替米沙坦的藥理作用及在高血壓治療中的應(yīng)用

替米沙坦的藥理作用及在高血壓治療中的應(yīng)用

現(xiàn)在，腎素-血管緊張的異體系統(tǒng)（ras）在各種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。替米沙坦(telmisartan)是一個(gè)血管緊張肽Ⅱ(ATⅡ)受體1拮抗藥,本文對(duì)其藥理作用、藥動(dòng)學(xué)、在高血壓治療中的應(yīng)用等進(jìn)展作一綜述。藥理作用1抑制ATⅡ與其受體1的結(jié)合替米沙坦是一個(gè)高選擇性、快速起效、強(qiáng)效、非多肽類的ATⅡ受體1拮抗藥。替米沙坦與ATⅡ受體1具有高親和力。替米沙坦可抑制ATⅡ與多種組織中的(包括血管平滑肌、腎上腺等)ATⅡ受體1的結(jié)合。替米沙坦對(duì)ATⅡ受體2無(wú)親和力。由于抑制了ATⅡ和其受體1的結(jié)合,更多的轉(zhuǎn)而與其受體2結(jié)合,尚可起到額外的擴(kuò)血管等有利作用。在目前常用的5個(gè)ATⅡ受體1拮抗藥中,替米沙坦與ATⅡ受體1的親和力最高:替米沙坦>奧美沙坦(olmesartan)>坎地沙坦(candesartan)>纈沙坦(valsartan)>氯沙坦(losartan)。這5個(gè)ATⅡ受體1拮抗藥的解離常數(shù)(dissociationrate)分別為0.0032、0.0042、0.0052、0.0099和0.010·min-1,解離t1/2(dissociationhalflives)分別為213、166、133、70和67min。替米沙坦應(yīng)用后,由于負(fù)反饋抑制作用的去除,可使血漿腎素和ATⅡ濃度升高。動(dòng)物研究表明,替米沙坦應(yīng)用后可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平均動(dòng)脈壓明顯下降,而對(duì)心率無(wú)明顯影響。與其他沙坦類藥物相似,替米沙坦應(yīng)用后3h內(nèi)尿量增加、尿鈉排出增加,血漿醛固酮濃度降低。2激活過(guò)氧化物酶體增殖激活受體替米沙坦除ATⅡ受體1拮抗作用外,尚有額外的激活過(guò)氧化物酶體增殖激活受體(peroxisomeproliferators-activatedreceptors,PPAR)作用。激活后的PPAR與另一種核內(nèi)受體相結(jié)合,引起過(guò)氧化物酶體增殖反應(yīng),使目標(biāo)基因的翻譯速率發(fā)生改變,使與脂質(zhì)代謝有關(guān)的酶(蛋白質(zhì))的合成量增加。PPAR主要有2個(gè)亞型:PPAR-α、PPAR-γ。替米沙坦是PPAR-γ的部分激動(dòng)藥。PPAR-γ在脂質(zhì)、碳水化合物的代謝中發(fā)揮重要作用。PPAR激動(dòng)藥是目前代謝綜合征(metabolicsyndrome)治療中的重要藥物。通過(guò)激活PPAR-γ,替米沙坦具有重要的調(diào)脂作用。替米沙坦的激活PPAR-γ作用與其抑制ATⅡ受體1作用無(wú)關(guān),也與其降壓作用無(wú)關(guān)。研究表明,替米沙坦血漿濃度在10μmol·L-1時(shí),可使PPAR-γ的促轉(zhuǎn)錄活性增加2.6～3.4倍(P<0.05),并使脂肪組織分化。而氯沙坦只有在100μmol·L-1濃度時(shí)才有激活PPAR-γ活性的作用,而依普沙坦(eprosartan)在100μmol·L-1濃度時(shí)仍無(wú)激活PPAR-γ活性的作用。