情況。按照編碼單元計數(shù)，49項政策文本共形成103條政策工具編碼。由表3-5可知，三類基257363495%2956222163—型政策工具總數(shù)的2.94%。構成比Ⅱ是指三第一，供給型政策工具中注重優(yōu)先審評審批，資金投入和基礎設施建設工具仍有缺失。在優(yōu)先審評審批的頻繁使用說明我國比較重視罕見病創(chuàng)新藥物的審評審批效率，能夠不斷加快罕見病藥物的審評審批?；A設施建設和資金投入運用較少，說明政府部門在促進罕見病藥物產(chǎn)考核評估（3.85%）和知識產(chǎn)權保護（1.92%）七個方面的內(nèi)容。從上述數(shù)據(jù)可以看出，政府更多地是通過制定法律法規(guī)、工作辦法等強制性措施來促進罕見病產(chǎn)業(yè)的發(fā)展；對知識產(chǎn)權保第三，需求型政策工具中醫(yī)保支付更受青睞。需求型政策工具中醫(yī)保支付的使用頻率高達54.55%，占比超過一半，可見政府對罕見病保障工作的重視。政府采購、國際交流與合作、為了更加深入研究三種類型政策工具在單個機構和多個機構聯(lián)合下的使用情況，本研究進00040400700720020022038038815222043120000001060141000110使用，說明單機構對政策工具的運用在整體上做到了供給型政策工具、環(huán)境型政策工具、需求型政策工具的三方兼顧，從多維度推動和激勵罕見病藥物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。2個機構聯(lián)合時使用頻率較高的政策工具主要是優(yōu)先審評審批和法規(guī)管制，頻數(shù)均為2，其次是策略性措施和醫(yī)保支使用政策工具是為了達到一定的政策目標，兩者之間的匹配程度是需要重點關注的。因此00336060020020000024524505405451201102905020001000001060有10條（9.71%）用于提高罕見病患者保障水平。由此可以看出，前端藥物可獲得性的提高與后端保障水平的提高呈現(xiàn)出一種不平衡的狀態(tài)。進一步分析可以發(fā)現(xiàn)，提高藥物可獲得性所用的政策工具主要集中在優(yōu)先審評審批和法規(guī)管制上，內(nèi)部政策工具結構有待優(yōu)化。并且部分政策文本稍顯籠統(tǒng)，例如在2017年中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，該政策文件中提出要“支持罕見病治療藥品醫(yī)療器械研發(fā)”。而在2018年相關部門響應的《食品藥品監(jiān)管總局、科技部關于加強和促進食品藥品科技創(chuàng)新工作的指導意見》政策文件中提到了要“重點支持食品安全保障，創(chuàng)新藥、兒童專用藥、臨床急需以及罕見病治療藥物醫(yī)療器械研發(fā)?！彪m然都同樣提出要支持罕見病藥物的政府各部門聯(lián)合發(fā)文占比較小，政策主體間協(xié)調(diào)性有待加強從以上分析可以看出，聯(lián)合發(fā)文占比較少，這表明我國政策主體間協(xié)調(diào)性與統(tǒng)籌力度還有待加強。這與我國罕見病創(chuàng)新藥物產(chǎn)業(yè)近年來開始發(fā)展，國家政策支持還處在摸索時期，各部政策工具的選擇存在一定的空缺首先，在供給型政策工具中，資金投入和基礎設施建設類工具運用較少。資金和基礎設施都是產(chǎn)業(yè)發(fā)展的必要資源。