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血色病與鐵過(guò)載診療規(guī)范2023版鐵過(guò)載(ironoverload)是由于鐵供給和吸收超過(guò)了機(jī)體的需要,引起體內(nèi)總鐵量過(guò)多,沉積于重要器官和組織的實(shí)質(zhì)細(xì)胞,導(dǎo)致組織損傷,引起纖維化及臟器功能損害。按其病因不同,分原發(fā)性和繼發(fā)性?xún)深?lèi)。原發(fā)性鐵過(guò)載是指由于編碼鐵調(diào)蛋白的基因突變所導(dǎo)致的遺傳性血色?。╤ereditaryhemochromatosis,HH)O90%以上HH病例由于第6號(hào)染色體血色病基因(hemochromatosisgene,HFE基因)突變所致,又稱(chēng)HFE相關(guān)經(jīng)典型血色病。本章主要介紹HH?!静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】HFE相關(guān)血色病為常染色體隱性遺傳性疾病?;蛴腥N誤義突變,其中最常見(jiàn)的是C282Y(第282位的半胱氨酸t(yī)酪氨酸),少見(jiàn)的為H63D(第63位的組氨酸-天冬氨酸)及S65C(第65位的絲氨酸-半胱氨酸)。85%左右的血色病是由C282Y引起。極少數(shù)為其他編碼鐵調(diào)節(jié)蛋白的基因突變引起,統(tǒng)稱(chēng)非HFE相關(guān)血色病,如鐵幼素(HJV)和鐵調(diào)素(hep-cidin)基因突變(HAMP,也稱(chēng)幼年型血色?。?、TfR-2及膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SLC40A1)等基因突變,最終都可導(dǎo)致hepcidin水平降低,從而使十二指腸鐵吸收和巨噬細(xì)胞鐵釋放失控,引起體內(nèi)鐵超載。血色病患者腸黏膜吸收鐵可達(dá)4mg/d以上,以致長(zhǎng)年累月,使體內(nèi)積聚鐵量達(dá)20~40g,沉積在肝、胰實(shí)質(zhì)細(xì)胞鐵量增加了50-100倍,沉積在心肌的鐵量超過(guò)了5~25倍。細(xì)胞內(nèi)鐵負(fù)荷增加,不能完全以鐵蛋白形式貯存導(dǎo)致鐵的釋放,和過(guò)氧化氫作用形成高活性氧物質(zhì),促使自由基增加,引起細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器膜、溶酶體、線(xiàn)粒體、蛋白質(zhì)和核酸的氧化性損傷,溶酶體膜損傷,釋放各種溶解酶損傷細(xì)胞,且過(guò)多的鐵還能刺激膠原的合成。但患者體內(nèi)鐵的運(yùn)輸和利用均未見(jiàn)有明顯異常?!九R床表現(xiàn)】HH只有純合子型才會(huì)呈現(xiàn)血色病癥狀,并且體內(nèi)鐵過(guò)載常需要很長(zhǎng)時(shí)間才能影響器官功能,故常在40~60歲間始出現(xiàn)癥狀。雖然男女患病率無(wú)差別,但有癥狀的男性比女性多5~10倍,其原因主要因婦女月經(jīng)和分娩失血延緩了癥狀的出現(xiàn)時(shí)間。HH典型表現(xiàn)有:(一)色素沉著常為首見(jiàn)癥狀,約90%患者在確診時(shí)有皮膚色素沉著,呈暗灰色或青銅色,一般是全身性,在暴露處或瘢痕和外陰部位特別顯著,10%~15%病例有口腔黏膜色素沉著。皮膚色素沉著主要是黑色素增多和含鐵血黃素沉著所致。(~)肝脾大和肝硬化肝最先累及,95%患者有肝大,肝質(zhì)地較硬,但常無(wú)癥狀,多數(shù)無(wú)肝功能減退。50%患者有脾大。過(guò)多的鐵沉積在門(mén)靜脈周?chē)l(fā)生小葉周?chē)w維化,繼之形成小結(jié)節(jié)性肝硬化,后期也可形成大結(jié)節(jié)性肝硬化。到后期才出現(xiàn)肝功能損害表現(xiàn),但門(mén)靜脈高壓和腹水均比其他肝硬化少見(jiàn)。發(fā)生肝硬化的患者中30%并發(fā)肝癌。