替米考星的抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)與臨床應(yīng)用

替米考星的抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)與臨床應(yīng)用

托米西尼是一種新的泰樂菌素抗生素。20世紀(jì)80年代，它是由英國(guó)elanco動(dòng)物飼料公司開發(fā)的。由于其特殊的抗菌活性和藥動(dòng)學(xué)特征,該藥已被批準(zhǔn)臨床用于牛、山羊、綿羊、奶牛、豬、雞等動(dòng)物感染性疾病的防治,特別是畜禽呼吸道疾病,如家畜放線桿菌性胸膜肺炎、巴氏桿菌病和雞霉形體病等及泌乳動(dòng)物乳房炎的治療。為了解替米考星及其應(yīng)用,現(xiàn)將有關(guān)其抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)與臨床應(yīng)用等方面的研究分別概述如下。1巴氏桿菌抗菌活性替米考星具有同泰樂菌素相似的廣譜抗菌活性,對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和某些革蘭氏陰性菌、霉形體、螺旋體等均有抑制作用,對(duì)胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌及霉形體具有比泰樂菌素更強(qiáng)的抗菌活性。Inamoto等報(bào)道,替米考星(TMS)、金霉素(CTC)、甲砜霉素(TP)和泰樂菌素(TS)對(duì)日本1985~1989年間從豬肺炎損害部位分離出的61株多殺性巴氏桿菌和35株胸膜肺炎放線桿菌的抗菌作用,大多數(shù)菌株對(duì)TMS、CTC、TP敏感。CTC和TP分別在3.13μg/ml和0.78μg/ml時(shí)對(duì)51株(83.6%)和46株(75.4%)多殺性巴氏桿菌有抑制作用。TS對(duì)幾乎所有菌株的抗菌活性較低,MIC≥6.25μg/ml。TMS對(duì)23株(37.7%)多殺性巴氏桿菌的MIC≥1.56μg/ml,但在3.13μg/ml時(shí),TP和TMS分別能抑制32株(91.4%)和33株(94.3%)放線桿菌,可見作為同一大環(huán)內(nèi)酯類藥物,泰樂菌素對(duì)兩種細(xì)菌的抗菌活性均不及替米考星。SalmonSA等用從美國(guó)、加拿大分離到的515株致病菌對(duì)頭孢噻呋、恩諾沙星、紅霉素、磺胺二甲嘧啶、壯觀霉素、林可霉素、磺胺嘧啶/TMP、氨芐青霉素和替米考星等9種藥物的敏感性進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果發(fā)現(xiàn),抗菌作用最強(qiáng)的是恩諾沙星和頭孢噻呋,替米考星對(duì)巴氏桿菌和胸膜肺炎放線桿菌活性中等。替米考星對(duì)雞霉形體表現(xiàn)出較強(qiáng)的體外抗菌活性。Jordan等報(bào)道了替米考星和泰樂菌素對(duì)家禽6株雞敗血霉形體和3株滑液霉形體的體外MIC值。替米考星對(duì)6株雞敗血霉形體的MIC值分別為:<0.0125、0.0025、0.0025,>12.5、0.004、0.1、0.0125、0.006和0.025μg/ml;而泰樂菌素的MIC值則分別為:<0.0125、0.02、0.02、3.2、0.016、0.8、0.0125、0.025和0.025μg/ml。Ziv等應(yīng)用替米考星對(duì)從奶牛乳房炎分離的112株金黃色葡萄球菌和其它致病菌進(jìn)行MIC90測(cè)定。結(jié)果替米考星對(duì)乳房炎金黃色葡萄球菌和鏈球菌均很敏感,其中對(duì)化膿性鏈球菌活性最強(qiáng)(MIC90為0.04μg/ml)。替米考星在小于3.12μg/ml時(shí)能抑制90.8%的其它革蘭氏陽(yáng)性乳房炎致病菌。2給藥后大鼠體內(nèi)的藥物代謝和生物利用度已在奶牛、奶山羊、綿羊、牛、豬等動(dòng)物進(jìn)行了替米考星藥物動(dòng)力學(xué)研究,但未見家禽的藥動(dòng)學(xué)報(bào)道。替米考星在家畜體內(nèi)的主要藥動(dòng)學(xué)特征是:內(nèi)服和皮下注射吸收快,血中消除半衰期較長(zhǎng),具有良好的組織穿透力,能迅速而較完全地從血液進(jìn)入乳房,乳汁中藥物濃度高,維持時(shí)間長(zhǎng),乳汁中消除半衰期長(zhǎng)達(dá)1~2d。此外,替米考星在肺組織中藥物濃度高,體內(nèi)表觀分布容積大。Ziv等報(bào)道了替米考星在奶牛體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征。