2023中國兒童遺傳性表面活性物質(zhì)功能障礙疾病的診斷與治療專家共識

遺傳性表面活性物質(zhì)功能障礙疾病(geneticdisordersofsurfactantdysfunction,GDSD)是由基因變異引起肺表面活性物質(zhì)肺疾病(interstitiallungdisease,ILD)。PS由Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞 白(surfactantprotein,SP)-B、SP-C、ATP結(jié)合盒A家族成分3(ATP激因子(granulocyte-macrophagecolony-1.1PS的合成與代謝PS由重量占90%的磷脂和占10%的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)肺泡表面張力。此外還有2種表面活性蛋白，SP-A和SP-D是親水板層小體界膜上的跨膜蛋白ABCA3。板層小體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定也依賴功能正分被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬和降解。肺泡巨噬細(xì)胞的分化成熟需要GM-CSF最終引起脂蛋白在肺泡沉積[2]。NKX2.1以及CSF2RA和CSF2RB,基因型和表型特征以及致病機(jī)制見表常見[5]。1。SP-A的編碼基因SFTPA2變異可引起成人肺纖維化[3]2、臨床表現(xiàn)GDSD的共同表現(xiàn)為足月新生兒或晚期早產(chǎn)兒發(fā)生RDS和/或兒童期，2.1新生兒期GDSD在新生兒期表現(xiàn)為RDS,主要是足月兒或晚基因類型密切相關(guān)。絕大部分的SFTPB變異以及大約60%的ABCA3變異，引起嚴(yán)重新生兒RDS,表面活性物質(zhì)替代治療無效，常導(dǎo)致死亡或需要肺移植[4]。大約40%的ABCA3變異，以及大部分SFTPC、NKX2.1腦-肺-甲狀腺綜合征，除了RDS,在新生兒期還可以出現(xiàn)力低下、甲狀腺功能低下等臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常[5]。發(fā)育落后。出生后第1年起病的ILD往往與GDSD有關(guān)[1-2],患兒常嬰幼兒期的GDSD以檢出SFTPC變異最常見[6]。SFTPC基因外顯和預(yù)后也可以不同[7-8]。根據(jù)國外報(bào)道，3/4的病例在1歲前起病，超過一半出現(xiàn)慢性呼吸功能不全和生長發(fā)育落后性咳嗽和反復(fù)呼吸道感染，可出現(xiàn)杵狀指/趾，10%的病例可無明顯癥狀[9]。我國SFTPC變異患兒的臨床表現(xiàn)同樣如此，有文獻(xiàn)報(bào)道7例患兒中的5例起病年齡<1歲，均表現(xiàn)為咳嗽、氣促、呼吸困難、低氧血癥，伴生長發(fā)育落后，其中4例有杵狀指/趾[10]。ABCA3變異的臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度與變異位點(diǎn)的類型及其對蛋白表達(dá)的影響程度有關(guān)。如果2個(gè)等位基因都是功能喪失性變異(如無義變異和移碼變異),將導(dǎo)致類似SFTPB變異引起致死性RDS;至少1個(gè)等位基因是相對溫和的變異時(shí)(如錯(cuò)義變異),導(dǎo)致ABCA3功能降低而非完全喪失，多表現(xiàn)為暫時(shí)性新生兒RDS和/或兒童ILD,但往往的癥狀更重、治療反應(yīng)更差[4,11]。國內(nèi)報(bào)道的ABCA3變異病例臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度個(gè)體間差異大，可表現(xiàn)為輕度呼吸和肺部CT有所改善呈慢性肺病狀態(tài)[12-13],或治療無反應(yīng)最終行肺移植[14-15]。