吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)化合物及苯并萘啶類化合物的合成研究

第一章選題背景（緒論）第一節(jié)吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)化合物及苯并萘啶類化合物的生物活性1.1吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)化合物的生物活性吡啶環(huán)廣泛存在于生物堿中，吡啶衍生物具有很多活性，如，煙酸是維生素B族的一員，肝內(nèi)含量很多，可防止癩皮病和狗的黑舌病，煙酸的酰胺參與機(jī)體的氧化還原過程，能促進(jìn)組織的新陳代謝，4-吡啶甲酸的酰肼能很好的醫(yī)治結(jié)核病。維生素B61.1是維持蛋白質(zhì)正常代謝的必要維生素，鼠類缺少它就患皮膚病。吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，具有多種生物活性。近幾年Jean-FrancoisLiegeois研究組[1a,b]對(duì)吡啶并苯并硫（氧）氮卓類化合物的生物活性研究較多，如N-甲基哌啶吡啶并[1,4]苯并硫氮卓類化合物1.2和N-甲基哌啶吡啶并[1,5]苯并氧氮卓類化合物1.3與D2，D1，5-HT2及類膽堿的受體有親和性，8-氯-6-（4-甲基哌啶基）吡啶并[2,3-b][1,4]苯并氧氮卓1.4有安定作用，其藥效如同clozapine1.5。吡啶并[2,3-b][1,4]苯并氧氮卓-6（5H）1.6和吡啶并[2,3-b][1,5]苯并氧氮卓-6（5H）1.7作為HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[1e](Figure1)。1.11.21.31.41.51.61.7Figure11.2苯并萘啶類化合物的生物活性苯并萘啶類化合物廣泛存在于大環(huán)生物堿中，如苯并[c]-2，7萘啶類結(jié)構(gòu)化合物普遍從海洋有機(jī)生物體中分離出來，1993年MolinskiT.F等人對(duì)此做了綜述[2]。苯并萘啶類化合物的生物活性報(bào)道也不多，如化合物1.8作為5-HT4受體的拮抗劑[3a]，化合物1.9具有抗瘧活性[3b]，化合物1.10有抗菌活性[3c]，化合物1.11作為PTKs的抑制劑[3d]，化合物1.12有潛在的抗癌活性[3e]（Figure2）。1.81.91.101.111.12Figure2第二節(jié)吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)化合物及苯并萘啶類化合物的合成方法2.1吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)化合物的合成方法吡啶并苯并硫(氧)氮卓類七元環(huán)化合物的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道并不多，主要有以下方法：a.付-克關(guān)環(huán)法如Jean-FrancoisLiegeois等人[1a]從2-氯-3-甲酸吡啶1.13經(jīng)對(duì)氯苯硫酚1.14取代，再經(jīng)羧酸疊氮化，經(jīng)霍夫曼酰胺重排及付-克關(guān)環(huán)得到5H-吡啶并苯并硫氮卓類化合物1.17，其路線為Scheme1-1Key(a)NaH,propyleneglycol,△t;(b)SOCl2;(c)NaN3;(d)o-DCB,△t.(e)AlCl3,△t；b.偶聯(lián)關(guān)環(huán)法如:Jean-FrancoisLiegeois及JaniceM.Klunder等人[1a,b,c,d,e]從2-氯-3-甲酰氯基吡啶1.18與鄰羥基苯胺1.19先成酰胺再偶聯(lián)關(guān)環(huán)得到5H-吡啶并苯并氧氮卓1.21，其路線為Scheme1-2。Scheme1-2Key(a)THF,△t;(b)EtONa,DMF,△t.R=H,Cl.5H-吡啶并苯并硫（氧）氮卓類化合物再用三氯氧磷氯代，NMP取代得吡啶并苯并硫（氧）氮卓類化合物1.24，其路線為Scheme1-3Key(a)POCl3;(b)N-methylpiperazine,toluene,△t.A,B:benzene,pyridine.X=O,S.NMP:N-methylpioerazin-1-yl.2.2苯并萘啶類化合物的合成方法苯并萘啶類化合物的合成方法，文獻(xiàn)報(bào)道主要有以下幾種：a.Bischler-Napieralski-type關(guān)環(huán)法例從4-氨基-5-芳基-（三氟甲基）吡啶1.25出發(fā)，與酸酐或酰氯成酰氨再經(jīng)過Bischler-Napieralski-type關(guān)環(huán)生成苯并萘啶類化合物1.29[4a]，其路線為Scheme1-4。Scheme1-4b．還原胺化關(guān)環(huán)法例從糠酸吡啶硝基苯1.30出發(fā)[4b]，經(jīng)鋅/酸還原關(guān)環(huán)得化合物1.32，其路線為Scheme1-5。Scheme1-5c.付-克關(guān)環(huán)法例1由氨基喹啉1.33出發(fā)，先成酰胺，再經(jīng)付-克關(guān)環(huán)，脫羧，氯代得化合物1.37[4c,d]，其路線為Scheme1-6。Scheme1-6例2由2-氯-3-甲醛喹啉1.38出發(fā)，先成亞胺，再經(jīng)付-克關(guān)環(huán)得化合物1.41[4e]，其路線為Scheme1-7。Scheme1-7例3由4-取代苯甲醛1.42出發(fā)，經(jīng)羥醛縮合,再疊氮化及經(jīng)霍夫曼酰胺重排，付-克關(guān)環(huán)得前體異喹林酮1.46，再經(jīng)硝化，還原，乙酰化，最后付-克關(guān)環(huán)得化合物1.50[4f]，其路線為Scheme1-8d.一鍋煮法例12-酮-3-甲醛喹啉1.51，硫尿二酮1.52，液胺三組分一鍋煮得化合物1.53[5a]，其路線為Scheme1-9。Scheme1-9例2由2-甲基-3-氯-喹啉1.54出發(fā)先與3-胺基吡啶1.55偶聯(lián),再與DMF/POCl3三組分一鍋煮得到化合物1.57[5b,c]，其路線為Scheme1-10例3由鄰硝基苯甲醛1.58出發(fā)，經(jīng)羥醛縮合，鐵酸還原關(guān)環(huán)得中間體喹啉1.61，再經(jīng)DME/DMA成亞胺，之后與丁基鋰/乙腈三組分取代關(guān)環(huán)，最后經(jīng)POCl3氯代得化合物1.64[5d]，其路線為Scheme1-11。Scheme1-11e.重排法2003年SylvainRaul和RAULT,S等人[6a,b]在三氯氧磷，吡啶，微波的條件下由吡咯并苯并二氮卓1.69重排得到苯并萘啶類化合物1.70，其路線為Scheme1-12。Scheme1-12（i）DMF,reflux,2h;（ii）CrO3/H3PO4.acetone,20h;（iii）POCl3/pyridine.microwave（500W）,50min;（iv）N-alkyl-4-piperidinylmethanol,NaH,toluene,reflux,4h.f.偶聯(lián)法1973年，印度G.S.JOSHI等人[7a]由鄰氯苯甲醛1.72與4-胺基吡啶1.73先成亞胺1.74，再用胺化鉀作堿，分子內(nèi)取代偶聯(lián)得苯并萘啶類化合物1.75，其路線為Scheme1-13。Scheme1-131993年G.QuBguine等人[7b]利用Suziki偶聯(lián)關(guān)環(huán)（一鍋煮）得苯并萘啶1.78，其路線為Scheme1-14。Scheme1-141994年G.Queguiner等人[7c]利用Suziki偶聯(lián)關(guān)環(huán)得到苯并[c]-2,7-萘啶類化合物1.83，其路線為Scheme1-15。Scheme1-15第三節(jié)Bischler-Napieralski-Type反應(yīng)早在1903年A.Bischler和B.Napieralski首次發(fā)現(xiàn)通過五氯化磷或二氯化鋅等縮合試劑可將苯乙基酰胺1.84脫水關(guān)環(huán)生成3，4-二氫異喹啉衍生物1.85，如Scheme1-16。Scheme1-16其反應(yīng)機(jī)理是Scheme1-17，酰胺1.86與肟1.87呈共震式，羥基經(jīng)二氯化鋅氯代，再生成胺鹽1.89，最后脫去一分子HCl關(guān)環(huán)得化合物1.90。