女性生殖內(nèi)分泌疾病多囊卵巢綜合征診療規(guī)范

多囊卵巢綜合征診療規(guī)范一、概述多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome,PC0s）是育齡婦女最常見的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病之一，也是引起育齡女性繼發(fā)性閉經(jīng)和無排卵性不孕的主要原因。該綜合征在1935年由stein和Leventhal提出，以肥胖、多毛、不孕和卵巢囊性增大為主要臨床表現(xiàn)，定名為stein-Leventhal綜合征。20世紀80年代后，隨著陰道超聲的廣泛應(yīng)用，PC0s的無創(chuàng)性診斷方法普及，這一疾病診斷效率大大提高，另外，研究發(fā)現(xiàn)PC0s異常的激素環(huán)境，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗、高胰島素血癥等代謝相關(guān)疾病易感，這使PC0s患者2型糖尿?。╠iabetesmelitus,T2DM）（非胰島素依賴型）、高血脂、心血管疾病、代謝綜合征、睡眠窒息、妊娠期糖尿病和子宮內(nèi)膜癌等高發(fā);另外，PC0s婦女心理障礙的患病率增加，心理問題較多，但目前還不清楚，疾病本身或其表現(xiàn)（如肥胖、多毛、月經(jīng)不調(diào)、不孕不育）增加心理問題發(fā)病率。因此，PC0s嚴重危害女性身心健康，成為全球研究者關(guān)注的熱點問題。二、流行病學特點PC0s患病率與PC0s的診斷標準密切相關(guān)，隨人種不同也不相同，高加索白種人患病率在8%～10%，黑種人在7%～8%，我國的患病率為7%。因此，生育年齡婦女中，PC0s的患病率為6%～10%。PC0s臨床表現(xiàn)高度異質(zhì)性，沒有一種臨床表現(xiàn)出現(xiàn)于所有患者。一些月經(jīng)稀發(fā)的婦女隨著年齡增長月經(jīng)周期趨向正常的高雄激素癥的主要臨床表現(xiàn)為多毛，但多毛程度受種族和年齡的影響較大，缺乏統(tǒng)一的診斷標準。中國全國性流行病調(diào)查結(jié)果顯示，mFG評分4分即可以診斷多毛，性毛主要分布在上唇、下腹和大腿內(nèi)側(cè)。PC0s婦女中肥胖的發(fā)生率與國家和種族有關(guān)，占PC0s患者的30%～60%，主要表現(xiàn)為向心性肥胖（腹型）。糖耐量受損和2型糖尿病是PC0s超重患者的主要并發(fā)癥。有文獻報道，PC0s患者2型糖尿病的發(fā)病風險增加5～10倍，同時糖耐量受損（impairedglucoseintolerance,IGT）的風險也增加，PC0s婦女IGT的患病率為31%～35%，2型糖尿病的患病率為7.5%～10%。高三酰甘油血癥、低密度膽固醇脂蛋白濃度增高和高密度膽固醇脂蛋白降低在PC0s患者中非常常見，特別是肥胖的PC0s患者。纖溶酶原激活抑制因子-1可能也增高，這提示一種慢性炎癥存在的可能。內(nèi)分泌改變方面，PC0s患者血清FsH多正常，而LH水平升高，占PC0s患者的30%～50%。LH水平升高不構(gòu)成PC0s患者的亞群，所以不需要將LH升高納人PC0s的診斷標準中。另外，胰島素抵抗與PC0s直接相關(guān)，即使是體重正常的PC0s患者，也有一定程度的高胰島素血癥和餐后血糖異?；蛱悄土渴軗p，有50%～70%的PC0s患者存在胰島素抵抗，說明胰島素抵抗與PC0s患者生殖功能異常關(guān)系密切。三、病因?qū)W研究目前，對于PC0s病因?qū)W研究有非遺傳理論和遺傳理論兩種。PC0s呈家族群居現(xiàn)象，家族性排卵功能障礙和卵巢多囊樣改變提示該病存在遺傳基礎(chǔ)。高雄激素血癥和（或）高胰島素血癥可能是PC0s家族成員同樣患病的遺傳特征，胰島素促進卵巢雄激素生成作用亦受遺傳因素或遺傳易感性影響。稀發(fā)排卵、高雄激素血癥和卵巢多囊樣改變的家族成員中女性發(fā)生高胰島素血癥和男性過早脫發(fā)的患病率增高。而另一些研究則認為，孕期子宮內(nèi)激素環(huán)境影響成年后個體的內(nèi)分泌狀態(tài)，孕期暴露于高濃度雄激素環(huán)境下，如母親PC0s史、母親為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥高雄激素控制不良等，青春期后易發(fā)生排卵功能障礙。四、病理生理特點PC0s相關(guān)病理生理機制研究眾多，但目前尚無定論，主要病理生理變化包括以下幾方面。1.高雄激素血癥女性體內(nèi)的雄激素主要由卵巢和腎上腺合成，雄激素合成的限速步驟包括孕烯醇酮和孕酮各自轉(zhuǎn)換成17-羥孕烯醇酮和17-羥孕酮，P450c17α-羥化酶活性增強，導致了PC0s患者中升高的雄激素水平和功能性的高雄激素血癥。PC0s患者增高的LH刺激卵泡膜細胞17α-羥化酶的活性，致使雄激素產(chǎn)生增多。部分PC0s患者還伴有血清DHEA、DHEA-s水平升高，說明其腎上腺分泌雄激素增多。另外，PC0s患者的高胰島素血癥及胰島素抵抗狀態(tài)，也可引起高雄激素血癥。2.高胰島素血癥與正常婦女相比，肥胖和非肥胖的PC0s患者有不同程度的胰島素抵抗和代償性的高胰島素血癥。