血友病診療規(guī)范2023版

血友病診療規(guī)范2023版血友病（Hemophilia）是伴隨染色體X隱性遺傳的出血性疾病,按缺乏的凝血因子不同扮為血友病A（血友病甲，F(xiàn)W1缺乏癥）和血友病B（血友病乙,FIX缺乏癥）。在凝血酶促反應(yīng)過程中,FWIa作為FIXa的非酶性輔因子，與FIXa按1：1結(jié)合，在Ca"及磷脂存在的條件下，激活FX生成凝血活酶。血友病A或血友病B由于F呱或FIX促凝活性減少導(dǎo)致凝血活酶生成障礙,凝血時(shí)間延長和出血傾向。歐美各國發(fā)病率約為（5-10）/10萬，日本10.4/10萬，我國1992年24個(gè)省市37個(gè)地區(qū)普查結(jié)果為2.72/10萬，其中血友病A約占80%,血友病B約占15%~20%。【病因與發(fā)病機(jī)制】FVH^FK基因均位于X染色體，F(xiàn)Jff基因位于染色體Xq28,磁基因位于染色體Xq26.3-27.2,均表現(xiàn)為伴性遺傳且為隱性遺傳特點(diǎn)，即女性傳遞，男性發(fā)病。若男性血友病患者與正常女性結(jié)婚,則女兒均為攜帶者,兒子全部健康;若女性血友病攜帶者與正常男性結(jié)婚,則兒子發(fā)病概率為50%,女兒有50%概率為攜帶者;若男性患者與女性血友病攜帶者結(jié)婚，其兒子與女兒均有50%發(fā)病的概率，未發(fā)病女兒為攜帶者;若男性患者與女性患者結(jié)婚，其下一代不論男女均為血友病患者。血友病A的發(fā)病機(jī)制是相應(yīng)基因缺陷，缺陷類型主要為內(nèi)含子22倒位、點(diǎn)突變、缺失和異?；虿迦氲取＜s70%的患者有陽性家族史,30%的病例無家族史。重型患者中42%為內(nèi)含子22倒位，其余的多為大片段缺失、無義突變、錯(cuò)義突變導(dǎo)致閱讀框架移位等,中型和輕型血友病中86%為錯(cuò)義突變，多數(shù)突變的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚?；蛉毕葜率笷V1[[合成障礙或FVM分子結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致促凝活性降低，凝血功能障礙。FW在正常人血漿中的含量為0.lmg/L,是含量最低的凝血因子。在血液循環(huán)中FVDI與血管性血友病因子（vWF）以復(fù)合物形式存在。F1[的生物活性通過FVM促凝成分（FW：C）來實(shí)現(xiàn)。FMD的合成部位未完全闡明，但肝臟間質(zhì)細(xì)胞、外周血細(xì)胞及某些淋巴細(xì)胞都有FVHI基因的表達(dá)。血友病B的基因缺陷包括缺失、插入和點(diǎn)突變，導(dǎo)致FIX合成減少或變異型FIX合成所致。FIX在肝內(nèi)合成，是維生素K依賴性凝血因子。血漿FIX水平為10mg/L,是F\I的100倍?！九R床表現(xiàn)】主要表現(xiàn)為異常出血、血腫導(dǎo)致的壓迫癥狀或并發(fā)癥。肌肉關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血、深部組織出血、創(chuàng)傷后過量出血是本病的特征性表現(xiàn)。肌肉出血多見于負(fù)重的肌肉群，可形成血腫，局部腫痛，活動(dòng)受限。關(guān)節(jié)岀血多累及負(fù)重或活動(dòng)較多的大關(guān)節(jié)，急性期因關(guān)節(jié)腔及周圍軟組織出血致使局部紅腫，活動(dòng)受限，患者疼痛感明顯。