Scheme1-17Bischler-Napieralski-Type反應(yīng)常用的脫水試劑有磷酸類如：五氯化磷、五氧化二磷、三氯氧磷、多聚磷酸等，路易絲酸類如：四氯化錫、二氯化鋅、四氯化鈦、三氟化硼乙醚等。傳統(tǒng)的Bischler-Napieralski-Type反應(yīng)是構(gòu)建異喹啉骨架最重要的方法[8a,b,c,d]。近來越來越多的人們運(yùn)用Bischler-Napieralski-Type反應(yīng)這一方法合成更多雜環(huán)化合物，EstherLete等人[8e]利用Bischler-Napieralski-type反應(yīng)，首次得到氧化狀態(tài)的生物堿1.94，其路線為Scheme1-18。Scheme1-182000年TsutomuIshikawa等人[8f]（其路線為Scheme1-19）研究了反常的Bischler-Napieralski-Type反應(yīng)中碳的插入擴(kuò)環(huán)得到5-7元環(huán)異喹啉骨架1.98和1.99（柑橘環(huán)系）。Scheme1-19我們實(shí)驗(yàn)室最近運(yùn)用Bischler-Napieralski-type反應(yīng)先后合成了6-氯-吡啶并[4,5-b][1,4]苯并二氮卓1.104[9a],其路線為scheme1-20及三環(huán)吡啶并[4,5-b][1,4]苯并硫氮卓1.109[9b]，其路線為Scheme1-21。Scheme1-20Scheme1-21第四節(jié)硫的氧化擠出擠出反應(yīng)是一類比較古老的反應(yīng)，它廣泛應(yīng)用于很多雜環(huán)化合物的合成中間體。擠出反應(yīng)一般是在加熱或是光照的條件下擠出氮、氧、硫等雜原子，從而生成新的碳碳鍵?；瘜W(xué)家們通過這一類反應(yīng)合成出了不少新穎的雜環(huán)化合物。有機(jī)硫化合物，以及相應(yīng)的亞砜和砜化合物具有多種生物活性，而且它們?cè)谟袡C(jī)合成中也具有很重要的作用[10]。在有機(jī)合成中，它們能夠構(gòu)造出新的碳碳鍵和實(shí)現(xiàn)官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化[11]。得到亞砜和砜的方法有很多，其中最常用的就是由硫化物直接通過氧化反應(yīng)來得到。有關(guān)這一類反應(yīng)的氧化劑和催化劑人們研究很多[12]。雖然有機(jī)硫化合物和其相應(yīng)的氧化物的擠出反應(yīng)在有機(jī)合成中應(yīng)用不是非常廣泛，但仍然是一類很重要的反應(yīng)[13]。許多具有特殊結(jié)構(gòu)的化合物都可以通過擠出反應(yīng)來合成[14]。近年來有關(guān)于硫及其氧化物的擠出反應(yīng)也有了很多報(bào)道，但是直接由亞砜發(fā)生擠出反應(yīng)是比較少[15]。在多環(huán)并環(huán)芳香體系中，硫原子可以在加熱的條件下直接擠出，生成新的碳碳鍵，構(gòu)建新的雜環(huán)體系。2000年，Konstantinova和Marques實(shí)驗(yàn)小組[16]在多硫的芳香化合物1.110中直接擠出硫原子得到了新的雜環(huán)骨架化合物1.111Scheme1-22。同樣的，在硫氮雜環(huán)體系中，硫原子也可以直接發(fā)生擠出反應(yīng)[17]Scheme1-23。Scheme1-22Scheme1-23硫的氧化物-砜同樣可以發(fā)生擠出反應(yīng)，YangFu-May1997年報(bào)道了通過砜的擠出反應(yīng)生成了新的C=C鍵[18]。有人報(bào)道了通過擠出橋上的砜得到八元環(huán)芳香結(jié)構(gòu)的化合物[19]。在這一類反應(yīng)中，通過砜的擠出反應(yīng)得到雙烯體1.115，然后發(fā)生4加2環(huán)加成，這類反應(yīng)是目前人們較多采用的一種構(gòu)建新雜環(huán)體系的方法。很多天然產(chǎn)物的合成都應(yīng)用了這一類反應(yīng)[20]Scheme1-24。Scheme1-24硫氮卓化合物的擠出反應(yīng)已經(jīng)有過報(bào)道。在硫氮卓雜環(huán)上硫原子的鄰位上連有Scheme1-25中所示基團(tuán)的時(shí)候，它們對(duì)硫的擠出反應(yīng)是有利的。在1997-2001年中Masquelin等人[21]對(duì)這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了報(bào)道。Scheme1-25其中，二苯并硫氮卓的擠出反應(yīng)最早在1957年有過報(bào)道。Jarrett和Loudon等人[22]在銅粉催化，鄰苯二甲酸二乙酯做溶劑，300℃條件下直接擠出硫原子，得到菲啶雜環(huán)化合物1.131Scheme1-26。Scheme1-261962年Bradsher報(bào)道了硫氧化擠出的方法[23]Scheme1-27。Scheme1-272004年，Safonova等人[24]報(bào)道了嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并硫氮卓雜環(huán)化合物通過氧化擠出的方法得到了嘧啶并[5,4-c]異喹啉化合物。最近我們實(shí)驗(yàn)室[25]報(bào)道了利用硫的氧化擠出從三環(huán)嘧啶并苯并硫氮卓1.135合成嘧啶并[5,4-c]異喹啉化合物1.137Scheme1-28。Scheme1-28第五節(jié)小結(jié)從以上文獻(xiàn)總結(jié)可以看出：吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)化合物及苯并萘定類化合物具有廣泛的生物活性，且文獻(xiàn)報(bào)道利用Bischler-Napieralski-type反應(yīng)合成吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)化合物并不多，而利用吡啶并苯并硫氮七元環(huán)化合物的硫的氧化擠出合成苯并萘定類化合物未見文獻(xiàn)報(bào)道，所以研究利用Bischler-Napieralski-type反應(yīng)合成吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)化合物及利用吡啶并苯并硫氮七元環(huán)化合物的硫的氧化擠出合成苯并萘定類化合物，對(duì)尋找先導(dǎo)化合物，開發(fā)新藥具有重要意義。第二章利用Bischler-Napieralski-type反應(yīng)合成吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)化合物第一節(jié)設(shè)計(jì)思路2005年我們實(shí)驗(yàn)室有人在用多聚磷酸和三氯氧磷關(guān)環(huán)成嘌呤化合物中發(fā)現(xiàn)副產(chǎn)物三環(huán)4-氯-嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并二氮卓類化合物，在此基礎(chǔ)上，開發(fā)了一條合成新型4-氯-嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并二氮卓類化合物的方法[9a]。如Scheme2-1所示，由5-胺基-4-（N-甲基苯基胺基）-6-嘧啶2.1與羧酸及其衍生物在多聚磷酸和三氯氧磷作用下發(fā)生付-克反應(yīng)生成6-氯嘧啶并環(huán)苯并二氮卓2.2，再通過6-位氯原子與胺類親核試劑取代，增加目標(biāo)分子的多樣性。Scheme2-1為了進(jìn)一步討論這一關(guān)環(huán)反應(yīng)的適用性，又設(shè)計(jì)了嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并硫氮卓的合成[9b]，通過5-氨基-4，6-二芳硫基嘧啶2.5和羧酸及其衍生物的關(guān)環(huán)反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物嘧啶并[4,5-b][1,4]苯并硫氮卓2.6Scheme2-2。Scheme2-2作為前期工作的擴(kuò)展，以吡啶環(huán)代替嘧啶環(huán)作為母核進(jìn)行設(shè)計(jì)和合成具有特權(quán)結(jié)構(gòu)的化合物庫，成為當(dāng)前的新課題，如上述情況，我們希望能夠利用Bischler-Napieralski-Type反應(yīng)，開發(fā)出一條由鄰氯-硝基吡啶出發(fā)，合成出吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)化合物2.10的方法,如Scheme2-3。