妊娠期藥物咨詢

妊娠期藥物咨詢一．出生缺陷風險來源二．妊娠期藥物咨詢需求三．妊娠期藥物暴露重大致畸事件四．妊娠期藥物咨詢面臨的挑戰(zhàn)五．妊娠期藥物咨詢發(fā)展趨勢六．妊娠期藥物咨詢基本知識和概念七．妊娠期藥物咨詢技術流程八．妊娠期藥物咨詢醫(yī)患交流九．孕前用藥咨詢原則十. 非處方藥（OTC）咨詢案例分析主要內容出生缺陷風險來源遺傳因素：

40％單基因遺傳，多基因遺傳，染色體病等環(huán)境因素：

5-10%化學因素，物理因素，生物因素，營養(yǎng)因素、藥物等兩者共同作用，或原因不明

50％ArnoldChristianson，ChristopherP.Howson，

BernadetteModell.GlobalReportonBirthDfects.MarchofDimesBirthDefectsFoundation,

2006妊娠期藥物咨詢需求據估計，1%-2%的出生缺陷是由于妊娠期藥物暴露引起據估計，70%-90％孕婦使用過至少一種藥物高齡女性比例增加，且患慢性疾病的年齡越來越小，導致懷孕前和妊娠期用藥的比例增加部分女性缺乏自我保護意識，常常在不知懷孕情況下發(fā)生藥物暴露妊娠期藥物暴露重大事件——反應停悲劇1956年，德國生產的沙利度胺（Thalidomide,反應停）,具有中樞神經鎮(zhèn)靜作用，用于治療妊娠嘔吐，為OTC藥1959年，一位德國婦產科醫(yī)生發(fā)現并報告了海豹畸形兒的病例，引起醫(yī)學界的重視。1961年，撤離市場。46個國家引起海豹畸形1.5-2萬人。從此美國修改了新藥上市規(guī)范。1963年，國際組織開始出生缺陷監(jiān)測妊娠期藥物暴露重大事件——異維A酸1982年，美國上市的異維A酸（Accutane）,用于治療嚴重痤瘡，可以是水劑、片劑、膠囊等，市場上常見在批準的同時, Accutane孕期使用風險被認定X類。有文獻報告，胎兒致畸相對危險度為25.6，95%CI為11.4～57.5.1984年，美國CDC報告有29例孕婦服用該藥，從此建立了異維A酸藥物暴露登記報告系統(tǒng)。并進一步發(fā)展為全國性妊娠暴露預防項目。異維A酸畸形譜顱面部改變耳缺如或異常腭裂小頜中樞神經系統(tǒng)異常神經管缺陷認知表現差(IQ下降)心臟畸形腎臟改變先天性胸腺萎縮流產產前或出生后生長遲緩認知功能受損50%受影響的兒童IQ低于(平均 IQ值為 110-100).對育齡婦女的要求，包括:用藥前確認沒有懷孕或哺乳在初次開藥前有兩次妊娠陰性結果在每次給藥前每月應做妊娠試驗在治療前一個月、期間或之后一個月采用兩種避孕措施或禁欲簽署含有服用異維甲酸潛在風險信息的病人知情同意書.藥劑師的要求:必須在給藥前檢查數據庫，確保病人符合要求美國異維A酸妊娠期預防項目藥物導致的出生缺陷是可控的，可預防的通過藥物咨詢，減少妊娠期藥物暴露，預防藥物暴露產生胎兒不良妊娠結局的重大事件育齡婦女能夠做到事前干預，主動防控醫(yī)生通過獲取的最新致畸循證信息，科學指導臨床決策做好妊娠期藥物咨詢，提升一級防控水平妊娠期藥物咨詢面臨的挑戰(zhàn)——

藥物種類繁多藥物繁多，種類和數量多，且不斷涌現出新品種同一種藥物名稱繁多，既有通用名，也有商品名等——

致畸信息有限出于保護胎兒和倫理等原因，孕婦被排除在藥物試驗之外，因此人體妊娠期藥物暴露對胎兒影響的證據有限動物致畸實驗研究外推人類情況時，需要謹慎說明書中關于妊娠期用藥情況，多為禁用或慎用，難以指導臨床決策——育齡婦女缺乏科學態(tài)度藥物監(jiān)管松——孕婦自行服藥多，特別是OTC藥缺乏意識——自我保護意識薄弱，常發(fā)生在不知道自己懷孕而吃藥的情況易走兩個極端——極度緊張，談藥色變，拒絕藥物，或無所謂，自行亂服藥妊娠期藥物咨詢面臨的挑戰(zhàn)（續(xù)）——

