腫瘤時間化療的研究進展

腫瘤時間化療的研究進展

化療是癌癥最重要的治療手段之一。近年來，隨著新抗生素的開發(fā)和應(yīng)用，化療效果顯著提高，副作用也在一定程度上得到了改善。然而，由于腫瘤細胞的抗藥性、化療藥物的目標選擇不足、腫瘤患者的體質(zhì)差異等因素，很難獲得令人滿意的臨床效果。如何進一步提高療效、并最大程度上降低藥物的不良反應(yīng),一直是腫瘤化療研究的主要課題之一。近年來對“生物鐘”的研究成為生命科學的研究熱點,人們發(fā)現(xiàn)無論是惡性腫瘤細胞還是機體正常細胞的代謝活動,在晝夜中均有明顯的時間位相差異,某些抗癌藥物的藥代動力學參數(shù)也隨著給藥時間位相的不同而發(fā)生波動,已經(jīng)證實,機體對大約30余種抗癌藥物的耐受性或療效隨晝夜節(jié)律的改變而波動,波動范圍可達50%以上。因此,根據(jù)人體的生物節(jié)律用藥治療腫瘤(即時間化療,chronochemotherapy)具有顯著的科學性,并逐漸成為腫瘤化療的前沿課題之一。作者試圖對近年來時間化療所常用的藥物、所治療的病種等狀況作一簡述。1脫氫酶的活性無論是在實驗動物還是在人類當中,藥物的吸收、轉(zhuǎn)運、代謝及排泄均表現(xiàn)出一定的晝夜節(jié)律性變化,成為時間化療的重要基礎(chǔ)。例如在24h當中,二氫嘧啶脫氫酶(dehydropyrimidinedehydrogenase,DPD)的最大活性表現(xiàn)在休息期的早期階段。DPD可以分解5-FU,保護正常細胞免于損傷。嚙齒類動物肝臟的DPD波動幅度在3倍左右,而人淋巴細胞中則為40%。因此,根據(jù)DPD變化節(jié)律應(yīng)用5-FU可極大地提高其耐受劑量。目前較為關(guān)注的臨床常用抗癌藥物主要有如下幾個。1.1小鼠nvb的表達情況諾維本是一長春堿類細胞毒抗腫瘤新藥,研究顯示NVB的血液毒性及臨床療效與其用藥時間位相有密切關(guān)系。Filipski等采用接種p388白血病細胞的小鼠研究了NVB毒性療效的晝夜節(jié)律關(guān)系。共279只小鼠,實驗前在活動時間控制儀中經(jīng)3周同步化適應(yīng)(L/O=12/12):光照期(休息期,第1~12時)和黑暗期(活動期,第12~24時)。然后在第7、11、19、23時分別注射NVB26mg/kg。結(jié)果發(fā)現(xiàn),小鼠白細胞最低值在7時組出現(xiàn)在用藥后第2d,而11、19、23時組在第4天發(fā)生。在7時組白細胞下降程度為58%,而19時組為34%。在第11、19時組白細胞第6天恢復至正常水平,而在7、23時組為第8天(P<0.001)。骨髓檢測主要表現(xiàn)為中、重度的骨髓壞死,在NVB注射后2d達最強,6d恢復。7時組的5只小鼠均發(fā)生中4度骨髓壞死,而19時注射的6只中僅有3只發(fā)生,并且恢復到正常狀態(tài)的時間7時組顯著長于19時組(P<0.004)。對NVB抗瘤效果與應(yīng)用時間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn),在19或23時組平均生存時間最長,在7時組則最短。在19時的耐受劑量顯著高于7時用藥(19時用藥26mg/kg,存活36d;7時則僅為6d),其耐受劑量提高50%。對正常細胞的研究顯示,NVB可以阻斷骨髓細胞停留在G2期,然后是G1期。G1期阻斷伴隨p53表達增高,同7時用藥相比,在19或23時用NVB后p53表達的熒光指數(shù)高2倍。提示骨髓細胞與NVB接觸的時間位相不同,其修復能力也有差別。1.2非配對t試驗山本等對9例肺癌患者持續(xù)4d靜脈輸注足葉乙甙,在輸注開始后的24~48h期間,每間隔4個h采集一次血樣標本。