Scheme2-3Bischler-Napieralski-Type反應(yīng)是一類經(jīng)典的反應(yīng)類型，我們用這種反應(yīng)類型構(gòu)建了嘧啶并氮雜卓類化合物，所以設(shè)計(jì)用Bischler-Napieralski-Type反應(yīng)構(gòu)建吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)化合物的方法是可行的，也是很有意義的，設(shè)計(jì)路線如下：Scheme2-4第二節(jié)結(jié)果與討論2.1原料鄰芳硫基氨基吡啶及鄰芳醚基氨基吡啶的合成2.1.1鄰芳硫基氨基吡啶的合成參照文獻(xiàn)[26]方法，于冰水浴下，2-氯-3-硝基吡啶或4-氯-3-硝基吡啶加到苯硫酚的鈉的乙醇溶液中，以很高的收率得到3-硝基-2-芳硫基吡啶2.18和3-硝基-4-（p-甲基苯硫基）吡啶2.19，硝基用鐵/酸還原得到相應(yīng)的3-胺基-2-芳硫基吡啶2.20和3-胺基-4-（p-甲基苯硫基）吡啶2.21，如Scheme2-5所示，結(jié)果如Table1.Scheme2-5Table1鄰芳硫基氨基吡啶的合成EntryXYRProductsYield(%)ProductsYield(%)1CHNH2.18a982.20a962CHNp-MeO2.18b972.20b933CHNp-Me2.18c962.20c964CHNp-Cl2.18d972.20d905NCHp-Me2.19952.21952.1.2鄰芳醚基氨基吡啶的合成從購買的原料2-氯-3-硝基吡啶出發(fā)先與取代的苯硫酚在碳酸鉀作為堿，DMF作溶劑，80℃條件下以很高的收率得到2-芳醚基硝基吡啶（entry1-3,table2），硝基再用鈀/碳加氫還原很容易得到2-芳醚基氨基吡啶（entry1-2,table2），其中2-（4-溴苯）氧基胺基吡啶2.25c是用鐵/酸還原得到（entry3,table2）。結(jié)果如Table2：Scheme2-6Table2鄰芳醚基氨基吡啶的合成EntryRProductsYield(%)/Time(h)ProductsYield(%)1H2.24a95/32.25a822Me2.24b92/32.25b853Br2.24c96/22.25c882.2Bischler-Napieralski-type關(guān)環(huán)條件的優(yōu)化2.2.1吡啶并苯并硫氮七元環(huán)化合物關(guān)環(huán)條件的優(yōu)化為擴(kuò)展以前報(bào)道的嘧啶環(huán)和脂肪酸或芳香酸進(jìn)行的Bischler-Napieralski-Type關(guān)環(huán)反應(yīng)，我們選擇胺基吡啶作為底物進(jìn)行考察，并選擇3-胺基-2-苯硫基吡啶2.20a來優(yōu)化關(guān)環(huán)條件。我們首先常試條件（entry1,table3）加1.5eq的PPA，POCl3作溶劑，回流10h,結(jié)果只得到32%的關(guān)環(huán)產(chǎn)物2.28a,且有52%的酰胺中間體2.29a，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間到48h，酰胺中間體也并不明顯轉(zhuǎn)化為關(guān)環(huán)產(chǎn)物（entry2,table3），由此我們發(fā)現(xiàn)盡管在加熱回流的溫度下反應(yīng)也進(jìn)行得很慢，為了提高溶劑的溶解性，我們嘗試加入乙腈作為助溶劑，然而，結(jié)果并沒得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物，主要為酰胺中間體（entry3和4,table3），嘗試不加PPA只用POCl3，結(jié)果也沒得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物，且只得到低產(chǎn)率的酰胺中間體（entry5,table3），由此看出要得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物，酸催化是不可少?？紤]到PPA是種強(qiáng)酸，我們又探索能比PPA更好的路易絲酸作為更溫和的反應(yīng)條件，因此，嘗試TiCl4或SnCl4來代替PPA，結(jié)果令人高興的是能以較理想的收率得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物2.28a（entry6和7,table3），當(dāng)將SnCl4減少到1eq時(shí)，反應(yīng)效果相對(duì)不理想（entry8,table3）。然而，不幸的是選用脂肪酸-丙酸采用以上優(yōu)化的條件（entry7,table3）加熱回流20min并沒有得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物，只得到酰胺中間體2.29b（entry9,table3）,延長(zhǎng)加熱回流反應(yīng)時(shí)間到1h,酰胺中間體卻分解（entry10,table3），降低反應(yīng)溫度到80℃，反應(yīng)14h，也只已高產(chǎn)率得到酰胺中間體，無關(guān)環(huán)產(chǎn)物（entry11,table3），重新選用PPA，加熱回流0.5h，只已高產(chǎn)率得到酰胺中間體，無關(guān)環(huán)產(chǎn)物（entry12,table3），延長(zhǎng)加熱回流反應(yīng)時(shí)間到6h，酰胺中間體同樣分解（entry13,table3）。參照Weinreb[27]報(bào)道的文獻(xiàn)方法嘗試用CCl4/PPh3/CH3CN加熱回流反應(yīng)2.5h或7h，結(jié)果只已高產(chǎn)率得到酰胺中間體（entry14和15,table3）。Scheme2-7Table3吡啶并苯并硫氮七元環(huán)化合物關(guān)環(huán)條件的優(yōu)化EntryRconditionsYield(%)/Products2.282.291PhPPA(1.5eq.)/POCl3,reflux,10h32/2.28a52/2.29a2PhPPA(1.5eq.)/POCl3,reflux,48h46/2.28a27/2.29a3PhPPA(1.5eq)/POCl3(10eq),CH3CN,reflux,3h---91/2.29a4PhPPA(1.5eq)/POCl3(10eq),CH3CN,reflux,14h---43/2.29a5PhPOCl3,reflux,3h---23/2.29a6PhTiCl4(2eq.)/POCl3,reflux,52h73/2.28a---7PhSnCl4(2eq.)/POCl3,reflux,34h78/2.28a---8PhSnCl4(1eq.)/POCl3,reflux,51h69/2.28a8/2.29a9EtSnCl4(2eq.)/POCl3,reflux,20min---69/2.29b10EtSnCl4(2eq.)/POCl3,reflux,1h------11EtSnCl4(2eq.)/POCl3,80oC,14h---80/2.29b12EtPPA(1.5eq)/POCl3,reflux,0.5h---86/2.29b13EtPPA(1.5eq)/POCl3,reflux,6h------14EtCCl4(3.3eq.)/PPh3(3.3eq),CH3CN,reflux,2.5h---88/2.29b15EtCCl4(3.3eq.)/PPh3(3.3eq),CH3CN,reflux,7h---90/2.29b以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：脂肪酸的酰胺中間體是很容易得到的，而進(jìn)行關(guān)環(huán)卻很困難。由于脂肪酸的酰胺中間體在以上反應(yīng)體系中不穩(wěn)定，所以關(guān)環(huán)只限于芳香酸。這與我們實(shí)驗(yàn)室報(bào)道的嘧啶環(huán)為母核不僅能與芳香酸且能與脂肪酸以理想產(chǎn)率關(guān)環(huán)相比，就顯得有局限性。