醫(yī)生咨詢技能不足缺乏循證證據指導——大多數醫(yī)生藥物咨詢憑經驗過度依賴藥物說明書——部分醫(yī)生看藥品說明書知識陳舊——知識更新慢，缺乏最新循證信息缺乏繼續(xù)教育——大多數醫(yī)生尚未接受針對性的繼續(xù)教育現有指導依據存在問題——美國FDA妊娠安全用藥分類系統(tǒng)停止使用（2015）妊娠期藥物咨詢面臨的挑戰(zhàn)（續(xù)）對照組試驗證實無危險，經設計周密并有相當數量的孕婦對照試驗未證實對胎兒有危害者無人類危險證據。動物試驗證實有危險性但在人類沒有發(fā)現，或者動物試驗陰性而人體研究尚不充分者不能排除對人的危害。這類藥品缺乏人體試驗資料，而動物試驗證實存在胎仔危害；抑或研究資料不足，但潛在效益大于潛在危險性，這類藥妊娠不宜使用，除非認為用藥對胎兒利大于弊（占66％）在人類可引起胎兒畸形。只有在孕婦有生命危險或患重病時而又無其他代替藥物時可考慮使用（占7％）X.

在動物實驗及人類都可引起胎兒畸形，或用藥弊大于利時。妊娠期應禁忌使用（占7％）美國FDA妊娠期藥物風險分類系統(tǒng)美國FDA妊娠期藥物五字母系統(tǒng)的局限性部分藥物尤其是新藥沒有被分類（約60-70%）大多數藥物為C類

（占60－70％）沒有說明從A類到X類的風險幅度存在的差異，因此很難做出合理的用藥決定大約60%的X類藥物沒有任何人類數據，如利巴韋林對藥物的風險評定過于簡單，缺乏指導臨床決策相關的信息更新慢，不能反映最新的研究進展和信息妊娠期藥物咨詢發(fā)展趨勢2015年美國FDA棄用自身的FDA妊娠用藥安全分類，要求采用循證的風險和獲益信息來替換現有的五字母藥品分類越來越多的學術專業(yè)組織建議停止使用五字母分類系統(tǒng)。慢性病妊娠期用藥從“有或無”用藥向臨床低于致畸劑量但有治療作用的用藥發(fā)展，重視臨床致畸的劑量效應。從單一咨詢醫(yī)生向咨詢醫(yī)生與專業(yè)藥師合作開展臨床咨詢循證醫(yī)學的發(fā)展為妊娠期藥物咨詢帶來科學依據，進一步提升咨詢水平循證證據經歷了從病例報告或病例系列、病例對照研究、藥物暴露注冊系統(tǒng)研究逐漸走向隊列研究、系統(tǒng)評價改變已來—妊娠期藥物循證咨詢時代循證醫(yī)學理論和方法不斷發(fā)展和成熟，應用到專業(yè)領域，得到廣泛的認可發(fā)展并積累的出生隊列大數據，為前瞻性分析藥物暴露對母胎的影響奠定了基礎多中心合作的大數據以及真實世界數據為藥物暴露分析提供了機會近年來著名專業(yè)期刊不斷發(fā)表高質量的研究證據，推動了妊娠期藥物循證咨詢的發(fā)展妊娠期藥物安全性研究證據不斷涌現SLeverrier-Pennaetal,Ibuprofenisdeleteriousforthedevelopmentoffirsttrimesterhumanfetalovaryexvivo,HumanReproduction(2018).DOI:

10.1093/humrep/dex383DavidM?bjergKristensen,etal.Ibuprofenaltershumantesticularphysiologytoproduceastateofcompensatedhypogonadism.PNAS(2017)doi:

10.1073/pnas.1715035115HuybrechtsKF,etal.AssociationBetweenMethylphenidateandAmphetamineUseinPregnancyandRiskofCongenitalMalformations:ACohortStudyFromtheInternationalPregnancySafetyStudyConsortium.JAMAPsychiatry.2018;

75(2):167PatornoE,HuybrechtsKF,BatemanBT,etal.LithiumUseinPregnancyandtheRiskofCardiacMalformationsNEnglJMed.

2017;376(23):2245.CaritisSN,etal.Anevidence-basedrecommendationtoincreasethedosingfrequencyofbuprenorphineduringpregnancy.AmJObstetGynecol

2017;217:459.e1-6WellerA,etal.Thefetalsafetyofclomiphenecitrate:apopulation-basedretrospectivecohortstudy.BJOG.2017Oct;124(11):1664-1670.doi:

10.1111/1471-0528.14651.ACOGCOMMITTEEOPINION（Number717）.Sulfonamides,Nitrofurantoin,andRiskofBirthDefects.September2017藥物咨詢基本知識和概念畸形形成的六條基本原理循證醫(yī)學方法和證據強度分級流行病學調查方法優(yōu)缺點重要的基本術語概念出生缺陷發(fā)生率1.