另一研究表明替米沙坦血漿濃度在10μmol·L-1時(shí),可使PPAR-γ的增加目標(biāo)基因的mRNA生成的能力增加2.4倍,而纈沙坦無(wú)此作用。使PPAR-γ活性增加1倍的替米沙坦的濃度為4.5μmol·L-1。通過(guò)激活PPAR-γ,替米沙坦可顯著增加組織對(duì)葡萄糖的攝取,使血糖濃度降低。替米沙坦尚有增加胰島素敏感性的作用。替米沙坦(5mg·kg-1·d-1)可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物鼠體重下降,而氯沙坦(5mg·kg-1·d-1)或安慰藥無(wú)此作用(P<0.01)。與此同時(shí),替米沙坦可使血漿三酰甘油和血糖濃度下降。研究還表明,替米沙坦可使氧化的低密度脂蛋白-膽固醇濃度下降(從117mg·L-1下降到95mg·L-1,P≤0.008)。替米沙坦的這種作用的益處尚在進(jìn)一步研究之中。藥動(dòng)學(xué)替米沙坦口服后吸收迅速,生物利用度為50%左右?？诜?.5～1h血漿濃度達(dá)峰值。替米沙坦口服后劑量與血漿濃度峰值不成線性關(guān)系。對(duì)于高血壓病人,口服替米沙坦40mg、80mg、120mg后血漿濃度峰值分別為130、465、1046μg·L-1,血漿濃度-時(shí)間曲線下面積分別為1304、2651、4231μg·h·L-1。替米沙坦每日1次口服,谷濃度約為峰濃度的10%～25%。每日1次口服后5～7d血漿濃度達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)。長(zhǎng)期口服藥物不會(huì)蓄積。替米沙坦吸收入血后>99%與血漿蛋白相結(jié)合。替米沙坦分布容積可達(dá)500L。替米沙坦經(jīng)肝臟代謝,代謝產(chǎn)物無(wú)生物活性。替米沙坦主要經(jīng)腸肝循環(huán)和糞便排泄,<1%經(jīng)腎臟排泄。替米沙坦的t1/2為24h。對(duì)正常志愿者,替米沙坦的總血漿清除率為48L·h-1。年齡、性別、腎功能不全對(duì)替米沙坦的藥動(dòng)學(xué)無(wú)明顯影響。替米沙坦很少?gòu)难和肝鲋星宄?。肝功能不全病人用藥后替米沙坦血漿濃度增高。替米沙坦的代謝不經(jīng)過(guò)肝臟細(xì)胞色素P450,因此替米沙坦不與經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素P450代謝的藥物發(fā)生藥物-藥物相互作用。在高血壓治療中的應(yīng)用大量臨床研究結(jié)果表明,替米沙坦可明顯降低動(dòng)脈血壓,作用優(yōu)于或等于其他降壓藥物。1與其他ATⅡ受體1拮抗藥相比一個(gè)研究觀察替米沙坦(80mg,qd)和氯沙坦(50mg,qd)的降壓療效。經(jīng)6wk治療后,替米沙坦組在下次服藥前收縮壓和舒張壓分別降低15.9mmHg和9.7mmHg,氯沙坦組在下次服藥前收縮壓和舒張壓分別降低10.3mmHg和6mmHg(均P<0.05)。替米沙坦組70%和53%病人收縮壓(收縮壓降低≥10mmHg)和舒張壓(最低舒張壓<90mmHg或舒張壓降低≥10mmHg)有反應(yīng),氯沙坦組46%和30%病人收縮壓和舒張壓有反應(yīng)(均P<0.05)。BAKRIS觀察替米沙坦(80mg,qd)和纈沙坦(80mg,qd)的降壓療效。經(jīng)8wk治療后,替米沙坦組在下次服藥前收縮壓和舒張壓分別降低13.5mmHg和8.9mmHg,纈沙坦組在下次服藥前收縮壓和舒張壓分別降低9.7mmHg和7.1mmHg(均P≤0.01)。替米沙坦組46%病人收縮壓有反應(yīng),纈沙坦組30%病人收縮壓有反應(yīng)(P≤0.01)。