分析其原因，胺基吡啶環(huán)只有一個(gè)苯硫基而胺基嘧啶環(huán)中有兩個(gè)苯硫基，胺基嘧啶環(huán)中有兩個(gè)苯硫基都有同等幾率進(jìn)行關(guān)環(huán)，加上彼此之間的排斥作用，使得酰胺中間體更易進(jìn)行親電進(jìn)攻關(guān)環(huán)得到穩(wěn)定的關(guān)環(huán)產(chǎn)物，如Scheme2-8所示。Scheme2-82.2.2吡啶并苯并氧氮七元環(huán)化合物關(guān)環(huán)條件的優(yōu)化我們選擇2-苯氧基-3-胺基吡啶2.25a作為底物，先考察與芳香酸苯甲酸的關(guān)環(huán)條件，首先選用吡啶并苯并硫氮七元環(huán)化合物關(guān)環(huán)的最優(yōu)條件（SnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux），結(jié)果反應(yīng)效果很理想，收率高，反應(yīng)時(shí)間相比吡啶并苯并硫氮七元環(huán)化合物關(guān)環(huán)時(shí)間要短（entry1,table4），盡管如此，我們還是嘗試其它條件，以考察吡啶并苯并氧氮七元環(huán)化合物關(guān)環(huán)條件的適用范圍，所以又嘗試條件（PPA(1.5eq)/POCl3,reflux），結(jié)果并不理想，相比之下只以低產(chǎn)率得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物（entry2,table4），嘗試條件（POCl3(4.0eq)/CH3CN,80℃），只能得到酰胺中間體，無關(guān)環(huán)產(chǎn)物（entry3,table4）。前面我們用條件1（entry1,table4）構(gòu)建了吡啶并苯并硫氮七元環(huán)化合物，最近在我們實(shí)驗(yàn)室用條件2（entry2,table4）構(gòu)建了三環(huán)嘧啶苯并二氮卓和三環(huán)嘧啶并苯并硫氮卓類化合物，用條件3（entry3,table4）正在構(gòu)建三環(huán)吡啶并苯并二氮卓類化合物。由此我們認(rèn)為條件1（SnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux）是構(gòu)建吡啶并苯并氧氮七元環(huán)化合物的最優(yōu)條件。并想用此條件擴(kuò)展到脂肪酸上，選用丙酸進(jìn)行嘗試，當(dāng)回流反應(yīng)10min時(shí)，以76%的收率得到酰胺中間體2.37b，沒有關(guān)環(huán)產(chǎn)物（entry4,table4），延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間到1h時(shí)，酰胺中間體分解（entry5,table4）。改用控溫80℃反應(yīng)2h時(shí)，也只以高收率得到酰胺中間體（entry6,table4），同樣延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間到14h時(shí)，酰胺中間體分解（entry7,table4）?？紤]到肉桂酸有一共軛雙鍵，其生成的酰胺會(huì)比丙酰胺更穩(wěn)定些，所以選用肉桂酸進(jìn)行嘗試，結(jié)果遺憾的是，無論回流反應(yīng)還是控溫80℃都沒得到關(guān)環(huán)產(chǎn)物，也只能得到酰胺中間體（entry8-11,table4），Scheme2-9，結(jié)果如Table4。Scheme2-9Table4吡啶并苯并氧氮七元環(huán)化合物關(guān)環(huán)條件的優(yōu)化EntryRconditionsYield(%)/Products2.362.371PhSnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux，12h90---2PhPPA(1.5eq)/POCl3,reflux，14h28483PhPOCl3(4.0eq)/CH3CN,80℃，21h---88/2.37a4EtSnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux，10min---765EtSnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux，1h------6EtSnCl4(2.0eq)/POCl3,80℃，2h---85/2.37b7EtSnCl4(2.0eq)/POCl3,80℃，14h------8Vinyl-benzeneSnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux，10min---809Vinyl-benzeneSnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux，12h------10Vinyl-benzeneSnCl4(2.0eq)/POCl3,80℃，1h---93/2.37c11Vinyl-benzeneSnCl4(2.0eq)/POCl3,80℃，12h------2.3Bischler-Napieralski-type關(guān)環(huán)條件的擴(kuò)展2.3.1吡啶并苯并硫氮七元環(huán)化合物關(guān)環(huán)條件的擴(kuò)展采用條件（SnCl4(2.0eq)/POCl3,reflux）雖然只限于芳香酸關(guān)環(huán)，但也能構(gòu)建吡啶并苯并硫氮七元環(huán)化合物，而且，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單，只要將反應(yīng)液到入冰水中，乙酸乙酯萃取，2mol/L氫氧化鈉水溶液洗滌，(或?qū)⒎磻?yīng)液到入冰水中，5mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)PH=8-9，乙酸乙酯萃取)，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)柱層析或重結(jié)晶便得到產(chǎn)物。為了擴(kuò)展此條件的應(yīng)用范圍，我們選擇底物2.20和2.21嘗試與芳香酸衍生物進(jìn)行環(huán)關(guān)環(huán)，結(jié)果如Table5：Scheme2-10Table5吡啶并苯并硫氮七元環(huán)化合物關(guān)環(huán)條件的擴(kuò)展EntryXYRArTime(d)ProductsYield(%)1CHNHPh1.42.41a782CHNH4-Me-Ph0.92.41b773CHNH3-Me-Ph12.41c764CHNH4-MeO-Ph12.41d755CHNH4-F-Ph2.22.41e806CHNH4-NO2-Ph2.42.41f857CHNH3-NO2-Ph2.32.41g828CHNH4-F-3-NO2-Ph72.41h719CHNHFuran-2-yl2.82.41i451011CHCHNNMeMePh4-Me-Ph1.60.82.41j2.41k848712CHNMe4-MeO-Ph0.82.41l7613CHNMe4-F-Ph1.92.41m8814CHNMe3-NO2-Ph2.22.41n9215CHNMeFuran-2-yl1.52.41o4116CHNOMePh1.72.41p3817CHNOMe4-F-Ph2.42.41q5218CHNOMe4-Me-Ph22.41r2319CHNOMe3-Me-Ph22.41s2520CHNOMe4-NO2-Ph32.41t6721CHNClPh1.92.41u6322CHNCl4-Me-Ph42.41v41a23CHNCl3-Me-Ph42.41w40b24CHNCl4-NO2-Ph3.52.41x7725CHNCl3-NO2-Ph42.41y7526NCHMePh12.42a7327NCHMe4-MeO-Ph0.82.42b8128NCHMe4-NO2-Ph22.42c86a另有酰胺中間體24%,b另有酰胺中間體19%.