應(yīng)用非配對t試驗進行分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),在9am時的血漿濃度顯著高于9pm(P=0.024)。作者認為,人體生物節(jié)律對Vp-16的藥代動力學有明顯影響,從而在一定程度上影響到Vp-16的不良反應(yīng)與臨床療效。1.3對晚期結(jié)肺癌患者的影響5-FU是近40多年治療胃腸道腫瘤的主要藥物之一,如何提高5-FU的抗腫瘤效果一直是人們探索的題目之一。研究表明DDP和卡鉑能夠調(diào)節(jié)5-FU的細胞毒性作用,增強其抗腫瘤效果,同時還發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律對CBP、5-FU的藥動學也具有一定的影響。Popov等對99例晚期結(jié)直腸癌患者給以CBP150mg4h靜脈滴注(8am~12am),第1~7天;(5-FU)750mg/m24h靜脈滴注(6~10pm),d1~d5,甲酰四氫葉酸鈣(CF)100mg/m2,在8pm靜脈注射,d1~d5,每28天為1周期。結(jié)果有效率為28%(其中完全緩解4例,部分緩解23例),平均中位生存期7個月,其中有效者的中位生存期11個月,無效者為6個月。3~4度白細胞和血小板下降率分別為19.2%和21.2%。作者認為,高劑量CBP對5-FU具有生化調(diào)節(jié)作用,根據(jù)生物節(jié)律用藥,可以通過某些代謝酶的變化而改變5-FU、CBP的藥代動力學,從而提高臨床效果,減低毒性反應(yīng)的發(fā)生率及程度。1.4adm的應(yīng)用泰索帝(docetaxel)是一種紫杉醇類抗癌新藥,抑制細胞的微管系統(tǒng),對肺癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤有良好的殺傷作用。研究發(fā)現(xiàn),泰索帝的治療指數(shù)與其用藥時間位相有一定關(guān)系。Granda等應(yīng)用荷MA13-C乳腺癌細胞的小鼠,在光照期間(小鼠休息期)的第3、7、11時和黑暗期(小鼠活動期)的第15、19、23時每次注射38.8或23.3mg/kg泰索帝。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論劑量如何,最大療效和耐受劑量均出現(xiàn)在7時組(休息期),而最大毒性則出現(xiàn)在19時組(活動期)。7時組的腫瘤完全緩解率為81%,3時(臨近活動期)組為11%(P<0.001);60d生存率分別為100%和28%(P<0.001)。作者同時研究了ADM單藥及與泰索帝聯(lián)合應(yīng)用的狀況,7時注射ADM的腫瘤完全緩解率為69%,11時則為44%;7時組的60d生存率為89%,15時則為69%(P>0.05)。兩者聯(lián)合應(yīng)用的最佳療效時間為休息期或活動期的開始期間。3時組的腫瘤完全緩解率為45%,19時為15%;3、7、19時注射的70d生存率分別為85%、80%、20%。根據(jù)人類的晝夜節(jié)律與小鼠相反的現(xiàn)象,作者認為對癌癥患者泰索帝的最佳應(yīng)用時間應(yīng)該在午夜休息期間。1.5cpt-11在結(jié)家庭暴力中的應(yīng)用(Topotecan,CPT-11)是一有效的抗結(jié)直腸癌藥物,主要劑量限制性毒性為中性粒細胞下降及腹瀉。對小鼠的研究發(fā)現(xiàn)CPT-11的血液及腸道毒性也受到晝夜節(jié)律的影響。Giacchetti等應(yīng)用CPT-11治療27例曾接受過化療的結(jié)直腸癌患者。CPT-11靜脈輸注6h,高峰輸注時間為5pm,每3周1次,以不同藥物劑量共治療166個周期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有3例取得客觀療效(有效率為11%),13例療效穩(wěn)定。