畸形形成的六條基本原理（Wilson，1977）第一條：胚胎對致畸因子的敏感性取決于胚胎的基因型以及基因與環(huán)境因素相互作用的方式。第二條：胚胎在不同胚胎期對致畸因子的敏感性不同。第三條：致畸因子以某種特定的方式，即通過某種特定的機制作用于發(fā)育中的細胞和組織，從而導致異常胚胎的形成（發(fā)病機制）。第四條：不論哪種有害物質，引起的異常發(fā)育最終在臨床上表現為畸形、胎兒生長受限、功能障礙和死亡。第五條：有害的環(huán)境因素暴露影響胎兒的發(fā)育取決于致畸劑性質。第六條：隨著致畸因子劑量的增加，異常發(fā)育的臨床表現從無效應水平逐漸過渡至致死性水平。2. 循證醫(yī)學證據強度分級標準離體（“試管”）研究動物實驗觀點、評論、意見病例報告系列病例報道病例對照研究隊列研究隨機、對照、雙盲實驗系統(tǒng)綜述和meta分析強弱在循證證據方面，特別關注系統(tǒng)評價和meta分析的證據循證醫(yī)學證據強度分級標準（美國美國衛(wèi)生保健政策研究所）Ⅰ級：高至少一項設計良好的隨機對照試驗獲得的證據META分析或系統(tǒng)綜述Ⅱ級：中等至少一項設計良好的非隨機的對照試驗獲得的證據Ⅲ級：低設計良好的非實驗性描述研究對照研究相關研究病例研究Ⅳ級：很低專家委員會報告/意見權威人士的臨床經驗3.

流行病學調查方法及其優(yōu)缺點病例報告藥物致畸性質最初往往是通過臨床病例報告而被發(fā)現的這些報告往往來自臨床一線敏銳的醫(yī)生，對引起藥物暴露對母胎不良影響的重視非常重要不能單純依靠這種方式來識別有害因素，無法確定致畸原因，往往是假陽性不能提供暴露于致畸因子后的致畸風險評估病例對照研究生殖結局研究中應用最為廣泛的方法。檢驗病例組與對照組之間是否因暴露史不同，結局也不同優(yōu)勢在于可用于罕見病的研究，且研究耗時相對較短、成本較低,可同時研究多個因素與疾病的關聯。缺點在于不適合研究人群暴露比例很低的因素（樣本量大），可能存在幾種重要的偏倚，包括接觸某種物質的回憶偏差、選擇對照及確定病例時產生的偏倚，暴露與疾病的時間先后常難以確定（因果關系論證力較低）。隊列研究隊列研究的優(yōu)勢：(１)在研究結局出現之前根據是否暴露于某種因素進行分組，避免了回憶偏倚；(２)可以直接計算暴露組的發(fā)病率，確定暴露組發(fā)病率與對照組發(fā)病率之比。這個比值稱為相對危險度，用來估計暴露于某種因素后某畸形發(fā)生風險比沒有暴露組所增加的程度；(３)可同時研究多個結局；（4）檢驗病因假說能力較強隊列研究的劣勢：（1）研究往往較為耗時、成本高昂；（2）隨訪時間長，可能存在依從性問題產生失訪偏倚；（3）由于很多不良生殖結局（如先天畸形）發(fā)生率比較低，因此需要的樣本量較大且隨訪時間長；（4）隨訪過程中未知因素的引入，或已知因素的變化，可致結局受影響，如孕婦疾病變化。系統(tǒng)評價和Meta分析—

系統(tǒng)評價是全面收集相關的所有臨床研究，并逐個進行嚴格評價和分析，必要時進行定量合成的統(tǒng)計學處理，得到綜合結論的過程。Meta分析作為系統(tǒng)評價中使用的一種定量分析方法優(yōu)點是克服了傳統(tǒng)文獻綜述的缺點，如主觀、缺乏共同原則和步驟、注重統(tǒng)計學是否有意義、等價對待每篇文獻、定性而非定量。系統(tǒng)評價能系統(tǒng)、客觀地提供科學證據。缺點是若缺乏相關的臨床研究，系統(tǒng)評價不可能進行?；虍斎狈ο嚓P的或可靠的資料，或研究之間有顯著的異質性時，Meta分析就不可能進行。動物致畸實驗必須且很重要，可以在上市前了解藥物的致畸性，據估計只有24％

的藥物可以用動物實驗數據評估人類的致畸風險對人類妊娠有害的藥物一定會在動物實驗中產生異常妊娠結局，但反之并不能存在。動物致畸實驗具有局限性藥物的致畸作用有明顯的種屬特異性，劑量不同，動物致畸實驗常遠遠大于人體治療劑量給藥途徑常與人類常用途徑不同，如小鼠腹腔給藥外推到人類有局限性，客觀對待4.

