血色病與鐵過載診療規(guī)范2023版

血色病與鐵過載診療規(guī)范2023版鐵過載（ironoverload）是由于鐵供給和吸收超過了機體的需要，引起體內(nèi)總鐵量過多，沉積于重要器官和組織的實質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致組織損傷，引起纖維化及臟器功能損害。按其病因不同，分原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性鐵過載是指由于編碼鐵調(diào)蛋白的基因突變所導(dǎo)致的遺傳性血色?。╤ereditaryhemochromatosis，HH）O90%以上HH病例由于第6號染色體血色病基因（hemochromatosisgene，HFE基因）突變所致，又稱HFE相關(guān)經(jīng)典型血色病。本章主要介紹HH?！静∫蚺c發(fā)病機制】HFE相關(guān)血色病為常染色體隱性遺傳性疾病?；蛴腥N誤義突變，其中最常見的是C282Y（第282位的半胱氨酸t(yī)酪氨酸），少見的為H63D（第63位的組氨酸-天冬氨酸）及S65C（第65位的絲氨酸-半胱氨酸）。85%左右的血色病是由C282Y引起。極少數(shù)為其他編碼鐵調(diào)節(jié)蛋白的基因突變引起，統(tǒng)稱非HFE相關(guān)血色病，如鐵幼素（HJV）和鐵調(diào)素（hep-cidin）基因突變（HAMP，也稱幼年型血色?。fR-2及膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白（SLC40A1）等基因突變，最終都可導(dǎo)致hepcidin水平降低，從而使十二指腸鐵吸收和巨噬細(xì)胞鐵釋放失控，引起體內(nèi)鐵超載。血色病患者腸黏膜吸收鐵可達(dá)4mg/d以上，以致長年累月，使體內(nèi)積聚鐵量達(dá)20~40g，沉積在肝、胰實質(zhì)細(xì)胞鐵量增加了50-100倍，沉積在心肌的鐵量超過了5~25倍。細(xì)胞內(nèi)鐵負(fù)荷增加，不能完全以鐵蛋白形式貯存導(dǎo)致鐵的釋放，和過氧化氫作用形成高活性氧物質(zhì)，促使自由基增加，引起細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器膜、溶酶體、線粒體、蛋白質(zhì)和核酸的氧化性損傷，溶酶體膜損傷，釋放各種溶解酶損傷細(xì)胞，且過多的鐵還能刺激膠原的合成。但患者體內(nèi)鐵的運輸和利用均未見有明顯異常?！九R床表現(xiàn)】HH只有純合子型才會呈現(xiàn)血色病癥狀，并且體內(nèi)鐵過載常需要很長時間才能影響器官功能，故常在40~60歲間始出現(xiàn)癥狀。雖然男女患病率無差別，但有癥狀的男性比女性多5~10倍，其原因主要因婦女月經(jīng)和分娩失血延緩了癥狀的出現(xiàn)時間。HH典型表現(xiàn)有：（一）色素沉著常為首見癥狀，約90%患者在確診時有皮膚色素沉著，呈暗灰色或青銅色，一般是全身性，在暴露處或瘢痕和外陰部位特別顯著，10%~15%病例有口腔黏膜色素沉著。皮膚色素沉著主要是黑色素增多和含鐵血黃素沉著所致。（~）肝脾大和肝硬化肝最先累及，95%患者有肝大，肝質(zhì)地較硬，但常無癥狀，多數(shù)無肝功能減退。50%患者有脾大。過多的鐵沉積在門靜脈周圍，發(fā)生小葉周圍纖維化，繼之形成小結(jié)節(jié)性肝硬化，后期也可形成大結(jié)節(jié)性肝硬化。到后期才出現(xiàn)肝功能損害表現(xiàn)，但門靜脈高壓和腹水均比其他肝硬化少見。