心力衰竭的電重構(gòu)

心力衰竭的電重構(gòu)

心力衰竭（心力衰竭）是各種慢性心臟病的晚發(fā)表現(xiàn)。心力衰竭的解剖形態(tài)重建是直觀而重要的。這是各種適應(yīng)性變化，由受損心臟的前后負(fù)荷增加引起的。這是早搏的結(jié)果。在晚間組織的血流動(dòng)力學(xué)中，心力衰竭是一個(gè)病理和生理因素?，F(xiàn)已證實(shí),在心衰解剖形態(tài)學(xué)重構(gòu)發(fā)生的同時(shí),甚至在其發(fā)生前,心臟的電重構(gòu)就已存在,只是隱襲而不直觀,尚無定性、定量的診斷與分析技術(shù),這使心衰的電重構(gòu)至今未能形成一個(gè)獨(dú)立而完整的概念被認(rèn)識(shí),但電重構(gòu)給心衰患者帶來的危害卻不亞于,甚至超過解剖形態(tài)學(xué)重構(gòu)的危害。電重構(gòu)與心力衰竭各種器質(zhì)性心臟病的早期與加劇過程中,心肌細(xì)胞和組織形態(tài)學(xué)改變的同時(shí),心臟電功能的損害就已存在。與解剖形態(tài)學(xué)的重構(gòu)相似,電重構(gòu)也是心衰時(shí)出現(xiàn)的一種適應(yīng)性改變,并對受損心功能有著積極的代償作用,例如心衰時(shí)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程發(fā)生適應(yīng)性(電重構(gòu)性)延長,這一延長能使Ca2+內(nèi)流代償性增加,進(jìn)而使心肌收縮力代償性增強(qiáng)。因此,心衰時(shí)心臟不同層面:離子通道、細(xì)胞、組織、特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)等發(fā)生的適應(yīng)性電功能的改變均稱為心衰的電重構(gòu)。電重構(gòu)在發(fā)揮代償作用的同時(shí),也將成為各種心律失常發(fā)生的基質(zhì)。引發(fā)心力衰竭的病因?qū)π乃ル娭貥?gòu)的認(rèn)識(shí)與研究,多數(shù)是經(jīng)尸檢、心臟移植時(shí)得到的心衰心臟,以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得。在動(dòng)物體目前已制成了缺血、起搏、基因、毒素、壓力負(fù)荷、容量負(fù)荷等原因引起的心衰模型,但因種屬差異,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)有時(shí)還不能完全等同地用于人體。目前認(rèn)為,引發(fā)心衰的病因與類型不同(缺血性、遺傳性心肌改變,心動(dòng)過速等),其電重構(gòu)的類型及特征也有不同。同樣,心衰不同階段的電重構(gòu)特征與形式也不相同,依據(jù)不同的特征心衰電重構(gòu)可有多種分類法。1.心肌細(xì)胞電重構(gòu)及心肌組織電生理特性(1)離子通道重構(gòu):離子通道的數(shù)量、功能、調(diào)節(jié)蛋白功能的適應(yīng)性改變。(2)心肌細(xì)胞電重構(gòu):心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的時(shí)程、除極、復(fù)極的變化。(3)心肌組織電重構(gòu):心肌組織的傳導(dǎo)性、不應(yīng)期、自律性等電生理特性的改變。(4)特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)電重構(gòu):包括緩慢傳導(dǎo)、折返、早后除極、遲后除極等。2.電重構(gòu)性改變(1)原發(fā)性電重構(gòu):因心衰直接引起心肌細(xì)胞和組織電功能的適應(yīng)性改變,例如心衰時(shí)心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程發(fā)生的電重構(gòu)性延長。(2)繼發(fā)性電重構(gòu):是指在心衰繼發(fā)性病理生理因素的作用下發(fā)生電功能的適應(yīng)性改變,例如交感神經(jīng)興奮性增高時(shí)固有心率的改變。3.電反饋性電重構(gòu)(1)原發(fā)性電重構(gòu):與上相同,是指心衰直接引起心臟不同層面發(fā)生的電功能適應(yīng)性改變。(2)機(jī)械電反饋性電重構(gòu):是指心衰時(shí)心臟機(jī)械功能的改變:細(xì)胞腫脹、心肌肥厚、心腔擴(kuò)張、心臟前、后負(fù)荷增大等機(jī)械性因素,引起機(jī)械牽張敏感性離子通道的開放,隨之,心肌興奮性、傳導(dǎo)性等發(fā)生的電重構(gòu)改變。