大量的資金投入是開展一切活動的保障，若政府對罕見病產(chǎn)業(yè)的資臨床醫(yī)生等利益相關者共同關注的重點問題之一，加強對知識產(chǎn)權的保護有利于營造良好的創(chuàng)新環(huán)境，推動罕見病創(chuàng)新藥物的發(fā)展。最后，需求型政策工具總體運用不足，目前主要是通過政策文件之間的前后配合銜接度應加強在101條政策文本中，有53.40%用于提高罕見病藥物可獲得性，而僅有9.71%用于提高罕見病患者保障水平（如表3-7）。要加強提高藥品可獲得性政策與其他政策文件之間的配合銜接度，尤其后者應持續(xù)成為前者支付使用的重要保障，避免政策執(zhí)行不暢。各項政策之間自90年代以來，越來越多的國家和地區(qū)開始立法鼓勵罕見病藥品的開發(fā)。目前，有較為完善的罕見病政策的主要是發(fā)達國家和地區(qū)。雖然近年來我國不斷加強對于罕見病的重視，出臺了一系列政策措施有力地推動了我國罕見病藥物的研發(fā)，但與歐美等發(fā)達國家相比，我們還有著一定的差距。因此本研究以美國、歐盟和日本三個罕見病醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展均位于世界前列的典型發(fā)達國家和地區(qū)為例，簡要概述國外罕見病藥物各項激勵政策，以期為我國的罕見病藥品任何政策的發(fā)展都不是一蹴而就的，典型國家罕見病醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)政策的進程和實踐也是循序漸進且符合歷史發(fā)展邏輯的，因此我們首先需要了解不同國家罕見病藥物發(fā)展歷程與各階段內(nèi)容，從而理清其發(fā)展規(guī)律。本研究基于不同國家經(jīng)濟發(fā)展水平、醫(yī)保體系建設情況以及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展背景，結合不同時期罕見病藥物政策的不同目標與側重點，分別將美歐日罕見病藥物政漲”。其反映到醫(yī)療市場領域即為醫(yī)療費用的快速增長，這一時期的美國聚焦于醫(yī)保控費上。平均每名患者產(chǎn)生的治療總費用為932美元，其中253美元由個人承擔，個人衛(wèi)生支出占比定預付費模式，患者數(shù)量愈發(fā)受到醫(yī)院重視。在此醫(yī)保體系下，不僅擴大了面向市場，也推動更是在整個美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)史中具有劃時代的里程碑意義，不僅平衡了“創(chuàng)新藥”與“仿制藥”迄今為止，已經(jīng)確定了7000多種罕見疾病，其中許多是慢性的、進行性的、危及生命的和/或致命的[75]。然而，許多挑戰(zhàn)使開發(fā)孤兒病醫(yī)療產(chǎn)品難以進行下去。這些挑戰(zhàn)包括患者難以入組（由于每種疾病的罕見性和異質性）、缺乏自然史數(shù)據(jù)以及缺乏經(jīng)過驗證的生物標志物或[76]。該機構主要負責孤兒藥的認定工作，同時協(xié)調(diào)孤1988、1992年進行過4次重要修訂，對孤兒藥的研發(fā)全流程進行法律層面的監(jiān)督與約束，立法鼓勵孤兒藥的研制，將孤兒藥研發(fā)明確分成認定申請與上市審批兩部分。1992年頒布、基金也逐漸增加，使得孤兒病藥物制度體系更為完善[78][79]。一整套法律體系的建立對孤兒病療提供方和保險公司的團結協(xié)作，減少了醫(yī)療行業(yè)的競爭，但隨著競爭減弱，藥品市場的定價逐漸攀升，這種趨勢導致消費者的自付費用增加。