發(fā)生肝硬化的患者中30%并發(fā)肝癌。（三） 糖尿病約65%的患者有糖尿病，有時可為首見癥狀，常是胰島素依賴型，少數(shù)呈胰島素抵抗。過多的鐵沉積在胰腺，發(fā)生纖維化，選擇性累及胰島B細(xì)胞使胰小島喪失。但糖尿病的嚴(yán)重度和鐵過載的嚴(yán)重度可不成比例，其血漿胰島素測定可不降低，故其發(fā)病機制還有待進(jìn)一步研究。（四） 心臟病變約15%患者有心臟病變，主要表現(xiàn)為心律失常，呈室性期前收縮、陣發(fā)性心動過速、心房顫動和房室傳導(dǎo)阻滯。X線胸片心臟呈彌漫性擴大。嚴(yán)重者可發(fā)生心力衰竭。（五） 其他表現(xiàn)25%-50%病例有關(guān)節(jié)病變，由于關(guān)節(jié)滑膜層周圍鐵沉著及軟骨鈣化，引起關(guān)節(jié)疼痛和畸形。常以第二、三掌指關(guān)節(jié)最先累及，以后發(fā)展到四肢大關(guān)節(jié)。內(nèi)分泌腺的鐵質(zhì)沉著也可影響內(nèi)分泌腺的功能，導(dǎo)致功能減退。性功能減退甚至喪失，陰毛、腋毛稀少，男性睪丸萎縮。【實驗室與輔助檢查】血清鐵濃度升高，常^Zixmol/LaSOjig/dl），而總鐵結(jié)合力正?；蚱?，運鐵蛋白飽和度（TS）顯著升高，常超過62%。血清鐵蛋白濃度（SF）顯著增高，常＞500|±g/L，甚至＞1OOOp.g/Lo血清TS增高可岀現(xiàn)于早期患者，而該時SF還未增高。因此，TS的早期診斷價值高于SFO磁共振成像（MRI）I\、T2加權(quán)成像上均顯示均勻分布低信號，肝臟信號強度較鄰近肌肉的信號強度降低，MRI的T2值用于監(jiān)測肝臟和心臟鐵濃度具有準(zhǔn)確、重復(fù)性好的優(yōu)點。【診斷與鑒別診斷】根據(jù)上述典型臨床表現(xiàn)可疑及本病，聯(lián)合檢測TS和SF優(yōu)于單一指標(biāo)檢測。如果兩項指標(biāo)中任意一項異常，則應(yīng)行HFE基因突變分析。采用SF>1OOO|ig/L(但宜排除活動性炎癥、肝病、腫瘤、溶血和酗酒等)對HFE相關(guān)HH患者的一級親屬進(jìn)行基因篩查(鐵代謝和HFE突變分析)，有助于發(fā)現(xiàn)早期病例及預(yù)防并發(fā)癥。如果C282Y純合子或雙重雜合子血色病患者肝酶升高或SF>1OOOfig/L，應(yīng)通過肝活組織檢查對肝病程度進(jìn)行分期。對非HFE相關(guān)HH患者，肝鐵濃度和組織學(xué)鐵染色的測定有助于確定鐵沉積的細(xì)胞分布和程度。正常肝鐵指數(shù)(hepaticironindex，HII)在1.0左右，血色病純合子大于1.9，雜合子與酒精性肝病均小于1-8。由于基因診斷的推廣，肝活檢及肝鐵指數(shù)的重要性已日益下降，因為基因診斷確診的血色病，50%以上肝鐵指數(shù)<1.9O本病主要應(yīng)和繼發(fā)性鐵過載相鑒別。后者臨床常見，主要見于那些骨髓無效造血引起的貧血，反復(fù)紅細(xì)胞輸注及無效造血反饋性刺激腸道鐵吸收增多引起，如重型B-珠蛋白生成障礙性貧血、鐵粒幼細(xì)胞貧血、先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血及先天性無轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥等。某些造血衰竭所致貧血如慢性再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血及骨髓增生異常綜合征等，因反復(fù)多次輸血也可引起。