增高的胰島素促進垂體LH釋放，并可直接增強卵巢卵泡膜細胞17α-羥化酶作用，致雄激素合成增多;胰島素（INs）及胰島素樣生長因子-1（IGF-1）也能促進LH刺激卵巢卵泡膜細胞雄激素的合成，同時還抑制肝臟合成性腺激素結(jié)合球蛋白（sHBG），使游離睪酮升高。高胰島素血癥通過INs受體直接作用于卵巢的卵泡膜細胞，加速細胞內(nèi)孕酮轉(zhuǎn)化為17α-羥孕酮及后者進一步轉(zhuǎn)化為雄烯二酮及睪酮，高濃度INs可促進PC0s患者卵巢間質(zhì)細胞合成IGF-1，使雄激素合成明顯增加，高濃度INs刺激垂體上INs及IGF-1受體，增強垂體LH釋放，從而間接升高血雄激素，高INs血癥抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白（sHBG），導致游離睪酮（FT）水平升高，使雄激素利用度增加。INs/IGF系統(tǒng)刺激P450c17mRNA在卵巢和腎上腺的表達和活性，從而促進雄激素的合成。在卵巢水平IGF-1的作用使協(xié)同LH進一步促進雄激素的合成和分泌，同時IGF-1和IGF-2可誘導細胞色素P450、P20、P22裂解酶和羥化酶功能活化，在卵泡膜細胞內(nèi)增強P450c17α酶的作用，從而導致雄激素水平升高。胰島素可通過調(diào)節(jié)IGFBPs濃度調(diào)節(jié)IGFs水平，高胰島素血癥使肝IGFBP-1產(chǎn)生減少，從而使IGF-1利用度增加，血循環(huán)及卵巢局部IGF-2水平升高刺激雄激素合成及分泌，同時IGF-1協(xié)同INs抑制肝臟合成sHBG,使血游離睪酮水平升高。另外，INs參與PC0s無菌性炎癥反應(yīng)，在PC0s發(fā)病中起到重要作用。3.與慢性炎癥相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，PC0s患者血清中炎癥因子IL1ra、TNFα、Us-CRP明顯升高，提示慢性亞臨床炎癥可能與PC0s發(fā)病相關(guān)。另外，PC0s胰島素抵抗組及非胰島素抵抗組血清IL18、IL1β水平明顯高于對照組，PC0s組血清IL18、IL1β水平與BMI、Homa-IR及T呈正相關(guān)，說明炎癥因子IL18、IL1β在PC0s患者血清中明顯升高，并且在胰島素抵抗和肥胖的PC0s患者中升高更加明顯，慢性炎癥可能參與PC0s的發(fā)病，并且與胰島素抵抗及肥胖有關(guān)，并參與了PC0s患者的心血管疾病的發(fā)生。五、臨床表現(xiàn)1.月經(jīng)紊亂PC0s患者因無排卵或稀發(fā)排卵，經(jīng)常伴有月經(jīng)紊亂，表現(xiàn)形式為閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)和功血，或閉經(jīng)和功血交替出現(xiàn)。由于PC0s患者排卵功能障礙，缺乏周期性孕激素分泌，子宮內(nèi)膜長期處于單純高雌激素刺激，內(nèi)膜持續(xù)增生易發(fā)生子宮內(nèi)膜單純性增生、異常性增生，甚至子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮內(nèi)膜癌。閉經(jīng)和月經(jīng)稀發(fā)的婦女可能出現(xiàn)偶爾排卵的現(xiàn)象（B級），PC0s婦女的月經(jīng)周期多數(shù)會呈不規(guī)律的傾向（B級），月經(jīng)不調(diào)與代謝風險增加相關(guān)（B級），月經(jīng)不規(guī)則嚴重者，PC0s表現(xiàn)越重（B級）。2.高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為多毛和痤瘡。多毛是高雄激素血癥的一個良好指標，多毛表現(xiàn)在背上部、肩部、上腹部、前胸、恥骨上三角、大腿內(nèi)側(cè)及耳、鼻等處出現(xiàn)終毛，但其診斷要考慮種族差異，我國PC0s患者多毛現(xiàn)象多不嚴重，大規(guī)模社區(qū)人群流調(diào)結(jié)果顯示，mFG評分4分可以診斷多毛，過多的性毛主要分布在上唇、下腹和大腿內(nèi)側(cè)，多毛患者應(yīng)進行生化高雄激素血癥的評估。痤瘡和脫發(fā)沒有必然的關(guān)系，不是高雄激素血癥的主要標志，高雄激素性痤瘡多分布在額部、顴部及胸背部，伴有皮膚粗糙、毛孔粗大，與青春期痤瘡不同，具有癥狀重、持續(xù)時間長、頑固難愈、治療反應(yīng)差的特點。3.肥胖PC0s的肥胖表現(xiàn)為向心性肥胖（也稱腹型肥胖），肥胖占PC0s患者的30%～60%。一些研究表明，較高的BMI是月經(jīng)不規(guī)則、高雄激素血癥、多毛的高風險因素;體重和內(nèi)臟脂肪增加與胰島素抵抗相關(guān)，但其對月經(jīng)不規(guī)則、多毛癥的影響仍不清楚。4.不孕由于排卵功能障礙使PC0s患者受孕率降低，且流產(chǎn)率增高，特別是肥胖或超重的PC0s患者流產(chǎn)率增加。5.卵巢多囊樣改變（PC0）超聲下可見單側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)卵泡≥12個，直徑在2～9mm,和（或）卵巢體積（長x寬x厚/2）10ml。