2000年，平均每名患者產(chǎn)生的治療總費用影響個人衛(wèi)生支出，例如在年輕人中，患有慢性病和沒有任何慢性疾病的兩類人群的個人衛(wèi)生在該階段，大量在八九十年代通過審批的創(chuàng)新藥逐漸進入“專利到期后的懸崖期”，且小分子藥物基本上在2000年左右就進入了“瓶頸期”。為推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的進一步前進，美國陸但兒科孤兒病患者治療的創(chuàng)新仍然落后于成人。兒科患者的體型、生長、發(fā)育、身體化學和疾病傾向通常與成人不同，這增加了兒科設備開發(fā)的挑戰(zhàn)。同時孤兒病產(chǎn)品開發(fā)還存在著最常見且緊迫的問題：缺乏自然歷史數(shù)據(jù)。因為對孤兒病自然史的透徹了解是藥物開發(fā)的基礎。為解除了PDC外，F(xiàn)DA還針對了兒童一張PRV。這張PRV可由藥企自己使用，也可轉手賣給其他制藥公司，用于不符合優(yōu)先審評其轉讓價格達到了驚人的3.5億美元。優(yōu)先審評券價值可見一斑，也體現(xiàn)出美國側重于對孤兒2015年，美國人口基數(shù)為3.21億，人均GDP為56849美元。平均每位患者產(chǎn)生的治療總費用為8479美元，其中1060美元由個人承擔，如下表所示，個人衛(wèi)生支出占比降至12.5%。近幾十年來，經(jīng)合組織國家的個人衛(wèi)生支出普遍上漲，而美國的平均個人衛(wèi)生支出更在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展方面，美國總統(tǒng)奧巴馬于2015年初提出精準醫(yī)療計劃，以實現(xiàn)個體化治時響應這些請求，并在基礎數(shù)據(jù)支持的情況下有效地授予新的認定。為確保及時審查孤兒藥認速審評通道，并給予企業(yè)相應的技術支撐，為贊助商提供更多確定性，最終減少與孤兒藥開發(fā)小結美國對孤兒病藥物研發(fā)激勵的過程大致可以分為三個階段。首先是針對孤兒病管理設置了專職機構，并建立以《孤兒藥法案》為核心的法律體系，明確孤兒藥資格認定管理制度。這一第二階段則是意識到兒童孤兒病領域的創(chuàng)新還是遠遠落后于成人，要在該領域加大政策激勵，但這一階段的激勵對象不僅僅是企業(yè)，還包括很多社會組織（包括在兒科器械開發(fā)方面具有廣泛專業(yè)知識的兒科醫(yī)療器械顧問網(wǎng)絡使得社會組織也共同參與孤兒病的研發(fā)與治理過第三階段則是隨著孤兒病藥物研發(fā)成為熱潮，越來越多的企業(yè)投身于孤兒病領域，相關的孤兒病申請也堆積得越來越多，這一階段FDA主要是對自身流程和技術進行改造，包括孤兒病藥物資格認定流程的改造、增加新的快速審批路徑以及采取新來審評技術來幫助孤兒病藥物增長額的近1/3[82]。積極的政策激勵和可觀的經(jīng)濟回報增強了制藥企業(yè)對孤兒病藥物的研發(fā)動力，基因組學、遺傳學、生物科學技術等領域的發(fā)展提高了制藥企業(yè)的研發(fā)能力。孤兒病藥物4.1.2歐盟隨著健康狀況的改善，歐盟各國在人群健康領域取得重大進展。在大多數(shù)國家的政府在衛(wèi)2000年歐盟各國GDP總和達到了7.26萬億美元。無論從正面還是側面，都反映出許多國家在1990年代期間，一些成員國采取了具體措施以增進對罕見疾病及其檢測、診斷、預防和治療的了解。一些相關的立法或行政規(guī)定中提到了“孤兒”或“不經(jīng)濟的藥物”，但這一領域的倡議很少，也沒有在罕見病研究方面取得重大進展。