多數(shù)患者因反復(fù)關(guān)節(jié)腔出血致使血液不能被完全吸收,形成慢性炎癥，滑膜增厚、纖維化,軟骨變性及壞死,最終關(guān)節(jié)僵硬、畸形，周圍肌肉萎縮,導(dǎo)致正常活動(dòng)受限。骨膜下或肌腱、筋膜下出血會(huì)形成血友病血囊腫，常見部位為骨盆和大腿。消化道及泌尿道出血也較為常見。顱內(nèi)出血及硬脊膜下血腫不常見，多發(fā)生于外傷后，病死率高。深部組織內(nèi)血腫可壓迫附近血管引起組織缺血甚至壞死,壓迫神經(jīng)可產(chǎn)生疼痛、麻痹等癥狀?？谇弧⒑?、舌或頸部嚴(yán)重出血可引起窒息。皮膚、黏膜出血并非血友病的特征性表現(xiàn),但由于皮下組織、口腔黏膜、牙齦、舌等部位容易受傷，故損傷后過量出血常見。創(chuàng)傷后異常出血也是血友病的主要表現(xiàn)，如拔牙、肌內(nèi)注射等可導(dǎo)致持久的出血或滲血，可歷時(shí)數(shù)天甚至數(shù)周。血友病B重型患者的比例較血友病A少，臨床出血表現(xiàn)較輕，但部分?jǐn)y帶者FIX活性明顯低于正常，可有出血表現(xiàn)?！九R床分型】血友病按照凝血因子活性水平進(jìn)行臨床分型。血友病A分型:①重型，約50%-60%患者為重型患者，其血漿中FVH：C<1%,常在2歲以前就有嚴(yán)重出血，甚至結(jié)扎臍帶時(shí)出血不止，肌肉或關(guān)節(jié)自發(fā)性出血常見。②中間型,FW：C為1%~5%,約占患者總數(shù)的25%-30%,起病在童年時(shí)期以后，以皮下及肌肉出血居多，亦有關(guān)節(jié)腔出血，但反復(fù)次數(shù)較少。③輕型，約占15%~20%,FVDI：C為5%~40%,出血多發(fā)生在青年期，由于運(yùn)動(dòng)、拔牙或外科手術(shù)后岀血不止而被發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性出血罕見，可以正常生活。血友病B的臨床分型標(biāo)準(zhǔn):分型標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn)與同型血友病A相仿。但血友病B患者大多數(shù)為中型及輕型?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】篩選試驗(yàn)出血時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間測(cè)定均正常，活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）在血友病患者可能會(huì)出現(xiàn)異常。APTT可以檢測(cè)出FW:C<25%的患者。糾正試驗(yàn)正常血漿經(jīng)硫酸頓吸附后尚含有FVH.FXI,正常血清中含有FK.FXIo如果患者APTT延長僅被硫酸頓吸附正常血漿糾正時(shí)，為FVDI缺乏癥;僅被正常血清糾正時(shí)，為FIX缺乏癥;如二者皆可糾正，則為FXI缺乏癥。借此可將三種凝血因子缺乏加以鑒別。確診試驗(yàn)需進(jìn)行FVU：C和FVDI：Ag測(cè)定、FIX：C和FIX:Ag測(cè)定。在多數(shù)血友病患者中，血漿抗原水平與活性水平平行減少，但部分患者的抗原與活性水平不平行。通過檢測(cè)FMI抗原水平，將血友病A分為三類:血漿中無法檢測(cè)到FWI抗原，為交叉反應(yīng)物質(zhì)陰性型（CRM-）；如果血漿中可以檢測(cè)到抗原，且抗原和活性平行降低則稱為交叉反應(yīng)物質(zhì)下降型（CRM-red）;另有約5%的患者血漿中可以檢測(cè)到抗原,但活性降低程度大于抗原，稱為交叉反應(yīng)物質(zhì)陽性型（CRM+）。