從表中我們可以看出：各種芳香酸都能很好地與鄰胺基-苯硫基吡啶以很高的收率關(guān)環(huán)生成6-芳基苯并硫氮卓（entry1-8,table5），然而，芳香酸上的取代基的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)速率影響很大，芳香酸上帶有給電子基團(tuán)時(shí)促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行（entry2-4,table5），相比之下，芳香酸上帶有吸電子基團(tuán)時(shí)阻礙反應(yīng)進(jìn)行（entry5-7,table5），而且，芳香酸上帶有兩個(gè)吸電子基團(tuán)時(shí)，會(huì)使反應(yīng)明顯減慢（entry8,table5），而當(dāng)選用雜芳香酸2-呋喃甲酸進(jìn)行關(guān)環(huán)時(shí)，結(jié)果反應(yīng)慢且收率低（entry9和15,table5），另外吡啶環(huán)上苯硫基上的取代基對(duì)反應(yīng)速率及產(chǎn)率也有影響（entry1,10,16和21,table5），4-甲氧基苯硫基取代的胺基吡啶關(guān)環(huán)產(chǎn)率明顯偏低（entry16-20,table5），可能是因?yàn)榧籽趸奈娮有?yīng)及空阻效應(yīng)不利于關(guān)環(huán)反應(yīng)。另外，底物2.21比底物2.20有更好的反應(yīng)活性（entry26-28,table5）。2.3.2吡啶并苯并氧氮七元環(huán)化合物關(guān)環(huán)條件的擴(kuò)展雖然也只限于芳香酸關(guān)環(huán)，但也能構(gòu)建吡啶并苯并氧氮七元環(huán)化合物，為了擴(kuò)展此條件的應(yīng)用范圍，我們選擇底物2.25與芳香酸衍生物進(jìn)行關(guān)環(huán)，結(jié)果如下表：Scheme2-11Table6吡啶并苯并氧氮七元環(huán)化合物關(guān)環(huán)條件的擴(kuò)展EntryRArTime(h)ProductsYield(%)1HPh122.45a902H4-Me-Ph92.45b923H4-MeO-Ph112.45c894H3-NO2-Ph252.45d935H4-F-Ph202.45e886HFuran-2-yl122.45f647HPyriding-3-yl202.45g728MePh112.45h919Me4-Me-Ph92.45i9310Me4-NO2-Ph222.45j9511Me4-F-Ph212.45k9212BrPh502.45l6813Br4-Me-Ph482.45m6414Br4-NO2-Ph5d2.45n72從表中我們可以看出：各種芳香酸也都能很好地與3-胺基-2-苯氧基吡啶以很高的收率關(guān)環(huán)生成6-芳基苯并氧氮七元環(huán)化合物（entry1-5,table6），然而，芳香酸上的取代基的電子效應(yīng)對(duì)反應(yīng)速率影響較大，芳香酸上帶有給電子基團(tuán)時(shí)促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行（entry2-3,table6），相比之下，芳香酸上帶有吸電子基團(tuán)時(shí)阻礙反應(yīng)進(jìn)行（entry5-7,table6），當(dāng)選用雜芳香酸2-呋喃甲酸和煙酸進(jìn)行關(guān)環(huán)時(shí)，結(jié)果也較理想（entry6和7,table6），甲基取代的苯氧基胺基吡啶關(guān)環(huán)反應(yīng)速率及產(chǎn)率相對(duì)較理想（entry8-11,table6），4-溴取代的苯氧基胺基吡啶關(guān)環(huán)反應(yīng)速率明顯減慢，產(chǎn)率也相對(duì)偏低些(entry12-14,table6)。原因是溴的吸電子效應(yīng)及空間位阻效應(yīng)，不利Bischler-Napieralski-type關(guān)環(huán)。第三節(jié)小結(jié)本章主要研究了從原料便宜的鄰氯硝基吡啶出發(fā)，先與取代的苯硫酚或取代的苯酚進(jìn)行取代，再還原硝基，最后利用Bischler-Napieralski-type反應(yīng)合成吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)化合物，開發(fā)了一條反應(yīng)路線短，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高的合成路線，構(gòu)建了兩類具有特權(quán)結(jié)構(gòu)的化合物，以這些結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)構(gòu)建組合化學(xué)化合物庫，為尋找先導(dǎo)化合物提供了重要方法。第四節(jié)實(shí)驗(yàn)部分概述本實(shí)驗(yàn)中所用的試劑未經(jīng)特殊說明，均為商品試劑未經(jīng)處理。三氯氧磷重新蒸餾過，產(chǎn)物的熔點(diǎn)是由XT5顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(微電腦控溫型)測(cè)定，使用前溫度未校正。所有反應(yīng)通過TLC監(jiān)測(cè)，紫外燈下或碘熏后觀察，TLC所用的為GF254滌綸片基(臺(tái)州市四甲生化廠)硅膠板。質(zhì)譜和液相(HPLC(ELSD))數(shù)據(jù)是用吉林大學(xué)組合化學(xué)研究中心的1100LC/MS系統(tǒng)(AgilentTechnologyCorporation)和AlltechELSD2000采集的(色譜柱：YMCODS-A,5-μm,120-?,4.6×50mm(Waters,Inc.))。核磁共振氫譜是用吉林大學(xué)化學(xué)學(xué)院的300-或500MHzVarianVXR-300SNMR核磁共振儀采集的，除特別標(biāo)明外，均采用CDCl3作溶劑，以TMS為內(nèi)標(biāo)，譜峰的裂分標(biāo)記為s(單峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，dd(雙二重峰)，br(寬峰)。耦合常數(shù)(J)的單位是赫茲(Hertz)。4.1原料鄰芳硫基氨基吡啶及鄰芳醚基氨基吡啶的合成4.1.1鄰芳硫基硝基吡啶的合成通法與100ml單口燒瓶中加入40ml無水乙醇，Na（0.92g，40mmol），磁力攪拌，Na反應(yīng)完后，冰水浴下加入苯硫酚（5.6g，40mmol）,待其溶解后，分批加入氯代硝基吡啶(40mmol)，析出黃色固體，加完后反應(yīng)20min，抽濾，水洗滌，涼干，得產(chǎn)物。3-硝基-2-苯硫基吡啶（2.18a）9.09g,98%,黃色固體,mp105-106°C;1HNMR(CDCl3)δ8.49(m,2H),7.57-7.54(m,2H),7.47-7.45(m,3H),7.20-7.15(m,1H);ES-MSm/z232.9[M+H+].3-硝基-2-（p-甲氧基苯）硫基吡啶(2.18b):10.1g,97%,黃色固體,mp140-142°C;1HNMR(CDCl3)δ8.52-8.47(m,2H),7.47(d,J=9.0,2H),7.19-7.14(m,1H),6.98(d,J=9.0,2H),3.86(s,3H);ES-MSm/z263.0[M+H+].3-硝基-2-（p-甲基苯）硫基吡啶(2.18c):11.0g,96%,黃色固體,mp92-94°C;1HNMR(CDCl3)δ8.51-8.47(m,2H),7.43(d,J=7.8,2H),7.26(d,J=7.8,2H),7.18-7.14(m,1H),2.42(s,3H);ES-MSm/z247.0[M+H+].3-硝基-2-（p-氯基苯）硫基吡啶(2.18d):10.0g,97%,黃色固體,mp124-126°C;1HNMR(CDCl3)δ8.53-8.50(m,2H),7.49(d,J=8.7,2H),7.43(d,J=8.7,2H),7.21(dd,J=8.1,4.8,1H);ES-MSm/z267.0[M+H+].3-硝基-4-（p-甲基苯）硫基吡啶(2.19):1.4g,95%,黃色固體,mp109-111°C;1HNMR(CDCl3)δ9.34(s,1H),8.34(d,J=5.4,1H),7.46(d,J=8.1,2H),7.35(d,J=8.1,2H),6.70(d,J=6.0,1H),2.46(s,3H);ES-MSm/z247.0[M+H+].4.1.2鄰芳硫基氨基吡啶的合成通法與250ml三口燒瓶中加入120ml乙醇，30ml水，2-苯硫基-3-硝基吡啶（8.6g,35mmol），還原鐵粉（5.9g,105mmol），NH4Cl（1.87g,35mmol），機(jī)械攪拌，N2保護(hù)，加熱回流，1h后反應(yīng)完（2.18d需6h），墊硅藻土抽濾，甲醇洗滌，蒸干甲醇及乙醇，加飽和NaCl(aq)80ml，乙酸乙酯萃?。?×40ml），無水NaSO4干燥，蒸干溶劑即得目標(biāo)產(chǎn)物。（2.20d用石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶）。