對心衰電重構(gòu)的研究尚處于初期,還需積累更多的資料才能進(jìn)一步提高認(rèn)識(shí),屆時(shí),電重構(gòu)的分類也會(huì)有新發(fā)展。電重構(gòu)與心功能心臟電功能的直接損傷各種器質(zhì)性心臟病發(fā)展為心衰時(shí),心臟各種原發(fā)的病理學(xué)因素都能直接損害心臟電功能,并與心肌損傷常同時(shí)發(fā)生,容易被識(shí)別和重視。例如急性心肌梗死時(shí)出現(xiàn)的完全性左束支阻滯,這是嚴(yán)重持續(xù)的心肌缺血引起心肌壞死的同時(shí)左束支傳導(dǎo)功能也受到嚴(yán)重?fù)p害的結(jié)果。急性心梗還常伴發(fā)室速,這是心梗區(qū)已壞死的心肌形成電傳導(dǎo)的障礙區(qū),激動(dòng)只能沿周圍正常或相對正常的心肌發(fā)生正?；蚓徛齻鲗?dǎo),嚴(yán)重的緩慢傳導(dǎo)能在體表心電圖表現(xiàn)為室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。當(dāng)激動(dòng)圍繞面積不等的1個(gè)或幾個(gè)心肌壞死區(qū)發(fā)生反復(fù)傳導(dǎo)時(shí),就能形成環(huán)形折返、“8字”折返、“品字”形折返,甚至微折返,使室速或室顫發(fā)生。上述心肌損害對心臟電功能的這種直接損傷常能引發(fā)心律失常。心衰電功能的重構(gòu)與心臟電功能的直接損傷全然不同,電重構(gòu)是指心衰的多種病理生理因素:長期的病理學(xué)因素、神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活、機(jī)械電反饋?zhàn)饔玫纫痣姽δ艹霈F(xiàn)多種形式的適應(yīng)性改變,這些適應(yīng)性改變在一定程度上能代償和緩解心功能損害,但同時(shí),這種適應(yīng)性改變將成為新的致心律失常因素,是心衰致心律失常作用的重要原因。有多種因素參與和引起心衰的電重構(gòu)(圖1中外圈)。而電重構(gòu)也有除極、復(fù)極的改變、傳導(dǎo)的緩慢、固有心率下降等多種形式(圖1中圈)。但殊途同歸,這些代償性的電重構(gòu)最終導(dǎo)致折返、早后除極、遲后除極的發(fā)生,表現(xiàn)為心衰的致心律失常作用(圖1中心)。一.病理改變性電重建心衰時(shí)多種病理性因素都能引起電重構(gòu)。1.有極量限制的病理組織學(xué)特性心肌細(xì)胞形態(tài)與大小的改變是心衰的基本改變,其能明顯影響心肌細(xì)胞電傳導(dǎo)的各向異性。心臟電傳導(dǎo)異?？杀憩F(xiàn)為傳導(dǎo)速率的降低和病理性各向異性傳導(dǎo),心肌傳導(dǎo)功能除受0相除極振幅和速率的影響外,還受細(xì)胞耦聯(lián)、衰減、組織電容性、激動(dòng)波鋒的物理學(xué)特征(凸形或凹形)等影響。因此,心臟電傳導(dǎo)也受心肌細(xì)胞大小、形態(tài)、縫隙連接的分布、細(xì)胞外基質(zhì)、纖維走行等諸多因素的影響。當(dāng)動(dòng)作電位沿傳導(dǎo)軸線擴(kuò)布時(shí)則傳導(dǎo)流暢,沿非傳導(dǎo)軸線的擴(kuò)布則傳導(dǎo)緩慢或中斷,正常時(shí)存在的這種情況稱為生理性各向異性傳導(dǎo)。而心衰時(shí)心肌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變、排列紊亂、縫隙連接位置與表達(dá)異常、細(xì)胞外連接組織的數(shù)量和分布異常,這些因素將引起病理性各向異性傳導(dǎo)的發(fā)生,引起傳導(dǎo)方向的紊亂,傳導(dǎo)速率下降和傳導(dǎo)的不均一。心肌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變涉及到細(xì)胞膜離子通道的形態(tài)、數(shù)量、功能、調(diào)節(jié)蛋白等諸多方面。2.房纖維化和神經(jīng)病正常時(shí),心肌纖維化存在著增齡性改變,屬于退行性變。而缺血與非缺血性心肌病的心肌纖維化常隨病程的發(fā)展呈進(jìn)行性加重,并逐漸替代正常的心肌組織(圖2)。尸檢證實(shí),竇性心律時(shí)的心房纖維化約為5%,而陣發(fā)性和永久性房顫患者的心房纖維化分別為14%和35%。心肌病患者早期微小的斑點(diǎn)狀纖維化日后還能融合成較大的纖維區(qū),甚至瘢痕區(qū),這些喪失了傳導(dǎo)功能的瘢痕區(qū)常是心肌病患者心電圖出現(xiàn)病理性Q波的原因。