需要掌握的重要術語概念OR值:—

OR（Odds

ratio）比值比，也稱優(yōu)勢比，指病例組中暴露人數與非暴露人數的比值除以對照組中暴露人數與非暴露人數的比值。反映的是暴露和疾病的關聯強度。95%CI:95%CI：為95%的可信區(qū)間，是指該區(qū)間有95%的可能性包含了被估計的參數。OR=1，表示該暴露因素可能對疾病的發(fā)生不起作用OR＞1，表示該因素可能是該疾病的危險因素OR＜1，表示該因素可能是該疾病保護因素OR是否有意義還應該看P值！95%CI上限＞1說明是危險因素95%CI上限＜1說明是保護因素95%CI包含1，則說明該因素對疾病的發(fā)生不起作用舉例混雜因素:是指與研究因素和研究疾病均有關的因素，若在比較的人群組中分布不勻，可以歪曲(掩蓋或夸大)因素與疾病之間真正聯系的因素。吸煙（暴露因素）肺癌（疾?。┬詣e（混雜因素）生物半衰期生物半衰期或血漿半衰期，是指藥物自體內通過各種途徑，消除一半量所需的時間，即每間隔1個半衰期，血漿中藥物濃度下降50%，常以符號t1/2表示。一般情況下，代謝和排泄快的，其半衰期短，反之亦然。一般約經過5-7個半衰期，血漿中藥物幾乎被全部清除。血漿蛋白結合率藥物血漿蛋白結合率系指藥物在血漿內與血漿蛋白結合的比率，其中主要是與蛋白結合，以百分率表示。在正常情況下，各種藥物以一定的比率與血漿蛋白結合，在血漿中常同時存在結合型或游離型兩種類型的藥，而只有游離型的藥才具有藥物活性。警惕增加新生兒核黃疸的風險一些具有高血漿蛋白結合率的頭孢菌素類藥物，可將膽紅素從血清白蛋白上置換下來，那么理論上，在新生兒膽紅素濃度低時，這類藥物就可能增加新生兒核黃疸的風險。患有高膽紅素血癥的新生兒（尤其是早產兒）可能發(fā)展成膽紅素腦病。這類藥物有頭孢唑啉，頭孢哌酮，頭孢西丁，頭孢地嗪，頭孢曲松等頭孢曲松95%頭孢唑啉74%-86%頭孢拉定10%-20%頭孢氨芐10%-15%頭孢羥氨芐15%-20%頭孢呋辛33%頭孢西丁70%-80%頭孢美唑84%頭孢噻肟38%頭孢唑肟31%-38%頭孢他啶<10%頭孢哌酮87%-93%頭孢地嗪81%-88%頭孢克洛25%頭孢泊肟21%-29%頭孢布坦65%頭孢丙烯36%血漿蛋白結合率藥品通用名、商品名藥品的國際通用名，通?？s寫為INN，是WHO編訂的世界通用的藥品名稱，為藥品的國際統(tǒng)一正式名稱，可在全球范圍通用。

各國藥典包括《中國藥典》均以其命名，國家藥典委員會以此編印了《中國藥品通用名稱》作為藥品的中文標準名稱（法定名）。商品名或稱為商標名，是由制藥生產企業(yè)研發(fā)上市流通和保護知識產權而注冊的商品名。一種藥品由于生產企業(yè)、制劑工藝、商標注冊、劑型和規(guī)格不同，可能有許多商品名妊娠期藥物咨詢技術服務流程1. 確定通用名—目前，藥物的通用名通常只有一個，但商品名則可能多達數十個，英文名也是多種—

以不變應萬變，抓住通用名滅滴靈、滅滴唑、夫納捷、弗來格、華適、佳爾鈉、甲硝達唑、甲硝基羥乙唑、甲硝羥乙唑、甲硝唑磷酸二鈉、麗芙、麥芙欣、麥斯特、咪唑尼達、迷通用名：爾脫、耐瑞、尼美欣、平潔、柔樂克、舒瑞特、天力寧、威迪樂、硝基羥乙唑、牙康、鹽酸甲硝唑、一孚晴、Clont、Curatek、Elyzol、Fossyol、Flagyl、甲硝唑Metronidazole

DisodiumPhosphate、Metronidazole

Hydrochloride、Metronidazolum、Metrozine、

Noritate、Novonidazol、Rozex、Vandazole、Zidova2.

詢問用藥情況劑量，特別是每天劑量和總天數用藥時間，特別是第一次開始使用的時間疾病診斷，嚴重程度必要時，詢問家族史服用葉酸，飲酒、吸煙情況等3.

確定用藥的準確時間月經周期：是否規(guī)律，天數同房時間：準確時間B超檢查：提示的胚胎大小判斷比較準確的受孕時間判斷藥物暴露時胚胎或胎兒的發(fā)育時期這點對于不知道自己懷孕而服藥的女性進行咨詢特別重要妊?期用藥時胎兒處于不同的發(fā)育時期，藥物作用亦不同圖1

致畸敏感期的妊娠周期期（摘自Ｂｌａｋｅ

ＤＡ，Ｎｉｅｂｙｌ

ＪＲ

Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓａｎｄｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓｉｎｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅａｎｄ

ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃ

ｒｉｓｋ

ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｉｎ：Ｎｉｅｂｙｌ

ＪＲ，ｅｄ ＤｒｕｇＵｓｅｉｎＰｒｅｇｎａｎｃｙ，２ｎｄｅｄＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ；１９８８：２

）第一階段：受孕頭2周，效應為“全”或“無”在這段時間，胚胎如果暴露于藥物，通常的結局不是胚胎死亡，就是胚胎繼續(xù)存活且不會導致畸形產生。第二階段：受孕3-8周，效應為致畸敏感期這個關鍵時期是胚胎器官形成期，接觸致畸因子可能引起出生時可見的畸形。接觸致畸的時間至關重要。各器官系統(tǒng)有不同的敏感期。第三階段：受孕第9周至出生，功能缺陷或生長受限對神經系統(tǒng)和外生殖器官發(fā)育仍敏感，可能會引起行為或機能缺陷或生長受限。4.