2與血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制藥相比AMERENAJ等觀察替米沙坦(40～80mg,qd)和依那普利(enalapril,10～20mg,qd)的降壓療效。經(jīng)12wk治療后,替米沙坦組在下次服藥前舒張壓降低9.7mmHg,依那普利組在下次服藥前舒張壓降低7.7mmHg(P≤0.01)。RAGOTS等觀察替米沙坦(40～80mg,qd)和培哚普利(perindopril,4～8mg,qd)的降壓療效。經(jīng)12wk治療后,替米沙坦組在下次服藥前舒張壓降低8.9mmHg,培哚普利組在下次服藥前舒張壓降低6.6mmHg(P≤0.01)。替米沙坦組46%和58%病人收縮壓(收縮壓<140mmHg)和舒張壓(舒張壓<90mmHg)有反應(yīng),培哚普利組32%和46%病人收縮壓和舒張壓有反應(yīng)(均P≤0.01)。應(yīng)用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)替米沙坦和雷米普利(ramipril)安全性和療效的前瞻、隨機(jī)研究(ProspectiveRandomizedInvestigationoftheSafetyandefficacyofMicardisversusramiprilusingABPM,PRISMA)試驗(yàn)I觀察替米沙坦和雷米普利的降壓療效。替米沙坦組(80mg,qd)397例,雷米普利組(10mg,qd)404例。用藥時(shí)間為14wk。結(jié)果替米沙坦組在每日用藥18h后收縮壓和舒張壓分別降低12.1mmHg和8.5mmHg,雷米普利組在每日用藥18h后收縮壓和舒張壓分別降低8.4mmHg和5.8mmHg(均P≤0.001)。替米沙坦組75%和53%病人收縮壓(收縮壓<140mmHg)和舒張壓(舒張壓<90mmHg)有反應(yīng),雷米普利組65%和44%病人收縮壓和舒張壓有反應(yīng)(均P≤0.01)。4與鈣通道拮抗藥相比有研究比較替米沙坦(40～120mg,qd)和氨氯地平(amlodipine,5～10mg,qd)的降壓療效。經(jīng)12wk治療后,替米沙坦組夜間平均舒張壓降低10.6mmHg,氨氯地平組夜間平均舒張壓降低7.6mmHg(P<0.05);替米沙坦組在每日用藥20h后平均舒張壓降低12.2mmHg,氨氯地平組在每日用藥20h后平均舒張壓降低8.8mmHg(P<0.05)。5與氫氯噻嗪相比LACOURCIERE等比較替米沙坦(80mg,qd)和氫氯噻嗪(12.5mg)合用與氯沙坦(50mg,qd)和氫氯噻嗪(12.5mg)合用的療效。經(jīng)6wk治療后,替米沙坦合用組最低收縮壓和舒張壓分別降低17.3mmHg和10.0mmHg,氯沙坦合用組最低收縮壓和舒張壓分別降低13.4mmHg和6.6mmHg(均P≤0.001)。替米沙坦合用組78%和61%病人收縮壓和舒張壓有反應(yīng),氯沙坦合用組65%和46%病人收縮壓和舒張壓有反應(yīng)。6對(duì)高血壓合并糖尿病或代謝綜合征DEROSA等觀察替米沙坦(40mg,qd)和依普沙坦(600mg,qd)治療高血壓合并代謝綜合征的療效。經(jīng)3mo治療后2藥降壓療效無(wú)顯著差別。替米沙坦組血漿三酰甘油從125mg·dL-1降低到94mg·dL-1,血漿低密度脂蛋白-膽固醇從130mg·dL-1降低到119mg·dL-1(均P<0.05)。另一研究觀察到替米沙坦可改善胰島素敏感性,降低空腹血糖和糖化血紅蛋白,而氯沙坦無(wú)此作用。7對(duì)高血壓合并腎功能不全糖尿病應(yīng)用替米沙坦和依那普利(DiabeticsExposedtoTelmisartanAndEnalapril)是一個(gè)雙盲研究。