靜注(10mg/kg)后表現(xiàn)較低的血藥濃度和較大的表觀分布容積(>2.0l/kg),血液中消除半衰期為46.4~72.8min,給藥30min時(shí),乳汁和血液中藥物濃度Cmax比值為30.1~10.1,乳汁中消除半衰期為22.6h。皮下注射(10mg/kg)平均生物利用度為22%,血液中消除半衰期為4.18h,給藥30min內(nèi)乳汁藥物濃度高于血藥濃度近50倍,乳汁中消除半衰期為21.06h?？梢娔膛Ｆは伦⑸浜挽o注給藥后的共同藥動(dòng)學(xué)特征是藥物迅速進(jìn)入乳汁中,且藥物濃度高,維持時(shí)間長(zhǎng),消除緩慢。Thomson等測(cè)定了替米考星拌料給藥在豬體內(nèi)的濃度。按200mg/kg、400mg/kg飼料[相當(dāng)于10.97、21.34mg/(kg·d)]連續(xù)給藥14d后肺組織中藥物濃度分別為0.73~1.43μg/ml和1.11~2.59μg/ml,均低于Moore等報(bào)道的替米考星對(duì)豬肺炎病原菌(胸膜肺炎放線桿菌APP和多殺性巴氏桿菌PM)的MIC值(≥3.0μg/ml)。但臨床上,美國(guó)和歐洲一些國(guó)家已應(yīng)用200~400mg/kg拌料給藥預(yù)防由APP和PM引起的豬肺炎并取得良好效果。為探討原因,該研究通過體外試驗(yàn),應(yīng)用豬初級(jí)肺泡巨噬細(xì)胞在含替米考星10μg/ml和20μg/ml的培養(yǎng)基質(zhì)中孵育,測(cè)定進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度,結(jié)果同牛肺泡巨噬細(xì)胞相似,豬初級(jí)肺泡巨噬細(xì)胞具有很強(qiáng)的藥物積聚能力,并隨時(shí)間延長(zhǎng)濃度明顯升高。Scorneanx等亦證實(shí)約70%~80%替米考星的亞細(xì)胞分布是定位于溶酶體中。由此可見家畜肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)替米考星的高累積為臨床上肺炎的有效防治提供了基礎(chǔ),即血液和肺組織中藥物水平低于致病菌的MIC值。3藥物效率和臨床應(yīng)用替米考星臨床上主要用于防治家畜肺炎(胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、霉形體等感染),家禽霉形體病和泌乳動(dòng)物乳房炎等。3.1替米考星和利高激素對(duì)自然致病性肺炎的防治Ose等報(bào)道替米考星按10、20、30mg/kg單劑量皮下注射,治療自然感染巴氏桿菌的犢牛肺炎,均能顯著降低體溫(24h內(nèi)),緩解臨床癥狀、肺組織病變程度,降低肺中巴氏桿菌數(shù)量和死亡率。Picavet等應(yīng)用替米考星(10mg/kg)和利高霉素(5mg/kg林可霉素和10mg/kg壯觀霉素合劑)治療自然感染性肺炎,單劑量替米考星在消除癥狀和提高食欲方面明顯優(yōu)于利高霉素,通過肺部病原體分離和鑒定,兩者對(duì)巴氏桿菌和霉形體的減少率無(wú)明顯差異。Morck等報(bào)道了長(zhǎng)效土霉素(20mg/kg)和替米考星(10mg/kg)對(duì)1806頭肉牛肺炎的預(yù)防效果,兩藥均能顯著降低肺炎和其它多種疾病的發(fā)病率和死亡率。替米考星在增重、緩解癥狀方面明顯優(yōu)于長(zhǎng)效土霉素。3.2星預(yù)防豬自然致病性肺炎與土霉素的配合性比較見表1替米考星一般是通過拌料給藥進(jìn)行豬肺炎的預(yù)防和治療。Walters報(bào)道替米考星預(yù)防豬自然感染性肺炎并與土霉素(400mg/kg拌料)進(jìn)行比較,證實(shí)替米考星按200~400mg/kg拌料,連用15d時(shí)對(duì)肺炎發(fā)病率及其嚴(yán)重程度有顯著降低,能較好地預(yù)防細(xì)菌性肺炎(如放線桿菌或/和巴氏桿菌)。3.3替米考星的用量由于替米考星對(duì)家禽霉形體具有較強(qiáng)的抗菌活性,已被用于治療家禽霉形體病,并取得較好的效果。Lreeve等和Kempf等報(bào)道替米考星以50、100、200、300mg/l飲水給藥,對(duì)實(shí)驗(yàn)性雞敗血霉形體病具有良好的預(yù)防和治療效果。在替米考星和泰樂菌素治療雞敗血霉形體病療效比較(Jordan等)結(jié)果表明,替米考星(0.25g/l)與泰樂菌素(0.5g/l)療效相近。3.4治療苯氧體炎Owens等報(bào)道了對(duì)泌乳期奶牛金黃色葡萄球菌乳房炎應(yīng)用替米考星和頭孢噻呋的療效。