確定藥物是否殘留在不知懷孕情況下服藥，需要確定藥物是否對孕早期胎兒有影響，確定體內殘余藥物是否存留到致畸敏感期，從而對胎兒產生影響。一般經過6-7個半衰期幾乎可以全部清除。藥物半衰期數與體內藥物清除比例關系半衰期12345678藥物清除比例（%）507587.593.796.8898.4499.2299.615.

獲取致畸風險循證證據，進行風險評估藥物暴露的風險評估一個重要方面是藥物致畸性質?！幬镏禄再|主要來源于循證文獻證據：動物致畸實驗人類妊娠報告整理和總結所有相關文獻證據，并不斷更新研究結果，從而獲得最新的致畸風險咨詢信息根據致畸風險文獻研究結果，以及循證證據的等級，指導臨床合理使用6.

結合相關疾病的技術規(guī)范，指導妊娠期臨床用藥越來越多的疾病診治技術規(guī)范或專家共識中都對涉及妊娠期用藥提出了決策依據，從而來指導臨床決策掌握技術規(guī)范的要求，并應用于臨床致畸信息咨詢中追蹤最新的技術規(guī)范，熟悉其內容鼓勵循證證據和技術規(guī)范結合，開展妊娠期藥物的咨詢和用藥。美國ACOG指南——孕期如何使用低劑量阿司匹林的建議對于有先兆子癇高風險的女性，建議應在妊?12周至28周之間（最好在16周之前）開始服用低劑量阿司匹林（81mg/天）進行預防，每天服用，一直持續(xù)至分娩。對于有不止一個先兆子癇中度風險因素的婦女，應考慮服用低劑量阿司匹林進行預防。如果沒有先兆子癇危險因素，不推薦僅使用低劑量阿司匹林預防既往不明原因的死胎。如果沒有先兆子癇危險因素，不推薦使用低劑量阿司匹林預防胎兒生長受限。如果沒有先兆子癇高危因素，不推薦使用低劑量阿司匹林預防自發(fā)性早產。并不推薦使用低劑量阿司匹林預防早期妊?丟失。在妊?期每日服用低劑量阿司匹林是安全的，并且極少引發(fā)母親或胎兒，或兩者的并發(fā)癥。阿司匹林在美國FDA妊?期藥物安全性分類中為“D”類。根據是否存在一種或多種高危因素（先兆子癇病史、多胎妊?、腎病、自體免疫疾病、1型或2型糖尿病以及慢性高血壓）或多種中度危險因素（首次妊?、產婦年齡35歲及以上、BMI>30、先兆子癇家族史、某些社會人口特征以及個人病史）來判斷婦女是否具有先兆子癇的風險。ACOG指南：推薦的低劑量阿司匹林為妊娠12周至28周,81mg/天WHO指南：推薦的低劑量阿司匹林為妊娠12周至20周,75mg/天;英國NICE指南:

推薦的低劑量阿司匹林為從12周開始直至分娩，75mg/天；加拿大SOCG指南:

推薦的低劑量阿司匹林為從孕16周開始，75-100mg/天；中國指南（2015）推薦:

從孕12-16周開始服用直至28周，50-100mg/天；多個國家推薦的低劑量為60mg-150mg/天。ACOG意見—磺胺類藥物、呋喃妥因與胎兒先天缺陷風險(2017）關于硝基呋喃和磺酰胺類抗生素與胎嬰兒先天缺陷之間關聯的證據較為混雜。在沒有合適的替代抗生素藥物時，在孕早期開具磺胺類藥物或呋喃妥因仍是合理的。在孕中期和孕晚期，可繼續(xù)將磺胺類藥物和呋喃妥因作為治療預防尿道易感微生物引起的尿道感染及其他感染的一線藥物

。婦產科醫(yī)生和其他醫(yī)護人員還應認識G6PD缺乏癥孕婦應忌用磺胺類藥物和呋喃妥因。不應拒絕給孕婦提供適當的感染治療，因為如不治療，感染通常會導致嚴重的母胎并發(fā)癥。歐洲指南—妊娠期外用糖皮質激素（2017）外用糖皮質激素的治療指數潛在不利影響B(tài)MV：戊酸倍他米松；CP：丙酸氯倍他索；HC：氫化可的松；HCB：丁酸氫化可的松；MF：糠酸莫米他松；MPA：醋酸甲潑尼龍；PC：潑尼卡酯；TRI：曲安奈德。潛在的預期益處藥