六、診斷與鑒別診斷2003年，歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫(yī)學學會（EsHRE/AsRM）的專家在荷蘭鹿特丹召開專家會議，發(fā)表了PC0s診斷共識，此診斷標準成為第一個PC0s國際診斷標準。具體診斷標準如下:（1）稀發(fā)排卵或無排卵:初潮兩年不能建立規(guī)律月經(jīng);閉經(jīng)（停經(jīng)時間超過3個以往月經(jīng)周期或月經(jīng)周期≥6個月）；月經(jīng)稀發(fā)≥35天及每年≥3個月不排卵者即為符合此條。（2）高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥:臨床表現(xiàn)主要有痤瘡、高雄激素性禿頂，出現(xiàn)喉結(jié)、陰蒂增大、聲調(diào)低沉等，多毛mFG評分4分可以診斷多毛。生化表現(xiàn)主要指PC0s患者中總睪酮、游離睪酮指數(shù)或游離睪酮高于實驗室參考正常值。推薦用平衡透析法檢測游離睪酮，或者用總睪酮及性激素結(jié)合球蛋白計算游離睪酮指數(shù)。游離雄激素指數(shù)（FAI）=總睪酮/sHBGx100，各種雄激素在正常人群中正常值變異很大，標準范圍還未很好建立，因此，目前還沒有一個統(tǒng)一認可的雄激素標準值。（3）超聲表現(xiàn)為多囊卵巢:一側(cè)或雙側(cè)卵巢，直徑2～9mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10mm3。B超診斷的注意事項:對未婚無性生活的婦女可采用肛門超聲檢查，可獲得與陰道超聲檢查同樣滿意的效果。進行B超檢查的時間:建議月經(jīng)規(guī)律者應(yīng)在早卵泡期或無優(yōu)勢卵泡狀態(tài)下超聲檢查;經(jīng)期延長或閉經(jīng)的婦女，可在任何時間或是用黃體酮誘導月經(jīng)來潮的3～5天。卵巢體積計算:卵巢體積=0.5x長x寬x厚（ml）;卵泡數(shù)目測量應(yīng)包括橫面與縱面掃描;對卵巢進行評價時，需要患者未服用口服避孕藥，因為藥物可以改變卵巢的形態(tài)。只要有一側(cè)卵巢符合多囊樣改變就可以進行診斷。上述3條中符合2條，并排除其他疾病，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。根據(jù)這一診斷標準診斷，PC0s可以再進行亞型分型:1型:經(jīng)典PC0s，超聲卵巢多囊樣改變及高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥。2型:超聲卵巢多囊樣改變及稀發(fā)排卵或無排卵。3型:NIH標準PC0s，高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥及稀發(fā)排卵或無排卵。4型:同時具備超聲卵巢多囊樣改變、高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥及稀發(fā)排卵或無排卵，此型也被稱為經(jīng)典PC0s。2007年，中華醫(yī)學會制定了中國PC0s的診治規(guī)范，專家建議在現(xiàn)階段推薦采用2003年鹿特丹PC0s國際診斷標準，即稀發(fā)排卵或無排卵;高雄激素的臨床表現(xiàn)和（或）高雄激素血癥;卵巢多囊性改變:一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm的卵泡≥12個，和（或）卵巢體積≥10ml;上述3條中符合2條，并排除其他高雄激素病因，如先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等。對于青少年多囊卵巢綜合征的診斷標準不同于育齡期婦女，應(yīng)重視肥胖、多毛、月經(jīng)紊亂的高危人群，但要謹慎PC0s過度診斷問題，目前尚無青春期PC0s的診斷標準。應(yīng)重視青春期PC0s的個體化表現(xiàn)和治療。2011年，中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布中國PC0s的最新診斷標準。（1）疑似PC0s:月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是診斷必須條件。另外，再符合下列2項中的一項:高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥和（或）超聲表現(xiàn)為PC0。（2）確診PC0s:具備上述疑似PC0s診斷條件后，還必須逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病，才能確定診斷。排除疾病包括遲發(fā)型先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、低促性腺激素低性腺激素性閉經(jīng)、卵巢或腎上腺分泌雄激素腫瘤、甲狀腺功能異常、高催乳素血癥。PC0s的鑒別診斷:1.庫欣綜合征各種原因?qū)е履I上腺皮質(zhì)功能亢進。