心衰時(shí),心肌傳導(dǎo)速度的下降與心肌纖維化程度呈正相關(guān),廣泛的心肌纖維化可使心室肌除極電位顯著降低而形成心衰患者心電圖常見的肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓改變(圖3、圖4)。心肌纖維化除了能使傳導(dǎo)減慢外,還能形成傳導(dǎo)的阻滯線,而功能性或解剖性阻滯線又是折返發(fā)生的基質(zhì),嚴(yán)重的室內(nèi)傳導(dǎo)障礙能使心電圖QRS波發(fā)生“分裂”(圖4)。3.接蛋白的表達(dá)心肌缺血能引起心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程的延長,Ca2+攝取異常以及連接蛋白的單側(cè)表達(dá)等。此外,缺血細(xì)胞的凋亡能引起代償性心肌肥厚和纖維組織增生。缺血還能引起交感神經(jīng)的刺激,引起炎性物質(zhì)的增多,心肌壞死區(qū)自主神經(jīng)的再生及支配的不均一性,都將成為心律失常的發(fā)生基質(zhì)。4.利用化學(xué)和電通道,保證各向異性傳導(dǎo)正常時(shí)心肌細(xì)胞的縫隙連接蛋白(Cx43、Cx40、Cx45等)位于閏盤,在細(xì)胞連接處縱向形成化學(xué)和電通道,保證均一的各向異性傳導(dǎo)。心衰時(shí),縫隙連接蛋白的變化是重要的電重構(gòu),其能迅速脫耦聯(lián),使Cx43蛋白表達(dá)減少,單側(cè)表達(dá),在縱向橫向的分布紊亂,使心肌細(xì)胞間的橫向分布比例增多。縫隙連接蛋白的改變能引起傳導(dǎo)緩慢,傳導(dǎo)的空間不對稱性,不連續(xù)傳導(dǎo)等。二.離子通道重構(gòu)心衰時(shí)細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)電重構(gòu)的基礎(chǔ)是離子通道重構(gòu),其包括離子通道數(shù)量、功能表達(dá)的改變,還包括通道的調(diào)節(jié)蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、相關(guān)酶學(xué)的改變。1.ca2+循環(huán)過程Ca2+和Ca2+循環(huán)是心臟電功能與機(jī)械功能耦聯(lián)的核心,Ca2+的跨膜內(nèi)流先參與心肌細(xì)胞的除極,隨后又直接參與心肌細(xì)胞肌絲的橫橋滑動(dòng)及機(jī)械收縮。Ca2+經(jīng)心肌細(xì)胞膜上電壓門控的L型鈣通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的過程持續(xù)數(shù)毫秒,隨后與肌漿網(wǎng)上蘭尼堿受體(RyR)結(jié)合并觸發(fā)“鈣制鈣”效應(yīng),使肌漿網(wǎng)瞬間釋放大量的Ca2+而形成鈣瞬變。鈣瞬變使胞漿中游離Ca2+數(shù)量驟然升高100倍(10-7mmol升到10-5mmol),大量的Ca2+與肌鈣蛋白生成復(fù)合物后移位,使肌動(dòng)蛋白與肌凝蛋白橫橋的接合點(diǎn)充分暴露并被激活,進(jìn)而引起橫橋滑動(dòng)和心肌細(xì)胞的收縮。收縮后,與肌鈣蛋白生成復(fù)合物的Ca2+被釋放,在Ca2+-ATP酶(肌漿網(wǎng)鈣泵)的調(diào)節(jié)下,肌漿網(wǎng)快速攝取胞漿內(nèi)大量的Ca2+并貯存,準(zhǔn)備下次釋放。同時(shí)細(xì)胞膜上的Na+-Ca2+交換體成為轉(zhuǎn)運(yùn)收縮后胞漿中大量游離Ca2+的另一重要通道,約20%的游離Ca2+經(jīng)Na+-Ca2+交換體轉(zhuǎn)運(yùn)到心肌細(xì)胞外,形成舒張期的鈣外流。當(dāng)胞漿中游離Ca2+濃度下降100倍時(shí),橫橋滑動(dòng)的反向運(yùn)動(dòng)使心肌細(xì)胞舒張。所以,這種周而復(fù)始的心肌收縮與舒張過程實(shí)際就是一種穩(wěn)態(tài)的Ca2+循環(huán)過程(圖5)。該循環(huán)中Ca2+的濃度高則激活肌絲橫橋滑動(dòng)的數(shù)量多,心肌收縮力增強(qiáng),否則相反。交感神經(jīng)興奮時(shí)可使Ca2+循環(huán)量加大,被激活的橫橋滑動(dòng)數(shù)量隨之增加,心肌收縮力也將增強(qiáng)。2.肌漿網(wǎng)鈣流系統(tǒng)主要發(fā)生在其資Ca2+通道和Ca2+循環(huán)的重構(gòu)是心衰最重要的離子重構(gòu),該重構(gòu)涉及的因素多,過程復(fù)雜。