(三) 糖尿病約65%的患者有糖尿病,有時(shí)可為首見(jiàn)癥狀,常是胰島素依賴(lài)型,少數(shù)呈胰島素抵抗。過(guò)多的鐵沉積在胰腺,發(fā)生纖維化,選擇性累及胰島B細(xì)胞使胰小島喪失。但糖尿病的嚴(yán)重度和鐵過(guò)載的嚴(yán)重度可不成比例,其血漿胰島素測(cè)定可不降低,故其發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。(四) 心臟病變約15%患者有心臟病變,主要表現(xiàn)為心律失常,呈室性期前收縮、陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)和房室傳導(dǎo)阻滯。X線(xiàn)胸片心臟呈彌漫性擴(kuò)大。嚴(yán)重者可發(fā)生心力衰竭。(五) 其他表現(xiàn)25%-50%病例有關(guān)節(jié)病變,由于關(guān)節(jié)滑膜層周?chē)F沉著及軟骨鈣化,引起關(guān)節(jié)疼痛和畸形。常以第二、三掌指關(guān)節(jié)最先累及,以后發(fā)展到四肢大關(guān)節(jié)。內(nèi)分泌腺的鐵質(zhì)沉著也可影響內(nèi)分泌腺的功能,導(dǎo)致功能減退。性功能減退甚至喪失,陰毛、腋毛稀少,男性睪丸萎縮?!緦?shí)驗(yàn)室與輔助檢查】血清鐵濃度升高,常^Zixmol/LaSOjig/dl),而總鐵結(jié)合力正?;蚱停\(yùn)鐵蛋白飽和度(TS)顯著升高,常超過(guò)62%。血清鐵蛋白濃度(SF)顯著增高,常>500|±g/L,甚至>1OOOp.g/Lo血清TS增高可岀現(xiàn)于早期患者,而該時(shí)SF還未增高。因此,TS的早期診斷價(jià)值高于SFO磁共振成像(MRI)I\、T2加權(quán)成像上均顯示均勻分布低信號(hào),肝臟信號(hào)強(qiáng)度較鄰近肌肉的信號(hào)強(qiáng)度降低,MRI的T2值用于監(jiān)測(cè)肝臟和心臟鐵濃度具有準(zhǔn)確、重復(fù)性好的優(yōu)點(diǎn)?!驹\斷與鑒別診斷】根據(jù)上述典型臨床表現(xiàn)可疑及本病,聯(lián)合檢測(cè)TS和SF優(yōu)于單一指標(biāo)檢測(cè)。如果兩項(xiàng)指標(biāo)中任意一項(xiàng)異常,則應(yīng)行HFE基因突變分析。采用SF>1OOO|ig/L(但宜排除活動(dòng)性炎癥、肝病、腫瘤、溶血和酗酒等)對(duì)HFE相關(guān)HH患者的一級(jí)親屬進(jìn)行基因篩查(鐵代謝和HFE突變分析),有助于發(fā)現(xiàn)早期病例及預(yù)防并發(fā)癥。如果C282Y純合子或雙重雜合子血色病患者肝酶升高或SF>1OOOfig/L,應(yīng)通過(guò)肝活組織檢查對(duì)肝病程度進(jìn)行分期。對(duì)非HFE相關(guān)HH患者,肝鐵濃度和組織學(xué)鐵染色的測(cè)定有助于確定鐵沉積的細(xì)胞分布和程度。正常肝鐵指數(shù)(hepaticironindex,HII)在1.0左右,血色病純合子大于1.9,雜合子與酒精性肝病均小于1-8。由于基因診斷的推廣,肝活檢及肝鐵指數(shù)的重要性已日益下降,因?yàn)榛蛟\斷確診的血色病,50%以上肝鐵指數(shù)<1.9O本病主要應(yīng)和繼發(fā)性鐵過(guò)載相鑒別。后者臨床常見(jiàn),主要見(jiàn)于那些骨髓無(wú)效造血引起的貧血,反復(fù)紅細(xì)胞輸注及無(wú)效造血反饋性刺激腸道鐵吸收增多引起,如重型B-珠蛋白生成障礙性貧血、鐵粒幼細(xì)胞貧血、先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血及先天性無(wú)轉(zhuǎn)鐵蛋白血癥等。某些造血衰竭所致貧血如慢性再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血及骨髓增生異常綜合征等,因反復(fù)多次輸血也可引起。