隨著社會對罕見病的關注程度提高，規(guī)定了罕見病藥物資格認定需要滿足的標準[86]。法規(guī)還包括授權罕藥物可獲得的藥品研發(fā)和規(guī)定罕用藥物上市后可享有十年市場壟斷期，在此期間主管部門不再接受或批準任何治療同一2007年的《兒科條例》規(guī)定，所有為成人開發(fā)的產(chǎn)品都有義務同時為兒童開發(fā)，除非有2010年，歐盟成員國醫(yī)療衛(wèi)生支出占國內(nèi)生產(chǎn)總值的比例達9%，但歐盟成員國人均醫(yī)生支出下降的主要原因是歐盟各成員國政府由于流動性減少，從而削減公共支出[90]。歐盟各成員國之間經(jīng)濟社會發(fā)展程度存在差異，保障情況也各有不同。2014年歐盟醫(yī)療衛(wèi)生支出為提高各成員國之間的溝通協(xié)調(diào)和合作，通過歐盟各國的努力與協(xié)作共同為3600萬罕見病患者2009年6月8日出臺的《關于罕見病領域行動方案的議本國的實際情況出臺有關罕見病的國家戰(zhàn)略，并加2011年，歐盟出臺《患者跨國醫(yī)療保障權利的申請指令》。各國可要求對醫(yī)院保障和補償機制的優(yōu)先授權，與其國內(nèi)可能接受的患者數(shù)量進行匹配。在2012年，將焦點集中在罕見2017年歐盟各成員國醫(yī)療保健支出占GDP的比重平均9.9%，各國差異較大，傳統(tǒng)西歐國家支出多余中東歐國家。2017年法國和德國醫(yī)療保健支出占比居歐盟前列，分別相當于占比最低[96]。評審批政策。目前，歐盟的新藥加快審評審批政策中，包括4種加快審優(yōu)先藥品（PRIME）最大的特點就是在原有的加速審評制度的基礎上，通過早期介入和任命審評員，增強申請人和監(jiān)管部門之間的溝通，加快藥品上市進程。所以PRIME計劃是對藥小結首先歐盟制定了《孤兒藥法規(guī)》及罕見病藥物的激勵政策，并且成立罕見病工作組促進歐洲罕見病的預防、診斷與治療。歐盟的成員國也被要求根據(jù)國情制定符合本國特點的罕見病政策，由歐盟罕見病專家委員會進行監(jiān)管，以促進罕見病領域的發(fā)展。這一階段主要激勵對象為第二階段歐盟通過研究和創(chuàng)新框架計劃廣泛支持罕見病領域；通過制定共同體策略、發(fā)布聯(lián)合規(guī)劃等方式來加強多國聯(lián)合、相關方協(xié)作；通過開發(fā)、共享歐洲乃至全世界的研究及臨床數(shù)據(jù)、材料、過程、知識和技術訣竅，提高研發(fā)研究的整合、功效、生產(chǎn)和社會影響。這一階第三階段則在先前的罕見病藥物加速審批程序基礎上，頒布了新的加速審批程序——PRIME計劃，旨在加強對未滿足醫(yī)療需求的藥物開發(fā)支持計劃，獲準進入PRIME計劃的實驗隨著歐盟加速審評制度的不斷完善和市場獨占期等各種激勵保護政策的落實，推動著歐盟罕見病藥物研究的有序發(fā)展，推進了罕見病患者獲得平等治療權利的進程。同時，為鼓勵罕見1961年，日本實施了健康保險制度，實現(xiàn)了全民皆保險。根據(jù)該制度，一般患者只需支付50%的醫(yī)療費用，1963年則進一步降低到30%。60年代以后，日本的制藥行業(yè)呈現(xiàn)爆發(fā)原始積累階段。受益于全民醫(yī)保政策，日本藥品市場大幅增長。政府制定了高昂的藥品價并且醫(yī)生從藥品銷售價格中賺取豐厚利潤，使得這個時候的日本藥品市場成為僅次于美國的全發(fā)布《申請批準生產(chǎn)（進口）孤兒藥應隨附的文件》規(guī)定，孤兒藥非臨床研究數(shù)據(jù)中有關穩(wěn)定醫(yī)療支出，控制藥品價格，即新藥上市第一年可以定高價，以后每年平均遞減5%。