具有相同的ABCA3變異位點(diǎn)的不同患者，臨床表型嚴(yán)重程度可以不同[12]。腺功能低下以及舞蹈病、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)育落后和肌表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染、重癥感染[16-17]。在國內(nèi)報(bào)道的4例NKX2.1變異中，診斷年齡從新生兒至15歲，2例足月兒、2例32周早產(chǎn)兒；其中3例新生兒期有RDS,2例ILD存在氧依賴，2例反復(fù)肺部感染；4例語言和生長發(fā)育落后；2例牙齒發(fā)育不良，伴IgG水平下降，這2例為染其他基因缺陷的表型，如牙齒發(fā)育不良、體液免疫缺陷等[18-20]。有逐漸進(jìn)展為肺纖維化的趨勢，臨床癥狀可能在某個(gè)階段再現(xiàn)。ABCA3變異年長兒還可出現(xiàn)漏斗胸等胸廓畸形[13]。CSF2RA和CSF2RB變異引起遺傳性肺泡蛋白沉積癥(pulmonaryalveolarproteinosis,PAP呼吸衰竭。國內(nèi)報(bào)道1例3歲3月齡患兒，CSF2RA變異引起PAP,表現(xiàn)蛋白免疫調(diào)節(jié)等治療仍無法拔管撤離呼吸機(jī)，所好轉(zhuǎn)[23]。2.4成年期GDSD在成人主要表現(xiàn)為肺纖維化。GDSD是近20多3、輔助檢查需獲得診斷依據(jù)的患者。支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid,BALF)檢查常用于排除感染等其他導(dǎo)致彌漫性肺病的病因以及輔影和囊泡影等間質(zhì)性病變更加明顯，最終可能出現(xiàn)肺纖維化[7,27-29]。ABCA3變異患者隨訪過程中可能出現(xiàn)漏斗胸[13,30]。CSF2RA和特征，通過CT表現(xiàn)難以區(qū)分不同基因型)。新一代測序(next-generationsequencing,NGS)已廣泛應(yīng)用，目前基因靶向測序(genepanel);全基因組測序可獲得包括內(nèi)含子在內(nèi)更全系3人(患兒和父母)的樣本進(jìn)行一代測序驗(yàn)證。如有條件對家系3人都GDSD的致病基因、常見變異位點(diǎn)等遺傳信息見表1?；驁?bào)告一般參照美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics,ACMG)指南[32]對檢測結(jié)果進(jìn)行解讀，良性5種情況。檢出致病的變異位點(diǎn)，具有診斷意義。可能致病代表這個(gè)變異有90%~99%的可能性導(dǎo)致蛋白功能異常。檢出可能致病的變異位點(diǎn)，ACMG指南評級為致病和可能致病的GDSD單核苷酸變異位點(diǎn)見附錄A。如報(bào)告未檢出有關(guān)的變異位點(diǎn)，還需要注意拷貝規(guī)全外顯子測序可能遺漏的情況，進(jìn)一步與基因測3.3肺活檢和組織病理學(xué)基因測序只能檢出60%～75%的GDSD[33],基因檢測結(jié)果陰性或病情快速進(jìn)展來不及等待基因測序結(jié)果的患者，仍需要肺活檢和組織病理學(xué)檢查。首選經(jīng)胸腔鏡肺活檢；開胸手術(shù)肺活檢創(chuàng)傷較大；經(jīng)支氣管透壁肺活檢可能無法獲得足夠的肺組織樣本，陽性率低[34];經(jīng)支氣管冷凍肺活檢可獲得較大的組織樣本[35],但應(yīng)用于兒童技術(shù)難度較大。