品通過胎盤率（%）潑尼松龍10–12%氫化可的松15%倍他米松28-33%甲基強的松龍44.6%地塞米松67%妊娠期間，建議使用效用和緩/適度的外用糖皮質激素，而不建議使用強效糖皮質激素（低質量證據）。強效/超強效外用糖皮質激素應作為二線治療藥物使用，且使用時間應盡可能短，同時，應提供適當的產科護理，因為它們會增加胎兒低出生體重的風險（低質量證據）。妊娠期間使用強效/超強效外用糖皮質激素時，需要考慮母體接觸此類藥物與胎兒生長受限之間的關聯性。然而，糖皮質激素的全身給藥比局部給藥具有更高的生物利用度，因此也比局部糖皮質激素給藥具有更大的潛在胎兒毒性（全身糖皮質激素給藥與胎兒出生體重減少和早產率增加相關），因此，不可優(yōu)先采取全身糖皮質激素給藥（低質量證據）。妊娠期外用糖皮質激素建議總結理論上，對高吸收部位（例如，生殖器、眼瞼和皮膚皺褶處）進行治療時，不良事件的危險會增加（非常低質量的證據）。在濕疹患者中，由于絲聚蛋白基因發(fā)生遺傳功能缺失突變，皮膚屏障受損62，不良事件的風險可能增加。具有良好治療指數的新近研發(fā)的親脂性外用糖皮質激素（糠酸莫米他松、丙酸氟替卡松和甲基強的松龍）是否與低出生體重的風險相關，尚無數據可用。理論上，妊娠期使用此類藥物產生的副作用與其他藥物相比較小，此外，與早期制劑相比，它們具有每日僅需施用一次的實際優(yōu)點（非常低質量的證據）。ACOG共識—產科臨床合理使用硫酸鎂（2016）2013年美國FDA發(fā)布信息：持續(xù)使用硫酸鎂注射液治療早產超過5-7天，可能會導致胎兒低血鈣和骨質改變。將妊娠期藥物分級從A級變更為D級，以提示對發(fā)育中的胎兒存在潛在危害。（證據是產前使用硫酸鎂的平均持續(xù)時間為9.6周，平均母體攝入總劑量為3700g，已遠超過目前產科所推薦使用的時間及劑量。有18例胎兒和新生兒報告長骨脫鈣及骨折）ACOG支持：繼續(xù)支持硫酸鎂對合適的產科指征及合適的治療時間方面的短期使用（通常<48h）妊娠期服用鋰：向產科醫(yī)生說明孕早期的任何暴露，并要求特別注意胎兒心血管異常篩查。如果計劃停用鋰，則應在4周內逐漸減量。并考慮在妊娠中期和后期重新開始鋰攝入。妊娠期間，鋰離子水平趨于下降，但有時也會再次增加，特別是妊娠晚期。每月測量一次血漿水平，直到妊娠第36周，然后每周測量一次，直到分娩。與以往一樣，尤其需要指導孕婦避免脫水。服用鋰的孕婦應在醫(yī)院分娩，并由產科小組進行監(jiān)測。為了預防產婦和新生兒中毒，應在分娩發(fā)作后，計劃剖宮產或引產之前24-48小時暫停鋰攝入，并在最后一次給予鋰劑后12小時后測定鋰的水平。若測定的水平不高于治療范圍，則產婦應在嬰兒出生后第1天重新攝入鋰，并在1周后再次檢查水平。英國指南——孕前、妊娠期使用精神類藥物的共識(2017)7.

結合致畸劑量效應、胎盤通過量、血漿蛋白結合率等，做出風險的綜合評估—

越來越多的研究開始關注藥物致畸劑量效應，但目前大多數藥物的致畸劑量效應尚不清楚舉例：

碳酸鋰是治療雙相情感障礙的一線治療藥物。1979年，發(fā)現孕早期暴露鋰與胎兒Ebstein畸形有關。2017年，132萬妊娠人群隊列，研究致畸劑量效應總病例600mg/天601–900mg

/天>900mg

/天OR1.65[95%CI

1.02–2.68].OR1.11(95%CI

0.46–2.64)OR1.60(95%CI

0.67–3.80)OR3.22(95%CI

1.47–7.02)胎盤通過量很多藥物可以通過胎盤到達胎兒。脂溶性物質很容易通過胎盤，水溶性物質則隨著分子量的增加，通過胎盤的量越來越少。除了大分子物質如肝素和胰島素外，幾乎所有藥物均可不同程度地通過胎盤。ACOG指南——妊娠期糖尿?。?018年更新）妊娠糖尿病需要藥物治療時，胰島素列為一線用藥。藥

品通過胎盤率（%）潑尼松龍10–12%氫化可的松15%倍他米松28-33%甲基強的松龍44.6%地塞米松67%8.