入選病人為高血壓合并糖尿病。觀察替米沙坦和依那普利對(duì)腎功能的保護(hù)作用。隨訪期為5a。結(jié)果表明2藥均有腎臟保護(hù)作用。5a內(nèi)無(wú)1例病人需血液透析。替米沙坦尚有減少蛋白尿的作用。替米沙坦常用劑量為40～80mg,qd。老年人、腎功能不全病人不需減少劑量。膽道阻塞性疾病、嚴(yán)重腎功能不全者慎用。妊娠婦女禁用。替米沙坦不良反應(yīng)少而輕微。常見不良反應(yīng)為頭痛、眩暈、惡心。3對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用替米沙坦通過(guò)抑制ATⅡ受體1,抑制ATⅡ?qū)π难芟到y(tǒng)的有害作用,可對(duì)心血管系統(tǒng)發(fā)揮重要的保護(hù)作用。對(duì)高血壓病人,治療劑量的替米沙坦可降低總外周血管阻力,增加血管壁的順應(yīng)性,降低血管僵硬性。左心室肥厚是高血壓的重要并發(fā)癥。保護(hù)靶器官是高血壓治療的一個(gè)重要目的。替米沙坦對(duì)預(yù)防或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚具有重要價(jià)值。一個(gè)研究觀察替米沙坦(40～80mg,qd)治療95例輕、中度高血壓病人。經(jīng)2a治療后,左室重量指數(shù)(leftventricularmassindex,LVMI)從120.8g·m-2降低到109.0g·m-2,左房前后徑從39mm降低到37mm,左房上下徑從42mm降低到38mm(均P<0.01)。研究還觀察到左房功能與LVMI有很好的負(fù)相關(guān)。LVMI與左房射血分?jǐn)?shù)的相關(guān)系數(shù)為-0.67(P<0.001)。另一研究觀察替米沙坦(80mg,qd)治療36例輕、中度高血壓病人,并與卡維地洛(carvedilol,25mg,qd)比較。經(jīng)44wk治療后,2組降壓幅度無(wú)明顯差別。作者用2種方法測(cè)定LVMI。用三維超聲測(cè)定:替米沙坦組和卡維地洛組LVMI分別降低21.97g·m-2和12.31g·m-2;用磁共振測(cè)定:替米沙坦組和卡維地洛組LVMI分別降低22.02g·m-2和13.21g·m-2(均P=0.001)。一個(gè)研究觀察替米沙坦(80mg,qd)、雷米普利(ramipril,5mg,qd)、2藥合用(替米沙坦40mg,qd+雷米普利2.5mg)對(duì)高血壓病人LVMI的影響。經(jīng)6mo治療后,替米沙坦組、雷米普利組、2藥合用組LVMI分別減少11.4%、9.9%、15.6%。替米沙坦組與雷米普利組相比:P=0.002;2藥合用組與雷米普利組相比:P=0.00001;2藥合用組與替米沙坦組相比:P<0.05。研究還觀察到用藥后替米沙坦組、雷米普利組、2藥合用組頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度分別降低14.6%、12.0%、18.2%。2藥合用組、替米沙坦組與雷米普利組相比差別顯著(P<0.05)。一研究比較替米沙坦(80mg,qd)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide,25mg,qd)對(duì)LVMI的影響。經(jīng)12mo用藥后,替米沙坦組LVMI從141g·m-2下降到125g·m-2(P<0.001),而氫氯噻嗪組LVMI無(wú)顯著變化。替米沙坦組34%病人LVMI恢復(fù)正常,氫氯噻嗪組僅14%病人LVMI恢復(fù)正常。提示在常用的