典型表現(xiàn)有滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚紫紋、多毛、痤瘡、高血壓以及骨質(zhì)疏松、糖耐量異常、皮膚色素沉著，多伴有男性化表現(xiàn)。實驗室檢查顯示:血漿皮質(zhì)醇正常的晝夜節(jié)律消失，尿游離皮質(zhì)醇增高。過夜小劑量地塞米松抑制實驗是篩選本病的簡單方法，如用藥后皮質(zhì)醇下降50%（195nmol/L），可排除庫欣綜合征，如皮質(zhì)醇390nmol/L,又無引起假陽性的因素存在，則可能是庫欣綜合征。2.先天性腎上腺皮質(zhì)增生（CAH）屬常染色體隱性遺傳病。最多見的為先天性21-羥化酶及11β-羥化酶缺乏癥。此類患者不能合成糖皮質(zhì)激素，垂體ACTH失去抑制，腎上腺皮質(zhì)增生，造成酶前代謝產(chǎn)物（17α-羥孕酮、17α-羥孕烯醇酮）及其代謝產(chǎn)物孕三醇堆積，雄激素分泌增多?；颊呷旧w46，XX,性腺為卵巢，內(nèi)生殖器有子宮及輸卵管，但在過多雄激素的作用下，外生殖器和第二性征有不同程度的男性化表現(xiàn)，因胎兒期已受過多雄激素影響，故出生時已出現(xiàn)生殖器發(fā)育異常。少數(shù)患者為遲發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生，臨床表現(xiàn)多延遲到青春期后出現(xiàn)，可表現(xiàn)為緩慢性進行性多毛、月經(jīng)稀發(fā)，無明顯生殖器畸形。實驗室檢查顯示，血清睪酮（T）和雄烯二酮（A）水平升高（T2.8nmol/L,A9.5nmol/L），血清皮質(zhì)醇水平多正常，17α-羥孕酮升高（9.1nmol/L），但遲發(fā)性患者17α-羥孕酮的基礎(chǔ)水平可在正常范圍內(nèi)，但ACTH興奮試驗后其水平顯著高于正常，此最具診斷價值。3.卵巢男性化腫瘤此類腫瘤包括睪丸母細胞瘤、門細胞瘤、類脂質(zhì)細胞瘤、顆粒細胞瘤及卵泡膜細胞瘤，多發(fā)生于30～50歲?；颊甙l(fā)病前月經(jīng)及生育能力正常，發(fā)病后出現(xiàn)明顯的男性化表現(xiàn)、閉經(jīng)和不孕。實驗室檢查:雄激素水平升高，主要是T和A升高（T7nmol/L,A21nmol/L），且大多數(shù)腫瘤分泌雄激素既不受ACTH的調(diào)節(jié)，也不受促性腺激素的調(diào)節(jié)。B超是檢查此病的較好方法，CT或MRI也可協(xié)助診斷。4.腎上腺腫瘤腎上腺皮質(zhì)的良性和惡性腫瘤均可導致雄激素增多，腫瘤的生長和分泌功能為自主性，不受垂體ACTH的控制，也不受外源性糖皮質(zhì)激素的抑制。對于外源性ACTH的刺激，腎上腺癌一般不反應(yīng)，腺瘤有時可反應(yīng)?；颊叨嗝捌淠行曰憩F(xiàn)發(fā)展迅速，并伴有糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素分泌過多所致的周身代謝異常。CT或MRI對腎上腺腫瘤很敏感，可定位并顯示對側(cè)腎上腺萎縮。5.藥物因素主要是雄激素，其次是糖皮質(zhì)激素或孕激素的長期或大量應(yīng)用，可出現(xiàn)多毛，表現(xiàn)為女性出現(xiàn)胡須、體毛增多，甚至其他男性化表現(xiàn)。非激素類藥物，如苯妥英鈉、二氮唑、合成甾體類、達那唑等也可誘發(fā)，特點是停藥后癥狀逐漸消失，用藥史是診斷的主要依據(jù)。6.其他包括某些腦炎、顱外傷、多發(fā)性腦脊髓硬化癥或松果體腫瘤等疾病，應(yīng)激、異位ACTH腫瘤等。七、常見相關(guān)健康問題2011年，EsHRE/AsRM發(fā)表了PC0s的各種婦女健康方面共識，主要討論了青春期、多毛和痤瘡、避孕、月經(jīng)周期異常、生活質(zhì)量、種族、妊娠并發(fā)癥、長期的代謝和心血管問題及癌癥的患病風險。全面分析了相關(guān)主題的循證醫(yī)學證據(jù)分級:A級，要求至少一項隨機對照試驗（RCT）作為一個整體良好的質(zhì)量，并解決了與具體建議一致性問題;B級，要求提供良好對照的臨床研究，但建議的主題沒有隨機對照試驗;C級，要求獲得的證據(jù)來自專家委員會報告的意見和（或）尊重臨床經(jīng)驗，表明沒有直接適用的、質(zhì)量好的臨床研究;GP具有良好的實用性。1.青春期PC0s青少年P(guān)C0s的診斷標準不同于育齡期婦女（B級）；重視高危人群（如肥胖、多毛、月經(jīng)紊亂），但醫(yī)師應(yīng)該謹慎PC0s過度診斷問題（B級）；應(yīng)重視青春期PC0s的個體化表現(xiàn)和治療（如肥胖、多毛、月經(jīng)不調(diào)）（B級）。2.高雄激素血癥包括多毛、痤瘡、早禿。多毛，要考慮種族差異，是高雄激素血癥的一個良好指標（B級）；痤瘡和脫發(fā)沒有必然的關(guān)系，不是高雄激素血癥的主要標志（B級）；多毛應(yīng)進行生化評估（B級）；多毛需要長期（6個月）藥物治療，才能達到有效（B級）；許多用于治療多毛癥的藥物并沒有經(jīng)過美國食品和藥物管理局（FDA）的適應(yīng)證批準（GP）；沒有有效的治療脫發(fā)的方法（B級）；抗雄激素藥物沒有有效的避孕作用（B級）；氟他胺由于劑量依賴性肝毒性，使用價值有限（B級）；避孕藥中治療量的屈螺酮沒有抗雄激素作用（B級）。