作者認為,根據(jù)時間節(jié)律性應(yīng)用CPT-11,其單藥療效與文獻所報告的二線聯(lián)合化療方案的療效相當,而且對于以往曾多次接受過化療打擊的患者,不良反應(yīng)易于耐受。1.6對il-2、ifn、cyclosporena的影響已經(jīng)證實人體免疫功能水平的高低具有一定的晝夜節(jié)律性。因此,對一些生物免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑采用晝夜節(jié)律性用藥,其療效與毒性均會出現(xiàn)明顯的差異性。動物試驗表明,小鼠脾臟細胞對IL-2、IFN、CyclosporinA的反應(yīng)與接觸時間呈強烈相關(guān)性。對腎癌、惡性黑色素瘤等某些與機體免疫功能有關(guān)的腫瘤而言,大劑量IFN療效顯著高于低劑量,但IFN的劑量越大所引起的外周血管毒性、神經(jīng)肌肉毒性等也越嚴重,限制了其劑量的提高。通過晝夜節(jié)律性用藥,可以在一定程度上提高IFN的劑量而使毒性增加不明顯或降低。研究表明,IFN的劑量可以提高到常規(guī)用藥劑量的2~4倍。因此,通過晝夜節(jié)律性變化應(yīng)用生物免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是一種有效的優(yōu)化用藥方式。1.7大劑量是否可致中性作用粒細胞集落刺激因子等造血生長因子的開發(fā)成功在很大程度上解決了化療所致的粒細胞低下毒性,使得大劑量應(yīng)用細胞毒抗癌藥物成為可能。已有研究顯示,不同時間用藥影響到造血生長因子的效果。Ron等給ICR小鼠(休息期為6am~6pm)連續(xù)注射5dCBP引起白細胞下降,然后觀察粒細胞集落刺激因子在不同時間用藥的效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在小鼠活動期的3am效果最好。Dincol等報告24例接受大劑量IFO治療的骨、軟組織肉瘤患者,隨機分為10am和10pm應(yīng)用GM-CSF兩組(劑量均為10μg/(kg·d),在末次化療后36~48h給予)。結(jié)果(10am及10pm組)3~4度中性粒細胞下降的平均持續(xù)間期分別為5.3±0.4d和6.5±0.3d(P=0.017)。因此,有必要對造血生長因子的最佳應(yīng)用時間作進一步的研究。2臨床研究2.1晚期結(jié)高校/干預化療應(yīng)用5-FU+CF+草酸鉑(Oxaliplatin,L-OHP)治療晚期結(jié)直腸癌是目前研究最為廣泛的題目之一。已經(jīng)證明L-OHP在每日16時用藥的療效高于8時,5-FU的最高血藥濃度出現(xiàn)在每日的4時,而且L-OHP能夠顯著提高5-FU/CF方案的療效。Giacchetti等報告了4個國家15個研究中心對200例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療結(jié)果,評價了L-OHP與5-FU/CF聯(lián)合應(yīng)用的價值。一組單用5-FU/CF,另一組為5-FU/CF/LOHP。5-FU與CF劑量分別為700mg/(m2·d)和300mg/(m2·d)(高峰輸注濃度在4am),連續(xù)應(yīng)用5d,L-OHP劑量為125mg/m2第1天6h輸注,21d為1周期。結(jié)果5-FU/CF組有效率16%,5-FU/CF/LOHP組為53%(P<0.001);腫瘤無進展時間分別為6.1和8.7個月(P=0.048)。因此,目前5-FU/CF/LOHP晝夜節(jié)律性化療方案已經(jīng)逐漸成為晚期結(jié)直腸癌的標準用藥方案之一。