CRM-者占血友病A的3/4左右，此類患者接受替代治療后易于產(chǎn)生抑制性抗體；CRM+占5%,此類患者的發(fā)病主要是FWI:C結(jié)構(gòu)和功能異常。90%的血友病B為CRM-,10%為CRM+。【診斷】1-男性患者（女性患者極其罕見），有或無家族史,有家族史者符合隱性遺傳規(guī)律。多數(shù)幼年發(fā)病，有肌肉、關(guān)節(jié)腔或深部組織出血，或手術(shù)、創(chuàng)傷后過量出血的表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查APTT延長，亞臨床型可正常，血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間正常,FVIH：C或FIX：C減少。排除繼發(fā)因素所致相應(yīng)的凝血因子減少?！捐b別診斷】血友病A與血管性血友病的鑒別診斷:后者為常染色體遺傳性疾病，兩性均可發(fā)病;出血好發(fā)于黏膜和內(nèi)臟，很少累及關(guān)節(jié)腔及肌肉深部,罕見關(guān)節(jié)畸形,隨著年齡增長出血癥狀減輕;實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)出血時(shí)間延長，血小板黏附率降低，多數(shù)患者的血小板對(duì)瑞斯托霉素?zé)o凝集反應(yīng)，血漿中FVI:C/vWF:Ag比例增高或正常,血漿中vWF數(shù)量減少或結(jié)構(gòu)異常，而血友病A除FVIH：C和FVDI：C/vWF:Ag比例降低外，上述其他實(shí)驗(yàn)室檢查均正常。FXI缺乏癥:本病為常染色體隱性遺傳疾病，兩性均可發(fā)病，自發(fā)性岀血不多見，檢測(cè)FXI:C可診斷。fvii或fix減少還見于合成減少、消耗增多的情況,如嚴(yán)重肝臟疾病、嚴(yán)重膽道梗阻、抗凝治療、長期廣譜抗生素治療、彌散性血管內(nèi)凝血等。獲得性血友病:非血友病患者體內(nèi)出現(xiàn)FVDI或FIX抑制物導(dǎo)致相應(yīng)凝血因子活性下降、凝血功能障礙，出現(xiàn)異常出血。抑制物多針對(duì)fviio多發(fā)生于惡性腫瘤患者、自身免疫性疾病患者及圍產(chǎn)期女性，約半數(shù)患者無明顯誘因。獲得性血友病患者血液中可檢測(cè)到FVM抗體，是與血友病A鑒別的關(guān)鍵點(diǎn)。輕型血友病A患者需注意有無合并FV減少，同時(shí)檢測(cè)aptt.pt有價(jià)值?！局委煛浚?）預(yù)防治療將血友病的性質(zhì)、防治知識(shí)及注意事項(xiàng)向患者、家屬、學(xué)校及工作單位宣教，使他們能正確地認(rèn)識(shí)和對(duì)待疾病并和醫(yī)務(wù)人員密切合作，避免創(chuàng)傷及較重的體力活動(dòng)。盡量避免手術(shù)，如必須施行手術(shù)，術(shù)前應(yīng)充分準(zhǔn)備。出血時(shí)及時(shí)就醫(yī)，禁止肌內(nèi)或皮下注射,靜脈穿刺后至少壓迫5分鐘以預(yù)防出血。禁服抑制血小板功能藥物和促使血管擴(kuò)張藥物。預(yù)防治療是指為了防止出血而定期給予的規(guī)律性替代治療,是以維持正常關(guān)節(jié)和肌肉功能為目標(biāo)的治療，國際上尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。