3.月經(jīng)紊亂閉經(jīng)和月經(jīng)稀發(fā)的婦女都可能出現(xiàn)偶爾排卵的現(xiàn)象（B級）；PC0s婦女的月經(jīng)周期多數(shù)會呈變規(guī)律的傾向（B級）；月經(jīng)不調(diào)與代謝風險增加相關(guān)（B級）；月經(jīng)不規(guī)則嚴重者，PC0s表現(xiàn)越重（B級）。4.避孕對于大多數(shù)PC0s患者0CP利大于弊（B級）；PC0s女性比正常婦女更容易有0CP的使用禁忌（C級）；在其他風險因素的情況下，沒有任何證據(jù)說明PC0s婦女應(yīng)用0CP風險高于正常婦女（C級）；沒有證據(jù)表明各種孕激素聯(lián)合20～30mg/d雌激素的效益和風險之間的差異（B級）；0CP對今后的生育不會出現(xiàn)負面影響（C級）；沒有確切的證據(jù)，0CP的類型與多毛癥控制的有效性相關(guān)（C級）。5.生活質(zhì)量PC0s女性心理障礙的患病率增加（B級）；PC0s女性有證據(jù)表明患病率和相關(guān)的合并癥增加，故心理問題較多（C級）；目前還不清楚，疾病本身或它的表現(xiàn)增加心理問題發(fā)病率（如肥胖、多毛、月經(jīng)不調(diào)、不孕不育）（C級）；問題咨詢和告知是適當?shù)妮o導和干預(yù)（C級）。6.妊娠期問題渴望懷孕的PC0s婦女可能會增加不良妊娠結(jié)局的風險，這可能加劇肥胖和（或）胰島素抵抗（B級）；受孕前應(yīng)進行健康評估，給予關(guān)于戒煙、生活方式、飲食、適當補充維生素（如葉酸）的建議（GP）；PC0s女性自然妊娠流產(chǎn)率與肥胖相關(guān)。促排卵后的流產(chǎn)率與不育相關(guān)（A級）；PC0s女性妊娠期間密切觀察GDM的發(fā)展，妊娠高血壓及相關(guān)并發(fā)癥的風險增加（B級）；妊娠相關(guān)的風險更多見于經(jīng)典型（NIH），而不是非高雄激素血癥女性中（B級）；PC0s女性所生的嬰兒可能出現(xiàn)發(fā)病率和死亡率增加（B級）；懷孕前或懷孕期間使用二甲雙肌，尚無證據(jù)說明可以改進活產(chǎn)率或減少妊娠并發(fā)癥（A級）。7.不同PC0s表型的種族差異民族的起源和文化與PC0s患者的不同表現(xiàn)有關(guān)（B級）；不同種族，人體代謝的高危因素不同（B級）。8.肥胖肥胖患病率的增加，對PC0s的表型亦有重要影響（B級）；一些研究表明，較高的BMI是月經(jīng)不規(guī)則、高雄激素血癥、多毛的高風險因素，但還需要更多的研究來確認（B級）；體重和內(nèi)臟脂肪增加與胰島素抵抗相關(guān)，但其對月經(jīng)不規(guī)則、多毛癥的影響仍不清楚（B級）；減肥的生活方式管理有利于改善代謝性疾病或綜合征的相關(guān)指標（A級）。9.胰島素抵抗與代謝綜合征（METs）PC0s相關(guān)的代謝紊亂是糖尿病前期、糖尿病和代謝的主要預(yù)測因子（B級）；Mets患者是PC0s女性的一個重要的臨床問題（B級）；并不是所有的PC0s表型均有類似的代謝風險。高雄激素血癥聯(lián)合月經(jīng)稀發(fā)是重要的高危因素（B級）；公眾健康的長期研究應(yīng)根據(jù)代謝風險分層，設(shè)計將更為優(yōu)化。這一目標將通過使用一個特定名稱實現(xiàn)促進這種高代謝風險PC0s的研究（GP）。10.2型糖尿?。═2D）PC0s是一個發(fā)展為IGT和T2D的主要危險因素（A級）；肥胖（通過胰島素抵抗放大）是PC0s發(fā)展為IGT和T2D的加劇因素（A級）；人口中肥胖的患病率增加表明，PC0s的糖尿病將進一步增加（B級）；IGT和T2D篩選應(yīng)進行口服葡萄糖耐量試驗（75g,0和2小時值）。在大多數(shù)情況下，需要測定胰島素（C級），應(yīng)在高雄激素血癥與排卵、黑棘皮病、肥胖（BMI30kg/m2，或在亞洲人群中25）、有T2D或GDM家族病史的婦女（C級）中進行篩選:飲食習慣和生活方式，是改善受孕力和預(yù)防糖尿病的第一選擇（B級）；二甲雙肌可用于IGT和T2D（A級）；避免使用其他胰島素增敏劑，如thiazo-lidinediones（GP）。11.心血管疾病風險 （1）心血管疾病風險標志物:任何年齡的PC0s患者都具有高心血管疾病的風險因素。高風險因素出現(xiàn)在無肥胖和肥胖人群（B級）；血脂異常、IGT和T2D（動脈粥樣硬化和心血管疾病的經(jīng)典風險指標）在PC0s婦女中高發(fā)，即使體重與正常對照組婦女匹配（B級）；三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇（反映改變載脂蛋白B/載脂蛋白A的代謝）異常在PC0s婦女普遍存在，且高雄激素血癥婦女更嚴重（B級）；非高密度脂蛋白膽固醇和腰圍似乎是最好的心血管疾病高風險臨床指標（C級）；使用NIH的標準（包括高雄激素血癥）與鹿特丹標準相比，所有標記更多反映婦女風險（B級）；抑郁和焦慮，心血管疾病的主要危險因素，也常見于PC0s（B級）；推薦任何年齡的心血管疾病風險評估，包括心理壓力、血壓、血糖、血脂[膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇]、腰圍、身體活動、營養(yǎng)、吸煙（C級）；隨著年齡的增長和相關(guān)環(huán)境因素的影響，對心血管疾病的風險進行定期評估（GP）。 （2）心血管疾病結(jié)局:終身代謝紊亂的PC0s婦女心血管疾病的風險增加，導致隨著年齡的增長，尤其是絕經(jīng)后心血管事件發(fā)生風險增加（B級）；所有心血管疾病風險的替代指標（調(diào)整年齡和BMI）在PC0s患者中較高，但仍不清楚這些標記與PC0s患者的心血管事件的關(guān)聯(lián)（B級）；PC0s患者的血管內(nèi)皮功能障礙與腹部肥胖和胰島素抵抗相關(guān)（B級）；PC0s婦女與對照組相比，冠狀動脈鈣化與頸動脈內(nèi)膜中層壁厚增加（B級）；在非糖尿病卵巢完整的絕經(jīng)后婦女中，動脈粥樣硬化心血管疾病與PC0s的特點相關(guān)，如雄激素過多和月經(jīng)不調(diào)史（B級）；但對于PC0s心血管疾病導致的死亡率增加尚不確定。12.癌癥風險有中等量的數(shù)據(jù)支持PC0s婦女子宮內(nèi)膜癌的風險增加2.7倍（95%可信區(qū)間[CI]，1.0～7.3），大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌的分化和預(yù)后良好（B級）；少數(shù)數(shù)據(jù)不支持PC0s婦女卵巢癌和乳腺癌風險增加（B級）的結(jié)論。但最佳超聲和（或）子宮內(nèi)膜活檢的監(jiān)測時間，可減少婦女子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜病變，但尚未達成一致意見。應(yīng)基于臨床因素，包括閉經(jīng)時間、子宮異常出血、子宮內(nèi)膜的厚度和外觀及患者的年齡等，綜合評估子宮內(nèi)膜癌的存在風險（GP）。13.更年期PC0s年齡增長可能改善PC0s的多種表現(xiàn)，包括正?；殉泊笮〖靶螒B(tài)、T水平和絕經(jīng)前稀發(fā)排卵的情況（B級）。八、治療1.生活方式調(diào)整渴望懷孕的PC0s婦女在受孕前應(yīng)進行充分的健康評估，給予關(guān)于戒煙、生活方式、飲食、適當補充維生素（如葉酸）的建議。對孕期風險進行告知，如自然妊娠流產(chǎn)率高與肥胖相關(guān)，妊娠期間要密切觀察GDM的發(fā)展，妊娠高血壓及相關(guān)并發(fā)癥的風險增加，妊娠相關(guān)的風險更多見于經(jīng)典型（NIH），而不是非高雄激素血癥婦女中，PC0s婦女所生的嬰兒可能出現(xiàn)發(fā)病率和死亡率增加。肥胖影響生育力，包括無排卵、妊娠丟失和妊娠晚期并發(fā)癥，肥胖者的PC0s在不孕癥治療中療效較差。不孕癥治療前減重，有利于提高促排卵治療有效性，但對降低妊娠并發(fā)癥作用尚不清楚，生活方式調(diào)整主要指控制體重和增強體育鍛煉，有利于改善促排卵治療結(jié)局，體重減輕5%～10%有一定的臨床意義。2.降低高雄激素血癥的藥物治療高雄激素的治療主要針對多毛、痤瘡嚴重的PC0s患者。多毛需要長期藥物治療，療程多在6個月以上，才能有效，許多用于治療多毛癥的藥物并沒有經(jīng)過FDA的適應(yīng)證批準。（1）口服避孕藥（0ralcontraceptivepils,0CP）:0CP已作為PC0s婦女的一種傳統(tǒng)的、可長期應(yīng)用的治療方法，主要用于保護子宮內(nèi)膜、調(diào)整月經(jīng)周期，通過降低卵巢產(chǎn)生的雄激素改善多毛和（或）痤瘡。0CP主要針對PC0s發(fā)病機制中高雄激素血癥和LH/FsH比值升高，0CP中的孕激素可通過負反饋作用抑制下丘腦，并且影響垂體對LHRH的反應(yīng)性，從而使LH及FsH降低，減少LH刺激卵巢的卵泡膜細胞產(chǎn)生的雄激素;其中的雌激素還可抑制細胞色素P450，并使性激素結(jié)合蛋白（sHBG）濃度增加，從而減少游離睪酮。0CP可以降低PC0s患者的高雄激素血癥。0CP對于無生育要求的PC0s患者是一種簡單、經(jīng)濟的治療方法，多于月經(jīng)期或黃體酮撤退性出血后3d開始，每日1片，連續(xù)21d，視治療目的連續(xù)應(yīng)用3～6周期。含有醋酸環(huán)丙孕酮片的避孕藥是一種抗雄激素制劑，在女性機體也可產(chǎn)生微量的雄激素作用，并表現(xiàn)出孕激素和抗促性腺激素的作用，但最近的研究顯示，避孕藥中治療量的屈螺酮沒有抗雄激素作用?？诜茉兴幉涣挤磻?yīng)罕見，長期使用者建議每半年做一次乳房和子宮內(nèi)膜厚度的檢查，如出現(xiàn)偏頭痛和發(fā)作頻繁的頭痛、突發(fā)的視覺或聽覺障礙、血栓性靜脈炎或血栓栓塞性疾病，應(yīng)立即停藥。對于大多數(shù)PC0s患者0CP利大于弊，PC0s婦女比正常女性更容易有0CP的使用禁忌，在其他風險因素的情況下，沒有任何證據(jù)說明PC0s女性應(yīng)用0CP風險高于正常女性，應(yīng)得到重視。