(1)Ca2+內(nèi)流代償性增加心衰時(shí)心肌收縮力下降及Ca2+攝取減少(圖6A、B),此時(shí)為了代償性增加Ca2+的攝取量,在多種因素的作用下心肌細(xì)胞動(dòng)作電位發(fā)生適應(yīng)性或稱電重構(gòu)性延長,使2相平臺(tái)期也隨之延長,這使發(fā)生在2位相的電壓依賴性Ca2+通道的失活明顯減慢,使Ca2+內(nèi)流代償性增加,同時(shí)使心肌收縮力代償性增強(qiáng)(圖6C),使心衰的電重構(gòu)充分起到代償性作用。研究證實(shí),心衰時(shí)心室肌細(xì)胞L型Ca2+通道雖然數(shù)目減少,但剩余通道的功能狀態(tài)出現(xiàn)代償性改變,通道的開放概率和經(jīng)L型Ca2+通道的總體平均電流增加2倍。(2)鈣瞬變減弱RyR受體(Ryanodinereceptor)位于肌漿網(wǎng)表面,是肌漿網(wǎng)發(fā)生鈣瞬變時(shí)的Ca2+釋放通道,共有三種亞型,人體心臟主要為RyR2亞型。RyR受體的結(jié)構(gòu)和開放特性受調(diào)節(jié)蛋白CaMKⅡ(Ca2+依賴性蛋白激活酶Ⅱ)和PKA(蛋白激酶A)的影響,心衰時(shí)這兩種調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)增強(qiáng),兩者的過度磷酸化將引起RyR功能的改變,使肌漿網(wǎng)Ca2+瞬變的幅度減小,衰減延遲,使收縮期心肌細(xì)胞胞漿中游離Ca2+減少,部分抵消了適應(yīng)性Ca2+內(nèi)流增加的作用。(3)肌漿網(wǎng)鈣負(fù)荷減少肌漿網(wǎng)鈣泵(肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶)是肌漿網(wǎng)主動(dòng)攝取胞漿中游離Ca2+的一種鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。肌漿網(wǎng)鈣泵的功能受到受磷蛋白的調(diào)節(jié),正常時(shí)受磷蛋白能增加鈣泵與Ca2+的親和力,使Ca2+的攝取速率加快。而心衰時(shí),其表達(dá)和活性降低,使鈣泵與Ca2+的親和力下降,使肌漿網(wǎng)再攝取胞漿中Ca2+的數(shù)量減少,進(jìn)而使肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣負(fù)荷減少,貯Ca2+總量下降,同時(shí)也使舒張期胞漿中Ca2+增高和心臟舒張功能下降。(4)鈣外流增加Na+-Ca2+交換體(Na+/Ca2+exchanger,NCX)是心肌細(xì)胞膜上的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,主要功能是進(jìn)行跨細(xì)胞膜的陽離子交換,即同時(shí)攜帶3個(gè)Na+和1個(gè)Ca2+進(jìn)行跨細(xì)胞膜的兩側(cè)移動(dòng),跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)分成正向(Na+進(jìn)、Ca2+出)和反向(Na+出、Ca2+進(jìn))兩種。心衰時(shí)NCX表達(dá)和活性上調(diào)而表現(xiàn)為正向轉(zhuǎn)運(yùn),使Ca2+的外流增加,其重要的代償意義是使胞漿中因鈣泵功能下降引起胞漿中Ca2+增加的情況得到緩解,有利于鈣穩(wěn)態(tài),改善心肌舒張功能。但是,Ca2+外流的增加能間接加重肌漿網(wǎng)鈣負(fù)荷的減少,對心肌收縮性產(chǎn)生不良影響。由上看出,心衰時(shí)Ca2+通道及Ca2+循環(huán)發(fā)生的重要而復(fù)雜的重構(gòu)既有代償作用,又兼有不利影響。3.心臟病患者的ito電流和ikr、i保水性變化(1)鈉內(nèi)流(INa)心肌細(xì)胞的鈉內(nèi)流速率與傳導(dǎo)功能密切相關(guān),鈉內(nèi)流的減弱能引起傳導(dǎo)緩慢和室性心律失常?，F(xiàn)已證實(shí),心衰時(shí)心肌細(xì)胞的快Na+(INa)內(nèi)流減少,而Na+通道的失活減慢必然使晚鈉電流(INaL)明顯增加。此外,晚鈉內(nèi)流的增加與CaMKⅡ明顯增加有關(guān)。最終使總的Na+內(nèi)流增加,形成心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程適應(yīng)性延長的又一機(jī)制(圖7)。(2)鉀通道電流(IK)心衰時(shí)多種鉀通道發(fā)生重構(gòu),但心衰的病因不同,各種鉀通道改變的程度也不相同:(1)Ito電流:心衰時(shí)Ito電流減弱,Ito電流形成動(dòng)作電位復(fù)極的1相,其決定隨后平臺(tái)期的水平。