參照指南[36]加工和處理肺組織標(biāo)本，并留取見ATⅡ細(xì)胞增生、肺間質(zhì)增寬、肺泡腔內(nèi)存在泡沫狀肺泡巨噬細(xì)胞和數(shù)量不等的顆粒狀蛋白物質(zhì)(圖3)。脫屑型間質(zhì)性肺炎(desquamativeofinfancy,CPI)、非特異性間質(zhì)性肺炎(non-specificinterstitialpneumonia,NSIP)、PAP等肺組織病理類能觀察到幾種病理模式。國外一組多中心、小于2歲的癥狀性肺病患兒的肺泡間隔增厚、間充質(zhì)細(xì)胞增生而非炎性浸潤，肺含蛋白成分物質(zhì)38]ABCA3變異的病理類型主要為PAP、DIP和NSIP,其中PAP主要見于小嬰兒[37,39],DIP更常見于表現(xiàn)為ILD的較年長兒童[30,40]。尋常型間質(zhì)性肺炎(usualinterstitialpneumonia,UIP)但有病例報(bào)道ABCA3[25]以及SFTPC[26]變異患者的肺組織病理表不同程度的肺組織結(jié)構(gòu)異常，如肺泡腔增大、肺泡結(jié)構(gòu)簡單化[16]。變異的板層小體結(jié)構(gòu)紊亂且層次不良，存在泡狀包涵體[41];NKX2.1乳白色液體，且其渾濁度隨連續(xù)灌洗而逐漸下降(圖4);光學(xué)顯微鏡檢查沉積物可見大量無定形、過碘酸-雪夫(PA其他基因變異以及原發(fā)和繼發(fā)性病因可引起PAP,因此BALF確診PAP之實(shí)驗(yàn)室研究表明，BALF中的SP-B水平降低可能有助于篩查SFTPB變異，SP-C水平降低可見于SFTPC、SFTPB、NKX2.1或ABCA3變異[42],異常主要為限制性通氣功能障礙，其用力肺活量及第1秒用力呼氣容積下變，但肺功能仍較長時(shí)間保持正常[27,30]。診斷GDSD的臨床線索：(1)足月兒或晚期早產(chǎn)兒發(fā)生RDS;(2)兒支氣管肺發(fā)育不良的自然病程；(3)新生兒期發(fā)生RDS,好轉(zhuǎn)后持續(xù)存在呼吸道癥狀；(4)ILD的臨床表現(xiàn)，如慢性咳嗽、氣促、呼吸困難、運(yùn)動不耐受、低氧血癥等；(5)體格檢查出現(xiàn)吸氣性三凹征、細(xì)濕啰音、異常呼吸音(附加音或爆裂音)、生長發(fā)育落后、杵狀指/趾、胸廓畸形等；(6)指脈氧監(jiān)測持續(xù)異常或反復(fù)血?dú)夥治霭l(fā)現(xiàn)不明原因低氧血癥。增厚、網(wǎng)格影、囊泡影等，初步檢查排除其他引起彌漫性肺病的病因后，4.1診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)根據(jù)臨床線索+檢出ACMG評級為致病、可能致病的基因變異可做出基因診斷；(2)對于基因檢測結(jié)果陰性者，必要時(shí)進(jìn)一步行肺活檢。臨床線索+符合GDSD的肺組織病理類型，和/或電鏡兒期起病的ILD,在送檢基因前應(yīng)根據(jù)我國兒童ILD病因診斷程序[43],(1)新生兒期起病的GDSD主要表現(xiàn)為新生兒RDS,需要與早產(chǎn)(2)嬰兒期起病的GDSD主要表現(xiàn)為ILD,需要與感染、吸入性肺炎、外源性過敏性肺泡炎、支氣管肺發(fā)育不良、彌漫性肺泡出血綜合征、5、治療和管理度(SpO2)不低于0.92,如果合并肺動脈高壓應(yīng)達(dá)到0.94以上。鼻導(dǎo)管吸氧是最常用的兒童家庭氧療方式，最大氧流量不超過2L/min,輸出的量吸氧、呼吸機(jī)可提供更高濃度的氧氣。家庭氧療時(shí)，避免在家中吸煙，除了大劑量使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等需暫緩接種疫苗的情況合并急性感染時(shí)積極治療，避免感染導(dǎo)致慢性肺病急性加重[44]。