3-胺基-2-苯硫基吡啶（2.20a）：6.79g,96%，灰白色固體，mp68-69°C;1HNMR(CDCl3)δ8.04-8.02(m,1H),7.30-7.18(m,5H),7.10-7.06(m,1H),7.03-7.00(m,1H);13CNMR(CDCl3)δ144.17,140.28,138.94,134.04,129.27,129.06,126.60,124.24,122.01;ES-MSm/z203.0[M+H+].3-胺基-2-（p-甲氧基苯）硫基吡啶(2.20b):6.5g,93%,黃色固體,mp92-94°C;1HNMR(CDCl3)δ7.96(dd,J=4.2,1.5,1H),7.35(d,J=6.9,2H),6.99-6.93(m,2H),6.85(d,J=6.9,2H),4.15(br,2H),3.78(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ159.19,142.80,141.19,140.02,133.09,123.37,123.20,121.63,114.73,55.21;ES-MSm/z233.0[M+H+].3-胺基-2-（p-甲基苯）硫基吡啶(2.20c):7.2g,96%,黃色固體,mp94-96°C;1HNMR(CDCl3)δ7.99(dd,J=4.2,1.5,1H),7.22(d,J=8.1,2H),7.08(d,J=8.1,2H),7.05-6.95(m,2H),4.18(br,2H),2.30(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ143.58,140.11,136.86,130.14,129.85,123.76,121.84,21.00;ES-MSm/z217.0[M+H+].3-胺基-2-（p-氯基苯）硫基吡啶(2.20d):4.5g,90%，棕色固體,mp88-100°C;1HNMR(CDCl3)δ8.04(d,J=4.5,1H),7.26(d,J=8.5,2H),7.23(d,J=8.5,2H),7.11(dd,J=8.0,4.5Hz,1H),7.04(d,J=8.0,1H),4.23(br,2H);13CNMR(CDCl3)δ144.00,140.29,132.63,132.46,130.71,129.30,129.14,124.33,122.10;ES-MSm/z237.0[M+H+].3-胺基-4-（p-甲基苯）硫基吡啶(2.21):1.2g,95%，橘黃色固體,mp50-52°C;1HNMR(CDCl3)δ8.06(s,1H),7.88(d,J=4.8,1H),7.24(d,J=7.8,2H),7.15(d,J=7.8,2H),4.08(br,2H),2.35(s,3H);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ139.74,138.19,137.10,131.40,130.31,128.53,128.02,125.47,21.06;ES-MSm/z217.0[M+H+].2-（p-溴苯）氧基-3-胺基吡啶(2.25c)：7.9g,88%，淺紅色固體，mp117-119°C;1HNMR(CDCl3)δ7.55(dd,J=4.8,J=1.5,1H),7.49(d,J=8.7,2H),7.04(d,J=9.0,3H),6.88-6.84(m,1H),3.91(br,2H);ES-MSm/z265.0[M+H+].4.1.32-芳醚基-3-硝基吡啶的合成通法與250ml單口燒瓶中加入150ml無水DMF，磁力攪拌，再加入2-氯-3-硝基吡啶（63mmol）和苯酚（75.2mmol），無水K2CO3（75.2mmol,10.7g），80℃反應(yīng)，反應(yīng)完后，將反應(yīng)液到入水中，析出固體，抽濾，水洗滌3-4次，涼干，得目標(biāo)產(chǎn)物。2-苯氧基-3-硝基吡啶(2.24a)13.3g,95%，黃色固體，mp90-91°C;1HNMR(CDCl3)δ8.38-8.33(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.29(t,J=7.5,1H),7.19(d,J=8.7,2H),7.16-7.13(m,1H),ES-MSm/z217.1[M+H+].2-（p-甲基苯）氧基-3-硝基吡啶(2.24b)：10.6g,92%，黃色固體，mp91-93°C;1HNMR(CDCl3)1HNMR(CDCl3)δ8.37-8.33(m,2H),7.24(d,J=9.0,2H),7.15-7.11(m,1H),7.06(d,J=8.4,2H),2.38(s,3H).ES-MSm/z231.1[M+H+].2-（p-溴苯）氧基-3-硝基吡啶(2.24c)：10.8g,96%，黃色固體，mp91-93°C;1HNMR(CDCl3)δ8.40-8.33(m,2H),7.57-7.54(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.10-7.07(m,2H);ES-MSm/z294.9[M+H+].4.1.42-芳醚基-3-氨基吡啶的合成通法與500ml單口燒瓶中加入150ml乙酸乙酯，無水甲醇100ml，2-苯氧基-3-硝基吡啶（56.5mmol,12.2g），鈀/碳（1.22g），磁力攪拌，室溫常壓加氫，過夜，反應(yīng)完，墊硅藻土抽濾，甲醇洗滌，蒸干溶劑，柱層析（石油醚/乙酸乙酯=3/1）得目標(biāo)產(chǎn)物。2-苯氧基-3-胺基吡啶(2.25a)：8.6g,82%，白色固體，mp105-107°C;1HNMR(CDCl3)δ7.56(d,J=4.8,1H),7.38(t,J=1.8,2H),7.25-7.12(m,3H),7.01(d,J=7.5,1H),6.85-6.81(m,1H),3.93(br,2H);ES-MSm/z187.0[M+H+].2-（p-甲基苯）氧基-3-胺基吡啶(2.25b)：5.6g,85%，白色固體，mp129-131°C;J162-411HNMR(CDCl3)δ7.55(dd,J=5.7,J=1.5,1H),7.18(d,J=8.7,2H),7.04-6.99(m,3H),6.83-6.79(m,1H),3.94(br,2H),2.34(s,3H);ES-MSm/z201.0[M+H+].4.2吡啶并苯并硫（氧）氮七元環(huán)化合物合成通法與25ml單口燒瓶中加入4mlPOCl3,磁力攪拌,依次加入底物鄰苯硫（氧）基-胺基吡啶（2mmol），芳香酸（1.5mmol），無水SnCl4（2mmol），接干燥管，加熱回流，反應(yīng)完后，冷至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取（3×20ml），用2mol/LNaOH（aq）洗滌兩次，(或?qū)⒎磻?yīng)液到入冰水中，5mol/LNaOH（aq）調(diào)PH=8-9，乙酸乙酯萃取)，加飽和NaCl(aq)洗滌，無水NaSO4干燥，柱層析（石油醚/乙酸乙酯=10/1-5/1），再經(jīng)石油醚/乙酸乙酯=5/1/v/v重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物。6-苯基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41a):356mg,78%，黃色固體,mp131-133°C;1HNMR(CDCl3)δ8.28(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.81-7.78(m,2H),7.68-7.62(m,2H),7.51-7.41(m,4H),7.33-7.22(m,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.64,147.38,146.34,144.64,139.76,138.78,136.77,133.06,133.00,131.47,131.01,130.33,129.76,128.19,127.79,123.76;ES-MSm/z289.0[M+H+].Anal.CalcdforC18H12N2S:C,74.97;H,4.19;N,9.71;Found:C,74.98;H,4.20;N,9.87.6-（p-甲基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41b):258mg,77%，黃色固體,mp159-161°C;1HNMR(CDCl3)δ8.27(dd,J=4.5,1.8,1H),7.69(d,J=8.4,2H),7.66-7.61(m,2H),7.45(td,J=7.5,1