在治療28d后,替米考星乳房灌注(300mg,連用6次)治愈率最高僅達(dá)9.1%(指28d內(nèi)多次采樣均分離不到金黃色葡萄球菌評(píng)定為治愈),但替米考星皮下注射(3000mg/d,連用3d)與頭孢噻呋(乳房灌注200mg,連用6次;肌注500mg,連用3d)均能顯著降低乳樣中細(xì)菌數(shù)量和乳房炎指標(biāo)之一的體細(xì)胞(SCC)數(shù)量。Shen-Tov等建議應(yīng)在奶牛干乳期經(jīng)皮下注射給藥治療乳房炎,但未對(duì)其實(shí)際臨床效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。3.5給藥、藥防治獸醫(yī)臨床上將替米考星用于預(yù)防和治療畜禽肺炎和乳房炎等疾病時(shí),皮下注射10~20mg/kg,一次即可取得良好療效。在預(yù)防和治療豬霉形體肺炎時(shí)可采取200~400mg/kg拌料給藥15d的方式,家禽常按100~200mg/l飲水連用5d,可預(yù)防和治療霉形體病,但不用于產(chǎn)蛋雞。替米考星治療乳房炎的確切療效有待驗(yàn)證,但一般認(rèn)為在奶牛干乳期內(nèi)皮下注射10mg/kg或乳房?jī)?nèi)灌注300mg/次,能較好地減輕癥狀和抑制致病菌的生長(zhǎng)、繁殖,起到控制作用。有關(guān)替米考星在小動(dòng)物方面的應(yīng)用未見報(bào)道。4替米考星的代謝替米考星代謝研究(EAEMP,歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu),1996~1998)表明:替米考星在動(dòng)物體內(nèi)至少產(chǎn)生4種代謝產(chǎn)物T1、T2、T3和T4。T1為N-去甲基替米考星,T2被認(rèn)為是一種雜質(zhì),T3為替米考星在Mycaminose基團(tuán)上-N(CH2)被OH取代的產(chǎn)物,T4則為替米考星C=C雙鍵被還原而在大環(huán)內(nèi)酯部分硫酸化的代謝物(增加SO3H基團(tuán)),以上是替米考星在牛、豬、羊和鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的代謝途徑。在家禽體內(nèi)還有另一條代謝途徑,即替米考星Mycinose糖部分的還原性葡萄糖苷斷裂而產(chǎn)生代謝產(chǎn)物T9和T10,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)部分替米考星代謝產(chǎn)物亦具有一定的抗菌活性,T1活性相當(dāng)于替米考星的25%,T9活性則為替米考星的4倍,T10與替米考星活性相當(dāng),可見在家禽體內(nèi)替米考星代謝后抗菌活性顯著增強(qiáng)。EAEMP(1996~1998)對(duì)替米考星的殘留進(jìn)行研究。替米考星在牛的肝、腎和注射部位殘留濃度最高,放射標(biāo)記研究表明皮下注射第3天和第14天后肝和腎中原形藥物分別比肌肉和脂肪中高40~80倍和20倍。原形藥物和T2(主要在肝中)是最主要的兩種殘留物,原形藥物在肝中的殘留衰減分別為37%(第3天)、17%(第14天)和7%(第28天)。替米考星在牛、豬、綿羊和雞體內(nèi)各組織中的MRLS值見表1。5替米考星的特殊毒性替米考星口服急性和亞急性毒性很低,嚙齒類動(dòng)物L(fēng)D50大于0.8g/kg,但腸道外給藥所表現(xiàn)的急性毒性比口服大。多種動(dòng)物肌注和靜注致死劑量為7.3~30mg/kg。大鼠和犬的亞慢性毒性試驗(yàn)表明:替米考星對(duì)心臟(引起心動(dòng)過速和心擴(kuò)張)和腎臟(引起腎病變)產(chǎn)生毒性,并影響心臟、肝和腎的相對(duì)重量。在1年試驗(yàn)期內(nèi),犬給予4mg/(kg·d)劑量未觀察到任何影響。替米考星的特殊毒性方面,大鼠和兔的致畸試驗(yàn)以及大鼠繁殖試驗(yàn)證實(shí)無(wú)致畸或胚胎毒性,體外細(xì)菌系統(tǒng)和體內(nèi)體外哺乳動(dòng)物系統(tǒng)的致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果為陰性。由于替米考星與其它已知致癌物無(wú)結(jié)構(gòu)相似性,毒性試驗(yàn)亦未觀察到任何增生性損害,并且無(wú)致突變性,因此一般認(rèn)為替米考星無(wú)致癌性(EAEMP,1996~1998)。替米考星不良反應(yīng)已見有報(bào)道。Ziv等對(duì)奶牛靜注替米考星10mg/kg后觀察到急性心臟毒性,表現(xiàn)為心動(dòng)過速、頸靜脈搏動(dòng)、呼