5.2藥物治療GDSD的病理基礎(chǔ)是肺間質(zhì)素、羥氯喹(Hydroxychloroquine)和小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物?？寡字翁瞧べ|(zhì)激素是首選的抗炎藥物，常用潑尼松1～2mg/(kg:d)(或改善情況，通常在治療4～8周時(shí)評估治療反應(yīng)，也可能在數(shù)天內(nèi)觀察到量糖皮質(zhì)激素沖擊療法，甲潑尼龍10～30mg/(kg-d),連續(xù)3d,后續(xù)口服常規(guī)劑量潑尼松維持，1周左右初步評估療效。糖皮質(zhì)激素的療程根據(jù)癥狀和肺部病變因人而異，控制病情后逐數(shù)年。短期大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素需注意消化和高血糖等不良反應(yīng)；長期應(yīng)用可能誘發(fā)或加壞死、生長發(fā)育障礙、青光眼、白內(nèi)障和腎上腺皮歲以上兒童最高可達(dá)10mg/(kg:d)[47]。GDSD初始治療也可以選查1次.的治療[44],臨床上一般與其他抗炎藥物聯(lián)合治療。常用紅霉素5～10mg/(kgd),每日1次；或阿奇霉素5mg/(kgd),每日1次；或10mg/ (kg·d),每周3d,療程6個(gè)月至2年不等。大環(huán)內(nèi)酯類藥物的不良反表面活性物質(zhì)替代和呼吸機(jī)輔助通氣等治療。CSF2RA、CSF2RB變異引5.4肺移植SP-B、SP-C、ABCA3或NKX2.1變異引起的嚴(yán)重GDSD,常規(guī)治療無效者可進(jìn)行肺移植。兒童肺移植目前僅在少數(shù)單位開展截至2021年我國6個(gè)移植中心共開展了18例兒童肺移植手術(shù)[49],1例ABCA3變異成功接受肺移植，目前仍存活[15]。國外資料顯示，GDSD患兒嬰幼兒期肺移植后5年生存率為56%,兒童期肺移植后5年生存率為79%。肺移植遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要為高血壓、移植后閉塞性細(xì)支氣管炎、移植后淋巴組織增生癥及腎功能不全等[50]。有報(bào)道1例CSF2RB[51],其他GDSD移植后無復(fù)發(fā)[50]。有報(bào)道造血干細(xì)胞移植后肺病好轉(zhuǎn)[52-53]。正異?；蚧蚴蛊涫Щ?,或體內(nèi)導(dǎo)入外源性正?；虿⒈磉_(dá)，在細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)水平均有成功的報(bào)道[54]。5.7管理GDSD需要長期治療和管理。定期評估臨床癥狀以及呼吸、心率、SpO2、肺功能、胸部CT以及心臟超聲(監(jiān)測肺動脈高壓);監(jiān)測生長發(fā)育情況，藥物不良反應(yīng)。可根據(jù)病情后1、2、3、6和12個(gè)月隨訪，病情穩(wěn)定后可年度隨訪監(jiān)測。6、預(yù)后SFTPB變異多表現(xiàn)為嚴(yán)重RDS,如不進(jìn)行肺移植，絕大多數(shù)在3～6SFTPC變異具有可變外顯率和表現(xiàn)度，即使攜帶相同的致病位點(diǎn)，不進(jìn)展緩慢，可能存在穩(wěn)定的慢性肺病，生存質(zhì)量尚可ABCA3變異導(dǎo)致新生兒RDS,或兒童ILD,預(yù)后與ABCA3變異類型有關(guān)。功能完全喪失性變異導(dǎo)致嚴(yán)重RDS,多在出生后第1年內(nèi)死亡或者ILD,晚發(fā)型ILD的預(yù)后有個(gè)體差異[55].但5歲前的死亡率仍然相當(dāng)高，部分患者最終也需要肺移植[4]。最近歐洲多中心研究表明，ABCA3變異存活超過1年的患兒中(平均年齡6.3歲),82%(36/44)沒有肺移植不同程度的呼吸系統(tǒng)癥狀