.8,1H),7.34-7.31(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.24(d,J=8.4,2H),2.43(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.49,147.47,146.14,144.77,141.51,138.77,137.06,136.84,132.98,131.38,130.37,129.78,128.94,127.75,123.75,21.43;ES-MSm/z303.0[M+H+].Anal.CalcdforC19H14N2S:C,75.47;H,4.67;N,9.26;Found:C,75.57;H,4.48;N,9.21.6-（m-甲基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41c):163mg,76%，黃色固體,mp133-134°C;1HNMR(CDCl3)δ8.28(d,J=4.8,1H),7.68-7.63(m,3H),7.52-7.44(m,2H),7.34-7.23(m,5H),2.41(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.88,147.42,146.26,144.64,139.78,138.71,137.94,136.88,133.01,132.94,131.81,131.41,130.34,130.04,128.04,127.75,127.18,123.72,21.32;ES-MSm/z303.0[M+H+].6-（p-甲氧基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41d):110mg,75%，黃色固體,mp148-150°C;1HNMR(CDCl3)δ8.26(dd,J=4.8,1.8,1H),7.77(d,J=8.7,2H),7.67(dd,J=8.7,0.6,1H),7.61(dd,J=8.4,1.5,1H),7.46(td,J=7.5,1.8,1H),7.32(td,J=7.8,1.2,1H),7.28-7.23(m,2H),6.95(d,J=8.7,2H),3.88(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ168.80,162.06,147.47,145.94,144.87,138.75,136.77,133.01,132.92,132.31,131.53,131.33,130.36,127.73,123.73,113.55,55.37;ES-MSm/z319.0[M+H+].6-（p-氟基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41e):167mg,80%，黃色固體,mp149-151°C;1HNMR(CDCl3)δ8.29(dd,J=4.8,1.5,1H),7.84-7.79(m,2H),7.68(dd,J=7.2,0.9,1H),7.62(dd,J=8.1,1.8,1H),7.48(td,J=7.2,1.8,1H),7.33(td,J=7.2,0.9,1H),7.29-7.22(m,2H),7.16-7.10(m,2H);13CNMR(CDCl3)δ168.35,164.60(d,J=250.65),147.33,146.41,144.57,138.86,136.52,135.94(d,J=3.45),133.15,133.04,131.93(d,J=9.15),131.64,130.19,127.90,123.83,115.29(d,J=21.75);ES-MSm/z307.1[M+H+].6-（p-硝基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41f):163mg,85%，黃色固體,mp179-181°C;1HNMR(CDCl3)δ8.36(dd,J=4.8,1.8,1H),8.30(d,J=9.0,2H),7.99(d,J=9.0Hz,2H),7.72-7.67(m,2H),7.53(td,J=7.5,1.5,1H),7.39-7.31(m,2H),7.19(dd,J=7.5,1.5,1H);13CNMR(CDCl3)δ167.54,149.12,147.27,146.98,145.27,144.17,139.03,135.97,133.44,133.40,132.11,130.63,129.81,128.16,123.98,123.37;ES-MSm/z334.0[M+H+].6-（m-硝基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41g):131mg,82%，黃色固體,mp222-224°C;1HNMR(CDCl3)δ8.72(s,1H),8.38-8.35(m,2H),8.12(d,J=8.1,1H),7.74-7.68(m,2H),7.64(t,J=8.1,1H),7.53(t,J=7.8,1H),7.40-7.30(m,2H),7.22(d,J=7.8,1H);13CNMR(CDCl3)δ167.13,148.29,147.15,147.02,144.12,141.36,139.01,135.75,135.44,133.47,133.35,132.16,129.72,129.27,128.22,125.37,124.38,123.96;ES-MSm/z334.0[M+H+].Anal.CalcdforC18H11N3O2S:C,64.85;H,3.33;N,12.60;Found:C,64.65;H,3.25;N,12.58.6-（p-氟-m-硝基苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41h):162mg,71%，黃色固體,mp224-226°C;1HNMR(CDCl3)δ8.57(dd,J=7.2,2.1,1H),8.35(dd,J=4.8,1.8,1H),8.13-8.08(m,1H),7.72(m,1H),7.67(dd,J=8.1,1.8,1H),7.54(dd,J=7.2,1.8,1H),7.42-7.30(m,3H),7.22(dd,J=7.8,1.5,1H);13CNMR(CDCl3)δ165.97,156.78(d,J=269.03),147.25,147.03,144.05,139.13,136.65(d,J=4.58),136.40,136.26,135.38,133.65,133.35,132.33,129.59,128.33,127.34,124.02,118.38(d,J=20.63),ES-MSm/z352.0[M+H+].6-（呋喃-2-苯）基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41i):102mg,45%，黃色固體,mp159-161°C;1HNMR(CDCl3)δ8.28(dd,J=4.5,1.5,1H),7.72-7.65(m,3H),7.55(dd,J=7.8,1.5,1H),7.49(td,J=7.5,1.5,1H),7.41-7.36(m,1H),7.29-7.25(m,1H),6.76(d,J=3.3,1H),6.57(dd,J=3.6,1.8,1H);13CNMR(CDCl3)δ158.69,152.72,147.33,146.40,144.55,139.15,135.07,133.52,133.11,131.79,129.87,127.96,123.95,118.59,112.24;ES-MSm/z279.0[M+H+].6-苯基-8-甲基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41j):167mg,84%，黃色固體,mp132-134°C;1HNMR(CDCl3)δ8.28(dd,J=4.8,1.8,1H),7.83-7.79(m,2H),7.62(dd,J=7.8,1.8,1H),7.54(d,J=8.1,1H),7.52-7.42(m,3H),7.29-7.23(m,2H),7.04(d,J=1.5,1H),2.28(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.72,147.71,146.17,144.66,139.82,137.99,136.57,135.50,132.97,132.82,132.37,130.92,130.63,129.75,128.18,123.64,20.97;ES-MSm/z303.0[M+H+].Anal.CalcdforC19H14N2S:C,75.47;H,4.67;N,9.26;Found:C,75.44;H,