美國國家血友病基金會(huì)的醫(yī)學(xué)專家委員會(huì)推薦對(duì)重型血友病患兒早期（1~2歲）進(jìn)行預(yù)防性治療,維持FWI:C或FK：C>l%0推薦劑量為:FW：25~40U/（kg?次），每周3次,FK：25~40U/（kg?次），每周2次。預(yù)防治療能夠減少嚴(yán)重出血發(fā)生、降低因病致殘、提高生活質(zhì)量。（-）局部止血治療若輕微損傷，可用明膠海綿、纖維蛋白泡沫、凝血酶、腎上腺素等配合局部壓迫止血。若配制止血?jiǎng)┲泻涑恋?、凝血酶、氨基己酸，用于血友病A患者的局部止血治療效果較好。（三）替代治療是出血時(shí)最主要的治療方法，目標(biāo)是將FW.FK活性水平提高到足以止血水平;也是預(yù)防出血的手段,重癥患者定期輸注凝血因子,使其活性保持在一定水平,能降低嚴(yán)重出血、致殘發(fā)生率。國內(nèi)可選用的制劑包括重組FWI及FK（rFW及rFK）,FVDI濃縮劑、凝血酶原復(fù)合物濃縮劑（PCC）、冷沉淀制劑、新鮮血漿和新鮮冰凍血漿。治療時(shí)首選重組產(chǎn)品,濃縮制劑其次，新鮮血漿因容量因素使用受限。以下簡單介紹幾種制品的特點(diǎn):?rFW及rFIX：首先推薦使用的制劑。重組制品的功能特征、藥代動(dòng)力學(xué)等生化特征與血漿源性制品大致相同,病毒傳播性疾病的發(fā)生大大降低，臨床應(yīng)用安全、有效;少數(shù)患者應(yīng)用后可產(chǎn)生抗FVI抗體但多數(shù)滴度不高，對(duì)誘導(dǎo)免疫耐受治療反應(yīng)良好。近年來針對(duì)重組凝血因子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾的研發(fā)較多，目的在于提高療效、降低免疫原性。近幾年美國FDA先后批準(zhǔn)多種聚乙二醇化重組FVI上市，經(jīng)過聚乙二醇化處理后rFVm在血液中半衰期延長，用于預(yù)防性治療可降低出血頻次，減少注射次數(shù)，在治療出血方面同樣安全有效。另外，重組凝血因子與Fc片段的融合藥物已經(jīng)獲批,rFVD［與Fc片段的融合蛋白（rFVDIFc）、rFIX與Fc片段的融合蛋白（rFKFc）先后應(yīng)用于臨床，半衰期延長、預(yù)防出血時(shí)使用頻次明顯降低。②F呱濃縮劑:是從多份冷沉淀制劑中提取和制備得來，已滅活病毒。③冷沉淀制劑:每袋20ml冷沉淀制劑取自200ml新鮮血漿,約含有80U-100UFVM,冰凍保存于-20t以下,但室溫下放置1小時(shí)活性將喪失50%0適用于輕型和中型血友病A患者。具有效力大而容量小的優(yōu)點(diǎn)。@PCC:每瓶200U，相當(dāng)于200ml血漿中所含有的因子IX,適用于血友病B。⑤新鮮血漿和新鮮冰凍血漿:新鮮血漿和新鮮冰凍血漿含所有的凝血因子,五天內(nèi)的儲(chǔ)存血漿治療仍可用于血友病B患者;單次最大安全輸注劑量約為10~15ml/kg,因受限于容量因素單純輸注新鮮血漿和新鮮冰凍血漿難以使FVI:C或1UFK:C達(dá)到有效止血濃度，因此不作為常規(guī)治療選擇。輸入FVIDlU/kg,FW活性可升高2%；輸注FIXlU/kg可提高活性1%?FVDI體內(nèi)的半衰期8~12小時(shí)，替代治療一般需要8~12小時(shí)輸注一次;FIX半衰期24小時(shí)，每24小時(shí)輸注一次。（四） 血友病患者的外科手術(shù)問題盡量避免手術(shù)。