每輸入100ml血液含鐵約40~50mg,當(dāng)輸入的鐵量超過(guò)了巨噬細(xì)胞貯鐵能力,就會(huì)沉積在實(shí)質(zhì)臟器,一般輸血量均在10000ml以上。此外,遲發(fā)性皮膚型血嚇咻病、酒精性肝病、慢性病毒性肝炎等,也能導(dǎo)致體內(nèi)鐵過(guò)載。其鑒別方法可通過(guò)詳細(xì)分析病史、家族史、家族成員測(cè)定血清鐵及運(yùn)鐵蛋白飽和度,以及HLA抗原型別檢測(cè)。血色病應(yīng)和酒精性肝病相鑒別,因?yàn)楹笳吒我灿羞^(guò)多鐵沉積,血清鐵和血清鐵蛋白也都增高。通常酒精性肝病的肝鐵沉積量較少,主要局限于庫(kù)普弗細(xì)胞和肝細(xì)胞,而肝功能異常卻比血色病明顯,血清鐵蛋白雖明顯升高,但紅細(xì)胞內(nèi)堿性鐵蛋白升高不明顯,有助于鑒別。對(duì)紅細(xì)胞輸注依賴(lài)的造血衰竭患者,應(yīng)每年監(jiān)測(cè)3~4次SF和TS,對(duì)確診重型地中海貧血患者每次輸紅細(xì)胞前都應(yīng)測(cè)定SF,以確定有鐵過(guò)載。【治療】(-)靜脈放血治療原發(fā)性鐵過(guò)載患者為首選,也適用于重型地中海貧血患者造血干細(xì)胞移植術(shù)后血象恢復(fù),但不宜用于有貧血患者。每周1次,每次放血量為7ml/kg體重,但總量不應(yīng)查過(guò)550ml。待SF達(dá)50~100p,g/L,可開(kāi)始維持治療,每3個(gè)月1次。(-)鐵螯合劑治療臨床常用以下3種:去鐵胺(desfer-riomamine,DFO)、去鐵酮(deferiprone,DFP)和地拉羅司(defera-sirox)o應(yīng)用鐵螯合劑清除鐵的作用比放血慢,但對(duì)有貧血和嚴(yán)重低蛋白血癥,不宜放血者,可采用這種療法。常用去鐵胺可皮下或靜脈注射,因血漿半衰期僅20分鐘,因此需要長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)輸注才能發(fā)揮其作用。標(biāo)準(zhǔn)方案是40mg/(kg?d)皮下或靜脈輸注8~12小時(shí),1周應(yīng)用5~6天。具體方法:每瓶去鐵胺500mg,用3ml生理鹽水溶解后,加入250ml5%葡萄糖注射液中混勻,緩慢靜脈滴注;或用生理鹽水5ml溶解后置于輸液泵,在腹部臍周皮下注射。同時(shí)給予大量維生素C100~1000mg/d口服可增加排鐵效果,但維生素C可增加鐵的毒性作用,有心臟問(wèn)題的老年人不宜應(yīng)用。去鐵胺應(yīng)用后局部可有刺激作用,對(duì)眼、耳、肺及神經(jīng)系統(tǒng)有毒性,并可使生長(zhǎng)停滯及中性粒細(xì)胞和血小板減少。劑量及療程可用SF測(cè)定值來(lái)決定,當(dāng)SF小于300zg/L即可停藥。也可與靜脈放血同時(shí)應(yīng)用?!醴F螯合劑有:去鐵酮75mg/(kg?d),分3次□服。不良反應(yīng)有關(guān)節(jié)痛、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高和粒細(xì)胞減少,因可引起粒細(xì)胞缺乏而被限制使用;地拉羅司分散片20-40mg/(kg?d),起始劑量20mg/(kg?d),每天服用1次,不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、皮疹、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和肌軒升高?!绢A(yù)后】血色病如已采用放血治療,有肝硬化者10年生存率72%,無(wú)肝硬化者可達(dá)82%。凡已發(fā)生肝硬化、肝功能不全、糖尿病或心力衰竭者,預(yù)后較差,如采用放血治療者中數(shù)生存期63個(gè)月,不用放血治療者僅18個(gè)月。主要死亡原因:死于心力衰竭30%,門(mén)靜脈高壓和肝功能衰竭25%~30%,肝癌
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