4.88;N,9.01.6-（p-甲基-苯基）-8-甲基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41k):555mg,87%，黃色固體,mp184-186°C;1HNMR(CDCl3)δ8.26(dd,J=4.5,1.5,1H),7.70(d,J=8.4,2H),7.63(dd,J=8.1,1.5,1H),7.27-7.22(m,4H),7.05(s,1H),2.43(s,3H),2.27(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.58,147.83,146.00,144.81,141.41,137.91,137.13,136.66,135.50,132.91,132.80,132.28,130.69,129.78,128.92,123.63,21.43,20.99;ES-MSm/z317.0[M+H+].6-（p-甲氧基-苯基）-8-甲基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41l):505mg,76%，黃色固體,mp179-181℃;1HNMR(CDCl3)δ8.24(dd,J=4.2,1.5,1H),7.78(d,J=9.0,2H),7.58(dd,J=7.8,1.5,1H),7.54(d,J=7.8,1H),7.25-7.21(m,2H),7.06(s,1H),6.95(d,J=9.0,2H),3.88(s,3H),2.28(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ168.83,161.95,147.76,145.71,144.88,137.85,136.52,135.39,132.77,132.31,132.19,131.46,130.65,123.57,113.49,55.28,20.96;ES-MSm/z333.0[M+H+].6-（p-氟基-苯基）-8-甲基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41m):565mg,88%，黃色固體,mp175-177°C;1HNMR(CDCl3)δ8.28(dd,J=4.8,1.8,1H),7.85-7.80(m,2H),7.60(dd,J=7.8,1.8,1H),7.55(d,J=8.1,1H),7.29-7.23(m,2H),7.13(t,J=8.4,2H),7.02(s,1H),2.28(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ168.45,164.52(d,J=250.73),147.57,146.14,144.60,138.11,136.31,135.94(d,J=3.45),135.49,132.94,132.53,131.87(d,J=9.15),130.48,123.70,115.23(d,J=21.75),20.96;ES-MSm/z321.0[M+H+].Anal.CalcdforC19H13FN2S:C,71.23;H,4.09;N,8.74;Found:C,71.39;H,3.97;N,8.77.6-（m-硝基苯基）-8-甲基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41n):640mg,92%，黃色固體,mp208-211°C;1HNMR(CDCl3)δ8.72(s,1H),8.37-8.33(m,2H),8.11(d,J=7.5,1H),7.68(dd,J=8.0,1.5,1H),7.64(t,J=8.0,1H),7.58(d,J=8.0,1H),7.34-7.30(m,2H),6.99(s,1H),2.29(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ167.65,148.62,147.64,147.24,144.53,141.79,138.88,135.99,135.92,135.79,133.69,133.63,133.44,130.36,129.60,125.65,124.68,124.22,21.36;ES-MSm/z348.0[M+H+].6-（呋喃-2-基）-8-甲基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41o):200mg,41%，黃色固體,mp156-158°C;1HNMR(CDCl3)δ8.26(dd,J=4.2,1.5,1H),7.71(s,1H),7.65(dd,J=8.4,1.5,1H),7.53(d,J=8.4,1H),7.34(s,1H),7.30-7.22(m,2H),6.78(d,J=3.3,1H),6.57(dd,J=3.3,1.8,1H),2.35(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ158.72,152.70,147.62,146.31,146.23,144.55,138.16,135.78,134.86,133.43,132.89,132.65,130.27,123.83,118.54,112.20,21.08;ES-MSm/z293.1[M+H+].6-苯基-8-甲氧基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41p):180mg,38%，黃色固體，mp144-145°C;1HNMR(CDCl3)δ8.27(d,J=4.5,1H),7.84(d,J=7.5,2H),7.62(d,J=8.0,1H),7.57(d,J=8.5,1H),7.51(t,J=7.0,1H),7.45(t,J=7.5,2H),7.27-7.24(m,1H),7.00(dd,J=8.5,2.5,1H),6.75(d,J=2.5,1H),3.70(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.52,159.44,148.30,146.47,144.95,139.79,138.04,134.51,133.25,131.38,130.19,130.07,128.54,123.96,117.66,115.75,55.75;ES-MSm/z319.0[M+H+].Anal.CalcdforC19H14N2OS:C,71.67;H,4.43;N,8.80;Found:C,71.65;H,4.30;N,8.69.6-（p-氟苯基）-8-甲氧基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41q):263mg,52%，黃色固體，mp179-181°C;1HNMR(CDCl3)δ8.28(dd,J=4.8,1.5,1H),7.89-7.84(m,4H),7.61(dd,J=7.5,1.5,1H),7.58(d,J=8.7,1H),7.27(dd,J=8.1,4.8,1H),7.14(t,J=8.7,2H),7.01(dd,J=8.7,3.0,1H),6.73(d,J=3.0,1H),3.72(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ167.92,164.61(d,J=251.78),159.22,147.93,146.28,144.55,137.47,135.65,134.36,132.94,131.93(d,J=9.15),129.88,123.70,117.42,115.37,115.32(d,J=21.75),55.47;ES-MSm/z337.0[M+H+]6-（p-甲基苯基）-8-甲氧基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41r):158mg,23%，黃色固體,mp173-175°C;1HNMR(CDCl3)δ8.25(dd,J=4.5,1.0,1H),7.73(d,J=8.0,2H),7.60(dd,J=7.5,1.0Hz,1H),7.56(d,J=9.0,1H),7.26-7.23(m,3H),6.99(dd,J=7.5,2.5,1H),6.75(d,J=2.5,1H),3.70(s,3H),2.43(s,3H);13CNMR(CDCl3)δ169.08,159.13,148.11,146.00,144.80,141.56,137.84,136.80,134.20,132.91,129.90,129.81,129.00,123.66,117.35,115.43,55.47,21.46;ES-MSm/z333.0[M+H+].6-（m-甲基苯基）-8-甲氧基吡啶并[2,3-b][1,4]苯并硫氮卓(2.41s):113mg,25%，黃色固體,mp144-146°C;1H