Ito電流還與跨室壁復(fù)極離散度密切相關(guān),因Ito在心外膜心肌細(xì)胞的密度明顯高于內(nèi)膜;(2)Ikr和Iks電流:心衰時(shí)Ikr和Iks減弱,尤以Iks減弱更明顯。而Iks與心臟復(fù)極儲(chǔ)備功能密切相關(guān),Iks的減弱將使心臟復(fù)極儲(chǔ)備功能下降,更易受到抗心律失常藥物的不良影響而引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速等心律失常;(3)Ik1電流:Ik1(內(nèi)向整流K+電流)維持著心肌細(xì)胞靜息膜電位和復(fù)極終末期,不同病因的心衰Ik1電流減弱的程度不同(表1、表2)。上述多種離子通道的重構(gòu)使心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程發(fā)生適應(yīng)性延長時(shí),一定存在重構(gòu)的不均一性,進(jìn)而增加不應(yīng)期的離散度,使折返性和觸發(fā)性心律失常容易發(fā)生。4.重構(gòu)心肌組織的復(fù)極空間離散度心衰時(shí)Ca2+通道適應(yīng)性重構(gòu)的代償意義體現(xiàn)在Ca2+內(nèi)流的增加和心肌收縮力增加,以及最終的心輸出量代償性增加。但這種電重構(gòu)也將成為心衰致心律失常作用的基質(zhì)之一。正常心臟的左、右心室之間、不同部位的心室肌之間就存在著生理性復(fù)極差異,隨著多種離子通道的重構(gòu),不同區(qū)域心室肌之間的復(fù)極離散度將增大,使復(fù)極的空間離散度出現(xiàn)病理性增加。此外,離子通道的重構(gòu)還使同一部位不同層次的心室肌之間生理性復(fù)極差異變大,進(jìn)而形成病理性跨室壁復(fù)極離散度,并能導(dǎo)致心律失常的發(fā)生(圖8)。三.房結(jié)自律性的變化交感神經(jīng)活性增強(qiáng)和迷走神經(jīng)活性減弱是心衰的另一特征,這種繼發(fā)的病理生理性改變與心衰電重構(gòu)直接相關(guān)。自主神經(jīng)在多個(gè)層面調(diào)控心臟,相互之間又高度整合。交感和迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)中樞位于下丘腦和延髓,其內(nèi)部與外部均有精細(xì)的通道相互聯(lián)絡(luò)而完成心血管功能的調(diào)控,調(diào)節(jié)的主要方式為壓力感受器反射。此外,還有心臟內(nèi)的自主神經(jīng)支配,心臟內(nèi)十分精細(xì)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)部分位于心外膜脂肪墊中,心臟局部調(diào)節(jié)系統(tǒng)的功能與高位腦中樞存在一定的獨(dú)立性,并有著重要的臨床意義。例如心肌缺血、糖尿病的神經(jīng)病變損害脂肪墊內(nèi)神經(jīng)元功能時(shí),可增加心內(nèi)自主神經(jīng)興奮性的不均一和心律失常易感性。在心肌細(xì)胞水平,自主神經(jīng)的感受器及遞質(zhì)的受體通過與細(xì)胞膜上G蛋白耦聯(lián)而控制著離子通道、離子泵和離子交換體。心衰時(shí)交感神經(jīng)活性的增強(qiáng)對電重構(gòu)有多種直接作用。首先是容量和壓力負(fù)荷的增加可使竇房結(jié)HCN(環(huán)核苷酸門控通道)的mRNA和蛋白表達(dá)減少,使If電流下降。If電流是一種超極化激活的環(huán)核苷酸門控通道(HCN),If電流的降低使竇房結(jié)自律性細(xì)胞的自動(dòng)化除極減弱、減少,使竇房結(jié)的固有心率降低,其可視為對心衰心交感神經(jīng)活性增加的一種保護(hù)性反應(yīng)。心衰患者體內(nèi)兒茶酚胺水平常能增加幾倍或更高,使運(yùn)動(dòng)后心率增加的幅度加大,這是心衰心臟竇房結(jié)變時(shí)性過度的結(jié)果。過度的變時(shí)性使心衰患者運(yùn)動(dòng)后心率的增加與代謝增加不匹配,而運(yùn)動(dòng)停止后,代謝率下降時(shí)心率的恢復(fù)也變得緩慢。除對If影響外,β受體激動(dòng)劑和RAAS系統(tǒng)的活性物質(zhì)對其他通道也有直接影響。包括兒茶酚胺影響Ca2+攝取,血管緊張素Ⅱ抑制Ito和延遲整流鉀電流,抑制鈉鉀ATP酶的活性等。此外,交感神經(jīng)興奮性的增強(qiáng)還使心率變異性(HRV)降低,增加心衰時(shí)心律失常的易感性,與心衰患者猝死的高發(fā)密切相關(guān)。四.