綜合風險評估后，提出提出醫(yī)學建議建議包括終止妊娠、不宜繼續(xù)妊娠、可以繼續(xù)妊娠,但必須進行產前診斷和監(jiān)護、可以繼續(xù)妊娠等后續(xù)處理依據循證證據和技術規(guī)范或專家共識孕期使用藥物時，咨詢醫(yī)生、專科醫(yī)生和孕婦及其家屬應當進行充分溝通，在知情同意的前提下使用藥物妊娠期藥物咨詢醫(yī)患交流簡單而明確告知風險情況舉例：一位服用丙戊酸抗癲癇藥后才發(fā)現自己懷孕的婦女來醫(yī)院咨詢醫(yī)生患者的問題：我的孩子生下來是正常的嗎？文獻證據：既往的人類妊娠報告研究已明確了妊娠期服用丙戊酸的風險，其胎兒患脊柱裂的風險為1%-2%。醫(yī)生的回答：對患者提出的問題往往答非所問，或不能獲得滿意的答案。醫(yī)生的回答卻是：胎兒患畸形的風險有多大？告訴孕婦其胎兒患脊柱裂的可能性為1%-2%，并未回答其孩子是否正常的問題。孕婦可能無法想象1%或2%風險意味著什么，因此對決策有點拿不準，或不放心當缺陷的可能性為1%而非100%時，對醫(yī)生和孕婦來說，交流過程可能有點難度或不好理解，尤其對于缺乏醫(yī)學背景的父母醫(yī)生的做法：應優(yōu)先使用數值（如1：1000）而非語言（“罕見”）表示信息，因為患者和醫(yī)生可能對罕見的含義有不同的理解要告訴患者對致畸風險是在原有本底背景發(fā)生率的基礎上，藥物是否增加胎兒發(fā)生風險等例如，普通孕婦人群中脊柱裂發(fā)生率為1/1000，妊娠早期服用丙戊酸導致胎兒發(fā)生脊柱裂的風險為1/100，因此，丙戊酸導致胎兒發(fā)生脊柱裂的風險增加10倍咨詢師確保交流的成功最常見的方法是讓患者復述一些 重要的信息。告知不良妊娠結局的本底背景數據藥物的致畸風險必須與一般人群畸形發(fā)生率背景風險比較后才有意義本底背景發(fā)生率可以是當地的數據，也可以是全國的數據，甚至是本機構積累的長序列數據每次妊娠可能有10-30%的流產風險，5%-6%的先天缺陷風險，8.1‰的死胎發(fā)生率。這些對于風險不明確的咨詢很重要孕期藥物咨詢的相關問題不是“我的孩子生下來是正常的嗎？”，而是“孕期用藥是否將增加背景風險嗎？”利用中國數據，要告知每次懷孕都有5-6%發(fā)生出生缺陷的風險，包括所有的出生缺陷。承認知識的局限性醫(yī)生并非無所不知，我們盡全力告訴孕婦我們現在所知道的信息。前提是我們已掌握了目前最新的循證信息，并持續(xù)不斷更新藥物致畸證據能方便快捷地獲取證據，掌握國際國內的工具和知識庫孕前用藥咨詢原則孕前用藥指導要保證生殖細胞質量，避免造成生殖細胞的遺傳損傷男性生殖細胞成熟為有功能的精原細胞需要64天，因此，在受孕前2個月內暴露藥物有可能導致基因突變重點關注慢性疾病需要長期使用藥物，如癲癇、精神病、糖尿病、甲狀腺疾病等，會同?？拼_定方案如果病情允許停藥，應當停藥至少三個月或三個月經周期后懷孕，或者如果不能停藥，讓藥量維持到最低水平懷孕前不久用藥要注意藥物在體內的殘留水平，特別是殘留到孕早期舉例：異維A酸:為美國X類藥物，清除半衰期10-20小時，但由于這類藥物可以高濃度儲存在脂肪組織中，故夫妻雙方服藥后三個月內禁止懷孕。利巴韋林：清除半衰期為24小時，但藥物進入體內后，可以進入紅細胞，服藥兩月后在血中可以檢測到藥物，夫妻雙方用藥后6個月內不能懷孕孕前精神疾病患者咨詢應與所有正在使用精神藥物或曾有精神疾病史具有生育能力的婦女進行討論；討論應圍繞受孕和圍產期相關的風險和益處以及避孕方案。對于考慮組建家庭或增加家庭成員的有精神疾病史的婦女，需要進行正式的孕前咨詢，檢查婦女目前的健康狀況以及她正在服用的藥物對胎兒可能造成風險的現有證據。當藥物治療與孕早期致畸性相關時，孕前咨詢就特別重要。對抗痙攣性鎮(zhèn)定劑有一個特別的關注，如丙戊酸或卡馬西平，即不良反應發(fā)生在確認懷孕之后。當丙戊酸用于治療精神病時，是具有生育潛力的婦女唯一禁用的精神藥物；雖然很少有例外。婦女可使用的方案包括繼續(xù)目前的計劃，轉用胎兒和（或）母體不良影響較少的計劃，或完全中斷治療。若決定停止藥物治療，則可能需要緩慢推進這一決定，方可達到一定目的，例如避免脫癮癥狀或者監(jiān)測女性的惡化跡象。中斷藥物治療后，有效避孕所需的間隔時間取決于與該藥物相關的半衰期和與藥物致畸危險。非處方藥物咨詢案例分析——解熱鎮(zhèn)痛藥全球最常用的藥物之一