每輸入100ml血液含鐵約40~50mg，當(dāng)輸入的鐵量超過了巨噬細(xì)胞貯鐵能力，就會沉積在實質(zhì)臟器，一般輸血量均在10000ml以上。此外，遲發(fā)性皮膚型血嚇咻病、酒精性肝病、慢性病毒性肝炎等，也能導(dǎo)致體內(nèi)鐵過載。其鑒別方法可通過詳細(xì)分析病史、家族史、家族成員測定血清鐵及運鐵蛋白飽和度，以及HLA抗原型別檢測。血色病應(yīng)和酒精性肝病相鑒別，因為后者肝也有過多鐵沉積，血清鐵和血清鐵蛋白也都增高。通常酒精性肝病的肝鐵沉積量較少，主要局限于庫普弗細(xì)胞和肝細(xì)胞，而肝功能異常卻比血色病明顯，血清鐵蛋白雖明顯升高，但紅細(xì)胞內(nèi)堿性鐵蛋白升高不明顯，有助于鑒別。對紅細(xì)胞輸注依賴的造血衰竭患者，應(yīng)每年監(jiān)測3~4次SF和TS，對確診重型地中海貧血患者每次輸紅細(xì)胞前都應(yīng)測定SF，以確定有鐵過載?！局委煛?-)靜脈放血治療原發(fā)性鐵過載患者為首選，也適用于重型地中海貧血患者造血干細(xì)胞移植術(shù)后血象恢復(fù)，但不宜用于有貧血患者。每周1次，每次放血量為7ml/kg體重，但總量不應(yīng)查過550ml。待SF達(dá)50~100p，g/L，可開始維持治療，每3個月1次。(-)鐵螯合劑治療臨床常用以下3種：去鐵胺(desfer-riomamine，DFO)、去鐵酮(deferiprone，DFP)和地拉羅司(defera-sirox)o應(yīng)用鐵螯合劑清除鐵的作用比放血慢，但對有貧血和嚴(yán)重低蛋白血癥，不宜放血者，可采用這種療法。常用去鐵胺可皮下或靜脈注射，因血漿半衰期僅20分鐘，因此需要長時間持續(xù)輸注才能發(fā)揮其作用。標(biāo)準(zhǔn)方案是40mg/(kg?d)皮下或靜脈輸注8~12小時，1周應(yīng)用5~6天。具體方法：每瓶去鐵胺500mg，用3ml生理鹽水溶解后，加入250ml5%葡萄糖注射液中混勻，緩慢靜脈滴注；或用生理鹽水5ml溶解后置于輸液泵，在腹部臍周皮下注射。同時給予大量維生素C100~1000mg/d口服可增加排鐵效果，但維生素C可增加鐵的毒性作用，有心臟問題的老年人不宜應(yīng)用。去鐵胺應(yīng)用后局部可有刺激作用，對眼、耳、肺及神經(jīng)系統(tǒng)有毒性，并可使生長停滯及中性粒細(xì)胞和血小板減少。劑量及療程可用SF測定值來決定，當(dāng)SF小于300zg/L即可停藥。也可與靜脈放血同時應(yīng)用。□服鐵螯合劑有：去鐵酮75mg/(kg?d)，分3次□服。不良反應(yīng)有關(guān)節(jié)痛、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和粒細(xì)胞減少，因可引起粒細(xì)胞缺乏而被限制使用；地拉羅司分散片20-40mg/(kg?d)，起始劑量20mg/(kg?d)，每天服用1次，不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、皮疹、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和肌軒升高。【預(yù)后】血色病如已采用放血治療，有肝硬化者10年生存率72%，無肝硬化者可達(dá)82%。凡已發(fā)生肝硬化、肝功能不全、糖尿病或心力衰竭者，預(yù)后較差，如采用放血治療者中數(shù)生存期63個月，不用放血治療者僅18個月。主要死亡原因：死于心力衰竭30%，門靜脈高壓和肝功能衰竭25%~30%，肝癌