（2）糖皮質(zhì)激素:用于治療腎上腺合成雄激素過多的高雄激素血癥，以地塞米松和潑尼松的療效較好，因為它們與受體的親和力較大，可抑制垂體ACTH分泌，使依賴ACTH的腎上腺雄激素分泌減少。地塞米松0.5～0.75mg/d，潑尼松5～7.5mg/d，睡前服用。長期應(yīng)用注意下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的可能性。（3）螺內(nèi)酯（spironolactone）:是一種醛固酮類似物，但同時對細胞色素P450系統(tǒng)具有一定作用。其對酶抑制作用的有效性與醋酸環(huán)丙孕酮相似，故兩種治療效果亦相似。同時其具有對抗雄激素作用，其治療高雄激素血癥的作用機制為競爭性與雄激素受體結(jié)合，在末梢組織與雙氫睪酮（dihydrotestosterone,DHT）競爭性結(jié)合受體，抑制17α-羥化酶，使T、A減少，另外還能加速T轉(zhuǎn)化為E2。治療劑量為50～400mg/d。3.PC0s不孕癥的藥物治療2007年EsHRE/AsRM的PC0s協(xié)作組就PC0s不孕不育治療形成共識。主要包括以下幾個方面。（1）氯米芬（clomiphene,C）促排卵藥物治療:有生育要求的PC0s患者可應(yīng)用促排卵治療獲得妊娠，C是PC0s不孕癥治療的一線治療方法。C是一種非甾體激素復(fù)合物，有弱雌激素效應(yīng)，易吸收，半衰期大約為5d，主要由糞便排出。C可與下丘腦雌激素受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對循環(huán)中雌激素水平的感應(yīng)被阻滯，脈沖式GnRH和促性腺激素分泌增加，進一步引起卵泡生長和發(fā)育。另外，C也可直接影響垂體和卵巢，分別使促性腺激素分泌增加，協(xié)同增強FsH誘導的芳香化酶活性。C也可在女性生殖道的其他部位表現(xiàn)出抗雌激素特征，特別是子宮內(nèi)膜（使子宮內(nèi)膜變?。┖蛯m頸（使宮頸黏液黏稠），這些抗雌激素效應(yīng)對妊娠有負面影響。用藥方法:在自然周期月經(jīng)來后或孕激素撤退出血后開始，即從周期的第2～5天開始，用藥5d，起始劑量通常是50mg/d，根據(jù)患者體重和既往治療反應(yīng)酌情增加至100～150mg/d，治療劑量選擇主要根據(jù)體重/BMI、女性年齡和不孕原因，卵泡或孕酮監(jiān)測不增加治療妊娠率。開始時間對排卵率、妊娠率和內(nèi)膜并沒有顯著影響，在卵泡早期開始可以確保充分的卵泡募集。應(yīng)盡量采用最小的劑量治療，因為高劑量并不能改善妊娠結(jié)局，并且理論上對內(nèi)膜厚度和著床有負面影響。用B超監(jiān)測主導卵泡達平均直徑18～20mm時，可用人絨毛膜促性腺激素（humanchorionicgonado-tropin,HCG）誘發(fā)排卵，并指導同房時間。不用B超監(jiān)測時，應(yīng)建議在C應(yīng)用第5天后的3d開始隔日同房，或可用尿LH測排卵試紙來指導。PC0s患者應(yīng)用C后排卵率可達80%以上，單獨使用妊娠率達30%～60%。20%的PC0s患者應(yīng)用C治療無效，稱為氯米芬抵抗（clomiphenecitrateresistance），但目前對氯米芬抵抗的定義不同，最大劑量150～250mg不等，連續(xù)應(yīng)用3個周期，均無排卵反應(yīng)。（2）促性腺激素（gonadotropin,Gn）:對于C抵抗的PC0s患者，促性腺激素（Gn）是PC0s不孕患者的二線治療方法之一，包括FsH、LH及HMG,1960年首次報道了應(yīng)用尿人絕經(jīng)期促性腺激素（humanmenopausalgonadotropin,HMG）促排卵治療，目前Gn的制劑多樣，如HMG、尿源性FsH、基因重組FsH和基因重組LH,治療中易發(fā)生多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征（ovarianhyperstimulationsyndrome,0Hss）的醫(yī)源性風險。應(yīng)用方法多樣，包括小劑量緩增、大劑量緩降等方案，PC0s患者應(yīng)用Gn易發(fā)生卵巢高反應(yīng)，在一般促排卵治療時，推薦采用小劑量緩增方案，常規(guī)方法月經(jīng)3～5d起始，每天Gn37.5U/d，若卵巢無反應(yīng)，每隔7～14d增加37.5U,直到B超下見不多于3個優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)，最大劑量225U/d，該方法排卵率為70%～90%，單卵泡發(fā)育率為50%～70%，周期妊娠率10%～20%，0Hss發(fā)生率較低，為0%～5%。應(yīng)用外源性Gn應(yīng)在有條件進行卵泡監(jiān)測時使用，避免高序列妊娠和0Hss發(fā)生。（3）來曲唑:促排卵治療目前是芳香化酶抑制藥（aromataseinhibitors,AIs）的一種適應(yīng)證外用藥，需向患者進行特殊說明。其主要作用機制是抑制芳香化酶，進而抑制雌激素合成的限速過程。此藥半衰期短、卵巢高反應(yīng)和0Hss發(fā)生率低，可以單獨應(yīng)用，也可與Gn聯(lián)合應(yīng)用。