，具有解熱、鎮(zhèn)痛，多數還有抗炎、抗風濕作用引起疼痛的退行性和炎癥性風濕性疾病的患病率將會顯著增加。這將可能導致使用也相應增加。在世界各地，各種各樣的非甾體類抗炎藥很容易獲取并被廣泛使用。每年醫(yī)生開具大約6000萬張?zhí)幏蕉鄶禐镺TC藥，如布洛芬（芬必得），萘普生（撲炎痛），酮洛芬等美國FDA妊娠安全性分類藥物名稱分類藥物名稱分類阿司匹林D雙氯芬酸C（早期），D（晚期）萘普生C塞來考西C（早期），D（晚期）舒林酸C吡羅昔康C（早期），D（晚期）吲哚美辛C非諾洛芬B（早期），D（晚期）奧沙普秦C托美汀C（早期），D（晚期）萘丁美酮C依托度酸C（早期），D（晚期）酮洛芬C羅非昔布C（早期），D（晚期）依托考昔無酮咯酸C（早期），D（晚期）甲滅酸無布洛芬C（早期），D（晚期）氟聯苯丙酸B(眼部用藥），C級（口服用藥），D級（晚期）美洛昔康C（早期），D（晚期）雖然有文獻報道與胎兒一些先天畸形有關，但證據不一致，現有證據尚未證實用藥與畸形之間的關聯——

大劑量阿司匹林顯示導致動物實驗先天畸形的增加，如心臟疾病、神經管缺陷、肢體缺陷等——妊娠早期暴露阿司匹林、布洛芬、萘普生、雙氯芬酸和吡羅昔康等的后代有腹裂、肢體短縮、隱睪或心臟缺陷等人類案例報道，但數個大型人群的研究結果沒有一致性結論。妊娠早期用藥影響胎兒動脈導管提前關閉妊娠晚期應用該類藥可能會引起胎兒動脈導管過早關閉，從而引起系列不良反應，如持久性肺動脈高壓、右心肥大主要發(fā)生在34周，甚至更早；有時一次劑量就可以發(fā)生，甚至有時局部使用都有導管血流的改變；有的NSAID發(fā)生率達到60-80%的病例中，如吲哚美辛；這種影響有時是可逆的，停藥后1-2周自發(fā)恢復妊娠晚期用藥影響病例

1孕婦

27

歲，G1P0，孕31周5天因早產收入院。當時患者正在服用消炎靈，之前沒有非甾體類藥物服用史。超聲發(fā)現宮頸長18

mm，同時伴有羊水過多。超聲心動圖檢查發(fā)現右室擴張并室壁增厚，且右室心功能不全。心胸比

0.34，三尖瓣全收期返流，返流峰速

3m/s（圖

1

A）。胎兒大腦中動脈、臍動脈及靜脈導管血流頻譜及搏動指數正常。動脈導管內血流加快，收縮期與舒張期峰值流速分別為

2.6

m/s

及

0.85m/s，搏動指數

1.03，故考慮動脈導管提前收縮（圖1B）。因胎心監(jiān)護異常，遂緊急實施剖宮產術，娩出一男嬰，體重

2450

g

，生后

1

分鐘及

5分鐘的

Apgar

評分

9

分及

10

分。生后超聲心動圖示右室肥厚及三尖瓣返流。19

天后，患兒心功能恢復正常。圖

1

A

胎?四腔?切面示三尖瓣全收縮期重度返流圖

1

B

頻譜多普勒示動脈導管內收縮期與舒張期?流速度加快，搏動指數降低病例

2孕婦

29

歲，孕33周5天時常規(guī)檢查疑有羊水過少及胎兒心動過速，1

周前患者曾服用消炎靈治療咽喉炎癥。超聲示胎兒竇性心律，心率170次/分，心胸比0.33；右室肥厚并輕度擴張，收縮幅度降低；三尖瓣全收縮期返流，返流束達右房頂，返流峰速

3.5m/s；

二尖瓣全收縮期返流，返流峰速

2.5m/s（圖

2）。圖

2 ?尖瓣重度全收縮期返流頻譜，返流峰值速度

2.5m/s二維超聲可見動脈導管變窄、扭曲，頻譜多普勒示動脈導管血流加速（收縮期流速及舒張期流速

2.2m/s

與

0.4m/s），搏動指數降低（PI

=1.8），考慮動脈導管過早收縮。

遂每天隨訪胎兒超聲心動圖，

2

周