這一舉措激勵了日本企業(yè)從事藥品研發(fā)的熱情。80年代初期時，日本企業(yè)在新藥研發(fā)上的投入比例平1993年，日本正式實施了《罕見病用藥管理制度》，對臨床研究的資金資助、藥物注冊優(yōu)先審批、延長再審查期限、臨床藥物研究費用減免稅等多個方面進行規(guī)范，以此鼓勵罕見病藥品的開發(fā)。并且修訂了《藥事法》（Pharm法[98]。明確了罕見病的定義，以及研究資助、優(yōu)先審批、稅費減免、定價優(yōu)惠等罕見病藥品日本通過上述罕見病藥品開發(fā)激勵政策成功地推動了日本罕見病藥物的開發(fā)。在這個時期，日本出臺了相關政策對國內(nèi)藥品價格進行保護，并且通過不同的措施限制國外藥品在日本日本泡沫經(jīng)濟破裂，為了節(jié)省醫(yī)療支出，日本政府進一步推出了嚴格的限制藥價政策，尤其是1997年，日本加入ICH，日本幾乎完全放開醫(yī)藥市場。鑒于不同地區(qū)罕見病藥品開發(fā)支持政策存在差異，日本在此階段進一步出臺相關政策來完善罕見病藥品激勵支持政策，促進日本罕2002年重新修正的《藥事法》引入了關于罕見病藥品研發(fā)及認定的具體條款。在整個申在日本申請孤兒藥認定，須向厚生勞動省提交認定申請及相關資料，包括患者人數(shù)、醫(yī)療日本于2005年成立了未經(jīng)批準藥物使用審查委員會，以解決治療罕見病的未2010年，日本引入了“促進創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)和超說明書用藥問題解決獎勵”制度，以加強新藥開發(fā)和解決超說明書用藥問題。這項獎勵是提供給解決未被滿足的醫(yī)療需求的藥物，例如2014年日本政府頒布《孤兒藥指南》進一步明確孤兒藥的資格認定程序、研究建議、稅收制度、補助金以及市場獨占期等激勵措施，并修正了日本《藥事法》以鼓勵罕見病用藥的開發(fā)。明確了罕見病用藥研究的全過程可享受基金資助、減稅、優(yōu)先審批、藥品再審查時間延長厚生省的中央藥事委員會負責新藥申請和罕用藥認定申請的審查，厚生省在考慮該委員會的意繼美國于2012年推出“突破療法指定制度”后，日本于2015年推出了“先驅指定制度（sakigake）”，旨在通過為產(chǎn)品開發(fā)人員提供從早期開發(fā)階段起的豐富的監(jiān)管和科學支持以2012年日本人均GDP為4.9萬美元，人口數(shù)為1.28億人。此階段日本人均醫(yī)療支出水平較為平緩，2012年日本人均醫(yī)療支出并且日本政府非常重視創(chuàng)新藥物和醫(yī)療設備的開發(fā)。罕見病也作為一個重要的創(chuàng)新領域得到了日本政府的重視。日本的新藥開發(fā)是由臨床前研究和臨床試驗過程推動的。在確認安全性和有效性后，制藥公司可以向厚生勞動省申請上市批準。因此日本政府近年來著力推進罕見病雖然1993年日本制定了孤兒藥立法，以鼓勵對罕見病進行藥物研發(fā)，但日本市場上近一半的孤兒藥來自歐盟或美國。孤兒藥的可及性與“藥物滯后性”現(xiàn)象更為復雜，這主要是由于日本臨床試驗環(huán)境不完善所致。許多源自日本的藥物，雖然在日本已經(jīng)完成了基礎研究，但臨床試驗首先在歐盟或美國進行。因此近些年日本也在不斷強化罕見病藥物臨床試驗階段激勵政政府、基礎研究機構、藥企通過建立包含難治性和罕見病新藥開發(fā)規(guī)劃的早期臨床試驗中心合作，促進罕見病藥物從基礎研究向臨床應用