月經(jīng)第3～7天（共5d）應(yīng)用，2.5～5.0mg/d，之后的監(jiān)測過程同氯米芬。主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、疲勞、潮熱、頭和背痛，但無氯米芬拮抗宮頸及子宮內(nèi)膜雌激素的效應(yīng)。目前，臨床主要用于氯米芬抵抗的患者，排卵率達80%。來曲唑目前臨床治療安全性較好。（4）促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a）或拮抗藥（GnRHantagonist）:GnRH可以調(diào)節(jié)垂體FsH和LH的分泌，GnRH-a作用機制是可以持續(xù)刺激垂體，占據(jù)GnRH受體，使垂體快速釋放Gn，達到垂體降調(diào)節(jié)作用，降低LH水平，防止過早LH峰出現(xiàn)導致的卵泡黃素化，提高受精率和妊娠率。另外，由于其藥物去勢作用可降低PC0s患者的高雌激素水平，使子宮內(nèi)膜維持正常生理狀態(tài)，這有利于種植，也可提高妊娠率。PC0s患者應(yīng)用GnRH-a后可提高IVF周期的受精率和妊娠率，并使其流產(chǎn)率降低，移植率和卵裂率增加。GnRH-a（曲普瑞林）的用法是在月經(jīng)第一天3.75mg單次肌內(nèi)注射，注射4周后測血清FsH、LH、E2和B超，如E280pmol/L,且卵巢無直徑10mm以上的卵泡，則開始促排卵治療，如不符合以上情況可以再次注射3.75mg。主要不良反應(yīng)是可出現(xiàn)少許不規(guī)則陰道出血、陰道干燥等，不良反應(yīng)在應(yīng)用Gn后多可自然緩解。GnRHantagonist可以與垂體的GnRH受體結(jié)合但不發(fā)揮生物學活性，從而完全阻斷內(nèi)源性GnRH作用，使血清中垂體FsH、LH水平迅速下降，提高卵細胞質(zhì)量。與GnRHagonist相比，GnRHantagonist的優(yōu)點在于它可使LH迅速下降，同時無垂體降調(diào)節(jié)使Gn用量減少。在應(yīng)用GnRHantagonist的周期中可以采用GnRH-a代替HCG誘發(fā)內(nèi)源性FsH和LH快速釋放，進而促進卵細胞成熟，這樣就避免了應(yīng)用HCG后0Hss高發(fā)的風險。GnRHantagonist與應(yīng)用GnRH-a相比，Gn用量少，獲卵數(shù)少，提高妊娠率。（5）胰島素增敏藥（insulin-sensitizingdrugs,IsD）:PC0s患者的一個主要病理生理特征是胰島素抵抗，導致代償性高胰島素血癥，以便維持正常糖耐量（葡萄糖攝人后胰島素的正常反應(yīng)）。高胰島素血癥和糖耐量異常不僅與PC0s高雄激素血癥和性腺軸功能紊亂密切相關(guān)，還是遠期2型糖尿病和心臟疾患的主要危險因素。主要的胰島素增敏藥物有二甲雙肌（metformin）、曲格列酮（troglitazone）、羅格列酮（rosiglitazone）等,其中二甲雙肌最常用。二甲雙肌可降低血壓、空腹胰島素、空腹血糖和血清雄激素，降低低密度脂蛋白膽固醇水平，但對總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇或三酰甘油水平無改善，對體重和多毛評分無改善作用。常用方法為500mg,每天3次口服，連續(xù)服用2～3個月。此類藥物的主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、腹瀉，伴或不伴痙攣性腹痛，出現(xiàn)在50%以上接受治療的患者中，但在治療過程中多會改善或完全消失?，F(xiàn)在二甲雙肌被FDA認為在孕期應(yīng)用是安全的（B類），尚無致畸的證據(jù)，但羅格列酮和匹格列酮仍屬于C類藥（有動物致畸的證據(jù)）。到目前為止，我國藥典認為IsDs均為孕期禁用藥物。目前，此藥被認為應(yīng)該是與改善個人生活方式聯(lián)合應(yīng)用，而不是作為取代增加運動和改變飲食的方法。（6）手術(shù)治療:手術(shù)治療適用于PC0s不孕患者，也是PC0s不孕治療的二線方法。最早的有效治療方法是1935年stein和Leventhal報道的雙側(cè)卵巢楔形切除術(shù)（bilateralovarianwedgeresection,B0wR），這種方法開創(chuàng)了手術(shù)治療不孕的時代。手術(shù)治療可以減少卵巢中部分顆粒細胞，卵巢間質(zhì)產(chǎn)生雄激素減少，從而使循環(huán)中的雄激素水平降低，進而GnRH降低，引起血清雄激素濃度進一步降低，這也說明卵巢間質(zhì)亦受垂體-卵巢軸調(diào)控。由于雄激素水平降低，術(shù)后大部分患者可恢復(fù)自發(fā)排卵和月經(jīng)，有部分可能自然懷孕，但大部分妊娠發(fā)生在術(shù)后6個月左右。手術(shù)治療根據(jù)方法不同分為以下幾種。腹腔鏡下卵巢電灼或激光打孔治療（laparoscopicovariandriling,L0D）:目前首選的外科手術(shù)治療方法是應(yīng)用熱穿透或激光進行腹腔鏡卵巢打孔術(shù)，術(shù)后促排卵治療反應(yīng)