Levi等應(yīng)用5-FU700mg/(m2·d)d(高峰輸注濃度在4am),CF300mg/(m2·d)(高峰輸注濃度在4am)及L-OHP25mg/(m2·d)(高峰輸注濃度在4pm)連續(xù)用藥4d,每14天重復。90例曾接受過化療的晚期不能手術(shù)的結(jié)直腸癌,每例平均接受9周期。結(jié)果總有效率66%,在最初4個周期的有效率為63%?；熀?8例接受手術(shù)治療,其中34例顯示時間化療有效,4例腫瘤縮小10%~40%。38例中有31例腫瘤得以完全切除,組織學檢查顯示轉(zhuǎn)移灶消失超過90%者有7例,完全消失者1例。平均隨訪3.5年,無進展生存期8.4個月,總生存期18.5個月,2年生存率38%。主要毒性表現(xiàn)為Ⅲ~Ⅳ度腹瀉41%(82%周期),食道炎30%(5.1%周期),Ⅰ度累積性外周神經(jīng)毒性19%(在12個周期之后)。另外,歐洲3個國家9個研究中心報告116例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌采用上述方案治療的研究結(jié)果,時間化療和普通化療組各93例,兩組有效率分別為51%和29%,嚴重黏膜毒性反應(yīng)的發(fā)生率分別為14%和76%(P<0.001),外周神經(jīng)炎的發(fā)生率分別為16%和31%(P<0.01),腫瘤無進展時間分別為6.4個月和4.9個月(P=0.006)。因此目前認為,對晚期結(jié)直腸癌采用晝夜節(jié)律性用藥方案與傳統(tǒng)以5-FU為主的聯(lián)合化療方案相比,客觀有效率大約可提高2~6倍,中位生存期提高50%,不良反應(yīng)率降低2~10倍左右。Focan等采用CBP與5-FU和CF聯(lián)合應(yīng)用也取得了良好的效果。共60例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,給以5-FU700mg/(m2·d),CF300mg/(m2·d)(5-FU和CF輸注時間為10pm~10am,高峰濃度在4am),CBP40mg/(m2·d)(輸注時間為10am~10pm,高峰濃度在4pm)。均連續(xù)4d用藥,每2周重復?？傆行?7%,其中13例初次化療者的有效率69%。中位生存期14.6個月,2年生存率22%,其中有效者為35%,無效者為0%;不良反應(yīng)很輕,極易耐受。2.2時間化療的效果在過去30年中,歐洲和北美胰腺癌的發(fā)生率呈不斷增加趨勢,中位生存期通常為4~6個月。以往研究顯示對胰腺癌的化療效果較差,而且常規(guī)多藥聯(lián)合化療的效果并不優(yōu)于單用5-FU。但近來一些研究結(jié)果顯示時間化療在一定程度上有助于提高胰腺癌患者的生存期。在一組前瞻性研究中,對16例晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌采用時間用藥,其中有7例曾接受過以5-FU為主的化療無效后呈惡化狀態(tài)。5-FU時時用藥的高峰濃度在4am,劑量1200~1600mg/(m2·d),連用5d,結(jié)果客觀有效率為21%,中位生存期10個月,1年生存率30%,無顯著不良反應(yīng)發(fā)生。2.3夜使用adm+ddp治療基礎(chǔ)研究顯示ADM、DDP的藥代動力學與晝夜節(jié)律性有關(guān),其劑量強度可由13%提高到45%,而且即使同一劑量強度,晝夜節(jié)律性用藥的效果也顯著好于常規(guī)用藥。大戶等采用ADM+DDP治療卵巢癌患者,隨訪5年,結(jié)果早晨用ADM,而夜間用DDP的18例患者,5年生存率50%;而不考慮用藥時間安排的17例,在2.5年隨訪時間內(nèi)全部死亡。2.4cbp的臨床試驗Foc