圍手術(shù)期充分準(zhǔn)備，大手術(shù)時(shí)術(shù)前數(shù)小時(shí)應(yīng)開始補(bǔ)充凝血因子使之正常，術(shù)中可維持靜脈滴注,術(shù)后監(jiān)測(cè)至少2次/d,使谷濃度達(dá)到足夠止血的水平，替代治療持續(xù)到創(chuàng)口完全愈合。（五） DDAVP（1-去氨基-8-右旋精氨酸加壓素）抗利尿激素衍生物,有增加血漿內(nèi)FVI水平的作用，靜脈注射后可使FVHI：C及vWF：Ag增加2~3倍。適用于輕型血友病A和血友病A攜帶者。（六） 其他藥物治療抑制纖維蛋白溶解藥物:與替代療法合用有協(xié)同作用;部分輕型血友病患者在口腔小手術(shù)時(shí)應(yīng)用療效滿意。常用藥物如6-氨基己酸、氨甲環(huán)酸等。腎出血不宜應(yīng)用，以免造成梗阻。達(dá)那瞠每日400~600mg可提高呱因子活性水平。避孕藥復(fù)方烘諾酮lmg/d,連用1~2個(gè)月，可提高呱因子濃度，對(duì)血尿、深部組織血腫有一定療效。（七） 基因治療血友病是單基因病，病因明確;凝血因子可在多種細(xì)胞中合成，靶細(xì)胞選擇余地大、治療效果直觀，有開展基因治療可能。目前基因治療依然處于研究階段。（八） 替代治療的不良反應(yīng)及處理抑制物的處理包括控制出血和清除抑制物。血友病A患者反復(fù)輸注FVJI后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)可產(chǎn)生抗FVDI抗體，發(fā)生比例可高達(dá)30%。血友病B產(chǎn)生抗FIX抗體者較少。①急性岀血時(shí)的治療方法:抗體水平為低滴度者（抗體滴度＜5Bu）可以加大FVDI或FIX制劑劑量，大劑量凝血因子制劑可以中和抑制性抗體并達(dá)到止血所需凝血因子濃度。高滴度者（抑制性抗體滴度＞5Bu）推薦使用FVM旁路途徑藥物rFWa和活化凝血酶原復(fù)合物濃縮劑（aPCC）。rFVHa能在組織損傷部位發(fā)揮止血作用，單獨(dú)使用rFWa治療8小時(shí)以內(nèi)關(guān)節(jié)腔出血、一般外科手術(shù)中急性出血、有抗體生成的血友病患者擇期手術(shù)，可取得理想的療效。通常劑量為90~llOjig/kg,每2~3小時(shí)一次，直至出血控制。關(guān)節(jié)腔出血和一般外科手術(shù)中急性出血平均注射2~3次可達(dá)止血。aPCC50~100U/kg每6“2小時(shí)一次，單次劑量不超過100U/kg,每日劑量不超過200U/kgo國外臨床研究顯示aPCC75U/kg靜脈使用療效與rFVHa療效及不良反應(yīng)均相當(dāng)。rFVHa和aPCC誘導(dǎo)血栓形成依據(jù)尚有限，有血栓形成危險(xiǎn)因素的患者用藥需謹(jǐn)慎。另外重組豬FVm（ipFVJI）近年來也進(jìn)入臨床研究階段。抑制性抗體滴度〉10Bu或抗豬FYI抗體滴度高時(shí),治療難度較大,血漿置換或體外抗體吸附聯(lián)合大劑量FMI或FIX及免疫抑制治療有效。②誘導(dǎo)免疫耐受去除抑制物:抗體滴度顯著升高的患者應(yīng)同時(shí)誘導(dǎo)免疫耐受，主要藥物為環(huán)磷酰胺、腎上腺糖皮質(zhì)激素。單獨(dú)應(yīng)用免疫抑制劑作用有限，與輸注凝血因子聯(lián)合使用可抑制抗體形成,反復(fù)治療后可誘發(fā)部分免疫耐受性，使高反應(yīng)者轉(zhuǎn)成低反應(yīng)者。臨床上多在輸入FVI或FIX后繼以大劑量靜脈丙種球蛋白、環(huán)磷酰胺，規(guī)則地輸注FVD或FIX,多數(shù)患者可在2~3周內(nèi)產(chǎn)生免疫耐受，抗體滴度下降。FIX抗體陽性者輸入大劑量FIX濃縮劑有誘