機(jī)械電反饋性電重構(gòu)機(jī)械電反饋是指心臟的機(jī)械功能對心臟電活動(dòng)產(chǎn)生影響,臨床存在大量的機(jī)械電反饋現(xiàn)象:外科醫(yī)師用手指彈擊心臟的機(jī)械力能使停跳的心臟復(fù)跳(圖9A),心肺復(fù)蘇時(shí)胸前區(qū)的叩擊能終止室速,甚至能終止剛剛發(fā)生的室顫(圖9B),而心導(dǎo)管觸碰心室內(nèi)膜的機(jī)械力可引起室性早搏,心室內(nèi)的脈沖式容量刺激能引發(fā)室早。當(dāng)機(jī)械電反饋的作用持續(xù)存在時(shí),可引起心臟的電重構(gòu)。業(yè)已證明,心室容量、心臟前、后負(fù)荷的改變能在離體和在體的心房、心室、人體和動(dòng)物心臟引起電重構(gòu)。心臟是機(jī)械敏感性器官,一定強(qiáng)度的牽張力能使心臟正常和異位自律性升高。在離子通道水平,機(jī)械敏感性離子通道分為牽張激活性和失活性兩類,前者更常見。除此,還有對細(xì)胞體積敏感的離子通道,能被細(xì)胞體積的增大而激活(容積激活性離子通道)。另外,電壓或稱配體門控的離子通道也有一定的機(jī)械敏感性,包括電壓依賴性Ca2+和K+通道,牽張和細(xì)胞容積能調(diào)控這些通道及轉(zhuǎn)運(yùn)體。細(xì)胞腫脹引起的牽張比純粹的機(jī)械牽張力更復(fù)雜,其還能激活Na+-H+交換器使細(xì)胞內(nèi)Na+濃度增加,進(jìn)而再經(jīng)Na+-Ca2+交換體使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加。資料表明,細(xì)胞腫脹和牽張發(fā)生5ms內(nèi)就能激活某些酶,但有些通道則需牽張持續(xù)1min時(shí)才被激活。心衰時(shí)慢性細(xì)胞腫脹和機(jī)械牽張的增強(qiáng)可使Ca2+內(nèi)流減弱,但同時(shí)發(fā)生的Ik減弱和Na+-Ca2+交換體使Ca2+內(nèi)流的增加將使前者得到補(bǔ)償。慢性牽張能引起心肌組織電生理特性發(fā)生持續(xù)性重構(gòu),對心肌傳導(dǎo)性的影響是使心肌傳導(dǎo)速度先增快后降低,最終傳導(dǎo)性的減弱能使QRS波時(shí)限和左房激動(dòng)時(shí)間相對延長,嚴(yán)重時(shí)發(fā)生局部傳導(dǎo)阻滯。資料表明,心房壁張力增加40%時(shí)傳導(dǎo)速度下降25%,心室內(nèi)壓力增加30mmHg時(shí)室內(nèi)和室間傳導(dǎo)速度下降16%。牽張對心肌興奮性有增強(qiáng)作用,持續(xù)性牽張能使心室肌興奮的離散度增加、不應(yīng)期延長,同時(shí)室壁或腔內(nèi)壓力的升高都能增加早后除極、遲后除極的發(fā)生,使心律失常更易觸發(fā)。心衰時(shí)機(jī)械電反饋的作用起效迅速,電重構(gòu)的程度與心腔容量和壓力變化呈線性關(guān)系,并存在區(qū)域性差別,例如左室擴(kuò)張可使左室不應(yīng)期改變,但右室不應(yīng)期不受影響。此外,不同層面的心室肌細(xì)胞中,中層M細(xì)胞動(dòng)作電位持續(xù)的時(shí)間長,受到的影響將更大。因此,心衰時(shí)牽張性電重構(gòu)也將增加復(fù)極的空間差異、跨室壁差異,增加電功能的離散度,形成折返、早后除極、遲后除極發(fā)生的基質(zhì)。心肌梗死發(fā)生率與心律失常相關(guān)性心衰電重構(gòu)出現(xiàn)的早期有一定的代償作用,隨后將成為心律失常發(fā)生新的基質(zhì)。而心衰患者心律失常與猝死發(fā)生率顯著高于非心衰患者,這與心衰的電重構(gòu)、及其致心律失常作用直接相關(guān)。此外,電重構(gòu)具有多種形式的危害:或引發(fā)新的心律失常、或使原有的心律失常加重,構(gòu)成心衰致心律失常作用的多樣性。一.早后除極的發(fā)生機(jī)制心衰時(shí)自發(fā)和誘發(fā)的室性心律失常多與后除極觸發(fā)機(jī)制有關(guān)。后除極既是心衰時(shí)電重構(gòu)、Ca2+通道重構(gòu)、信號(hào)分子重構(gòu)、超微結(jié)構(gòu)重構(gòu)等多重因素作用的結(jié)果,又是心衰致心律失常作用的重要原因。后除極分為早后除極(EAD)和遲后除極(DAD)兩種。早后除極發(fā)生在動(dòng)作電位2相或3相。心衰電重構(gòu)時(shí)動(dòng)作電位時(shí)程的延長,以及平臺(tái)期的同步延長使EAD更易發(fā)生,因?yàn)樵凇按傲鳌钡碾妷悍秶鷥?nèi),Ca2+通道可以重新開放,這種經(jīng)L型通道的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)異?？墒拐Ｄる娢淮嬖诘牡驼穹ǖ姆仍龈?當(dāng)達(dá)到除極閾電位時(shí)則引發(fā)短聯(lián)律間期的早后除極(圖10)。遲后除極發(fā)生在復(fù)極后的舒張期,與Na+-Ca2+交換體的反向轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān),即Na+-Ca2+交換體將一個(gè)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi),同時(shí)將3個(gè)Na+轉(zhuǎn)運(yùn)到心肌細(xì)胞外的過程,最終能引起Ca2+內(nèi)流增加。心衰時(shí)的電重構(gòu)除了使動(dòng)作電位時(shí)程延長增加Ca2+內(nèi)流外,還能通過電壓門控Ca2+通道開放時(shí)間的延長而增加細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度,增加Na+-Ca2+交換體的電化學(xué)驅(qū)動(dòng)力而增加Ca2+攝取。遲后除極還與舒張期的“Ca2+滲漏”有關(guān),即心衰時(shí)CaMKⅡ介導(dǎo)的RyR過度磷酸化,使肌漿網(wǎng)鈣負(fù)荷、鈣瞬變減少的同時(shí)引起舒張期向胞漿的Ca2+滲漏增加,進(jìn)而引發(fā)遲后除極。同時(shí),RyR高表達(dá)區(qū)的過度磷酸化還是兒茶酚胺敏感性室速的促發(fā)因素。二.血流動(dòng)力學(xué)障礙心衰致心律失常作用是電重構(gòu)的不良后果。心衰的危害除心功能不全引起的血流動(dòng)力學(xué)障礙外,還包括因心臟電功能重構(gòu)而引發(fā)的心律失常。心衰性心律失常能損害和惡化心功能,還能顯著增加腦卒中的發(fā)生,增加致殘率(圖11),引發(fā)的室性心律失常還能導(dǎo)致猝死,增加死亡率。1.非持續(xù)性室速60%~100%的心衰患者存在室早、頻發(fā)及復(fù)雜室早,40%~60%的患者存在非持續(xù)性室速。此外,心功能Ⅰ、Ⅱ級(jí)患者持續(xù)性室速的發(fā)生率為15%~20%,而心功能Ⅲ或Ⅳ者增加到50%~70%,因此,心衰患者的室速與左室功能明顯相關(guān)。2.房顫發(fā)生率高心衰患者房性心律失常的發(fā)生率高達(dá)60%~95%,以房顫最常見,發(fā)生率高達(dá)40%~50%,這比一般人群和普通心血管病人房顫發(fā)生率高出10倍到幾十倍。此外,心衰伴房顫者腦卒中發(fā)生率的明顯增高與其血流動(dòng)力學(xué)特征密切相關(guān),并使嚴(yán)重心衰伴房顫的死亡率明顯增加。3.心力衰竭患者死亡情況現(xiàn)已明確,猝死最強(qiáng)的預(yù)警因子為左室EF值,左室EF值的下降伴隨心衰患者猝死幾率的增加(圖12),這使嚴(yán)重心衰患者成為ICD一級(jí)預(yù)防的Ⅰ類適應(yīng)證。需要注意,心衰更為嚴(yán)重者猝死的相對比例雖然低,但猝死的總?cè)藬?shù)卻高(圖13)。嚴(yán)重心衰患者猝死的特點(diǎn)是因緩慢性心律失常引發(fā)的比例增高。一般的心律失常性猝死中,約80%死于快速性心律失常,約20%死于緩慢性心律失常。而晚期心衰患者的猝死,50%~60%死于嚴(yán)重心動(dòng)過緩或電機(jī)械分離,40%者死于快速性心律失常的室速或室顫。有趣的是,有關(guān)ICD預(yù)防猝死的循證結(jié)果與上述略有不同,這些循證結(jié)果表明,ICD的一級(jí)預(yù)防能使左室EF值更低者受益率更高,而被ICD有效治療的都是室速和室顫。三.電重建導(dǎo)致心力衰竭心衰電重構(gòu)的不良作用還表現(xiàn)在使原有的心律失常加重,使其發(fā)作更頻繁、更持續(xù)或進(jìn)展為慢性,這種情況以心衰時(shí)房顫更顯著。1.房顫機(jī)構(gòu)的持續(xù)存房顫的電重構(gòu)可使房顫加重,使初期持續(xù)時(shí)間較短并能自行終止的陣發(fā)性房顫,逐漸發(fā)作頻繁、持續(xù)時(shí)間延長、進(jìn)展為持續(xù)性房顫、最終變?yōu)橛谰眯苑款?。房顫電重?gòu)的理論最早由Allessie提出,其發(fā)現(xiàn)房顫的持續(xù)存在能使心房不應(yīng)期進(jìn)行性縮短,房顫時(shí)f波間期逐漸變短,而且心房不應(yīng)期的頻率自適應(yīng)性也遭破壞,使患者房顫的易感性增加。而心衰存在時(shí),能使房顫的這種電重構(gòu)現(xiàn)象變得更明顯。2.神經(jīng)素a型房顫時(shí)快速的心房率能使經(jīng)L型通道的Ca2+內(nèi)流增加,使Ca2+與鈣調(diào)蛋白的結(jié)合增加,進(jìn)而使鈣神經(jīng)素的活性增加。鈣神經(jīng)素是一種Ca2+依賴性的磷酸酶,其激活T細(xì)胞的核因子去磷酸化后進(jìn)入細(xì)胞核,并能下調(diào)L型鈣通道а亞單位mRNA的轉(zhuǎn)錄,最終使L型Ca2+通道亞單位蛋白下調(diào),使跨膜的Ca2+內(nèi)流減少。結(jié)果,處于房顫節(jié)律的心房肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程發(fā)生代償性縮短,進(jìn)而防止心房率增快引起細(xì)胞內(nèi)的Ca2+超載,但同時(shí)也起到使房顫持續(xù)存在的危害(圖14)。3.房顫時(shí)mtrna表達(dá)變化(1)內(nèi)向電流的變化:房顫時(shí)鈉內(nèi)流密度和Na+通道а亞單位的表達(dá)未見異常,但存在電壓依賴性Na+通道失活的正向變化,使INa進(jìn)行性減弱及房內(nèi)傳導(dǎo)緩慢。而ICa內(nèi)流減弱約70%,導(dǎo)致動(dòng)作電位平臺(tái)期消失,L型Ca2+通道表達(dá)的下降將成為房顫時(shí)動(dòng)作電位時(shí)程和不應(yīng)期縮短的重要原因,L型Ca2+通道表達(dá)下降是а亞單位mRNA和蛋白表達(dá)降低的結(jié)果。此外,房顫時(shí)心房肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)Ca2+的自釋放及Ca2+容量無變化,只是鈣瞬變幅度降低,衰減變慢。與Ca2+相關(guān)的蛋白:如鈣調(diào)蛋白、磷酸酶等無變化(圖15)。(2)外向電流的變化:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,房性心律失常發(fā)生24h內(nèi)Ito電流減少,而房顫患者心房肌細(xì)胞的電壓門控K+通道的密度和分子構(gòu)成有變化,Ito電流減弱約60%。此外,IK1的增強(qiáng)將導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化。IKr和IKs無變化,而IKur減弱或無變化。4.房顫持續(xù)發(fā)展房顫時(shí)代償性電重構(gòu)能防止快速心房率引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載,但同時(shí)引起Ca2+內(nèi)流減少和心房肌收縮力降低,進(jìn)而能增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。此外,電重構(gòu)時(shí)的Na+內(nèi)流減弱可使傳導(dǎo)速度減慢,使折返波的波長縮短,使房顫更易維持。而電重構(gòu)時(shí)Ca2+內(nèi)流的減少使動(dòng)作電位及不應(yīng)期縮短,將使房早或起源于肺靜脈的異位激動(dòng)更易誘發(fā)房顫,并能增加心房內(nèi)折返子波的數(shù)量而使房顫容易維持。顯然,房顫時(shí)電重構(gòu)在預(yù)防細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載起到積極代償作用的同時(shí),也帶來多種危害,充分證實(shí)電重構(gòu)的雙刃性。上述房顫電重構(gòu)促使房顫加重的現(xiàn)象,在心衰伴房顫患者表現(xiàn)的更明顯、更充分,心衰伴房顫的心房率更快,房顫f波碎裂更明顯,使房顫適應(yīng)性重構(gòu)及房顫病情的進(jìn)展更快,程度更重,這也是心衰電重構(gòu)危害的表現(xiàn)。電力重建和破壞控制對心衰電重構(gòu)認(rèn)識(shí)的提高,能更清晰地認(rèn)識(shí)心衰致心律失常作用的本質(zhì),還能為防治開拓思路,另辟新徑。1.受體阻滯劑β受體阻滯劑是充血性心衰藥物治療的支柱,其能直接對抗交感神經(jīng)興奮性增高的各種有害作用。因此,β受體阻滯劑不僅有直接或間接的抗心律失常作用,還兼能逆轉(zhuǎn)因交感神經(jīng)過度興奮或機(jī)械電反饋?zhàn)饔靡鸬碾娭貥?gòu)。β受體阻滯劑是唯一被證實(shí)能降低猝死的藥物,在CIBIS-Ⅱ和MERIT-HF研究中,猝死分別減少44%和41%,減少因心衰引起死亡的49%和26%(表3)。2.糖藥的使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等藥物有明顯拮抗心衰時(shí)