女性生殖內分泌疾病閉經診療規(guī)范

女性生殖內分泌疾病閉經診療規(guī)范規(guī)律月經周期的建立和維持是育齡期女性生殖健康的重要表現，除青春期前、妊娠期、哺乳期及絕經期以外，月經暫時或永久停止均屬于病理性閉經。閉經（amenorrhea）是婦科疾病的常見癥狀之一，發(fā)生率為3%～5%，通?？煞譃樵l(fā)性閉經和繼發(fā)性閉經。原發(fā)性閉經是指年齡14歲，第二性征仍未發(fā)育，或年齡16歲，有第二性征發(fā)育，但無月經來潮。繼發(fā)性閉經是指已建立規(guī)律的月經周期后，停經超過6個月或既往3個月經周期。一、病因及分類閉經病因復雜，可發(fā)生于下丘腦-垂體-卵巢軸及其靶器官中的任一環(huán)節(jié)。2011年中華醫(yī)學會婦產科學分會內分泌學組在《閉經診斷與治療指南（試行）》中，根據生殖軸病變和功能失調的部位將閉經病因分為五類:下丘腦性閉經、垂體性閉經、卵巢性閉經、子宮性閉經以及下生殖道發(fā)育異常性閉經。1.下丘腦性閉經主要包括功能性、遺傳性、器質性和藥物性，其中較常見的為中樞-下丘腦功能異常。精神心理應激、體重改變、營養(yǎng)不良和過度運動均可影響下丘腦功能。環(huán)境改變或過度緊張等精神應激可刺激促腎上腺皮質激素釋放激素和皮質激素的分泌，進而引起內源性阿片肽合成增加，放大后者對垂體促性腺激素分泌的抑制作用。體重改變對生殖軸內分泌功能的影響也早有定論，體重驟降可導致血清促性腺激素水平減低，但其機制尚不明確。研究發(fā)現，當體重減少正常體重的15%以上時即出現閉經。過度運動導致的運動性閉經多見于從事競技性體育運動或其他高強度訓練的運動員。流行病學研究顯示，女運動員發(fā)生閉經的風險為正常同齡女性的4倍，其中長跑運動員閉經的發(fā)生率最高。此外，慢性消耗性疾病，如青春期糖尿病、晚期腎臟疾病、惡性腫瘤、獲得性免疫缺陷綜合征等，也可導致功能性下丘腦性閉經。體脂減少及低營養(yǎng)狀態(tài)引起的瘦素下降可能是其生殖軸功能抑制的機制之一，不過這些疾病在育齡期女性中發(fā)病率均較低。功能性下丘腦性閉經多為繼發(fā)性閉經，僅約3%表現為原發(fā)性閉經。大部分患者的第二性征均可發(fā)育，且在治療后其月經異常表現可以逆轉?；蛉毕菀鸬拈]經主要包括GnRH受體1基因突變所致的特發(fā)性低促性腺激素性閉經和KAL-1基因缺失或突變導致的Kalmann綜合征。在胚胎發(fā)育過程中，GnRH細胞沿嗅神經上行至下丘腦弓形核，分泌促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasinghormone,GnRH），刺激垂體分泌促激腺激素。KAL-1基因缺失或突變可導致嗅神經發(fā)育不全，不能到達下丘腦，GnRH神經原也因此不能在正常部位分泌GnRH,繼而影響了生殖生理功能。所以，Kalmann綜合征患者除原發(fā)性閉經表現外，還多伴有不同程度的嗅覺障礙。其他下丘腦器質性損傷，如腫瘤、創(chuàng)傷、化療等，也可導致閉經。顱咽管瘤是最常見的下丘腦腫瘤，多位于蝶鞍之上，少數在鞍內。腫瘤沿垂體柄生長，可壓迫垂體柄，影響GnRH和多巴胺的運輸，導致垂體促性腺激素分泌減少、催乳素（prolactin,PRL）分泌增加。此外，部分藥物也可直接影響生殖軸內分泌功能。避孕藥或孕激素可直接抑制GnRH的分泌;一些抗精神病藥物，如氯丙嗪等，可抑制多巴胺分泌，進而引起垂體PRL分泌增加，繼而反饋抑制GnRH。長期應用此類藥物可導致藥物性閉經。不過其癥狀多可在停藥后逆轉，如停藥6個月后仍未恢復月經，則應注意排除其他疾病。2.垂體性閉經是指由于垂體病變導致的促性腺激素分泌低下引起的閉經，常見病因包括垂體腫瘤、空蝶鞍綜合征、sheehan綜合征和先天垂體病變。垂體腫瘤占顱內腫瘤的7%～10%，其病理類型多樣，最常見的為分泌PRL腺瘤，過量分泌的PRL可反饋抑制GnRH導致閉經?？盏熬C合征發(fā)生率為5%～20%，患者由于蝶鞍隔發(fā)育不全或被破壞，致使充滿腦脊液的蛛網膜下腔下延至垂體窩，壓迫腺垂體，阻斷了GnRH和多巴胺的傳導。需注意，空蝶鞍綜合征可與垂體腺瘤并存，在臨床工作中應注意鑒別。sheehan綜合征是由產后大出血或休克所導致的垂體急性梗死或壞死，表現為垂體功能低下，包括促性腺激素、PRL分泌減少，偶見生長激素下滑。此外，還可累及性腺、甲狀腺和腎上腺等靶腺功能，導致促腎上腺激素、促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone,TsH）減低。以上三種垂體病變可表現為原發(fā)性閉經或繼發(fā)性閉經。先天性垂體病變主要是指單一促性腺激素分泌功能低下和垂體生長激素缺乏癥，二者均表現為原發(fā)性閉經。前者同時伴有促性腺激素缺乏癥狀，卵巢內有始基卵泡和初級卵泡，外源性促性腺激素可刺激卵泡發(fā)育并誘發(fā)排卵。后者主要特點為生長激素水平低下，患者身材矮小，但體態(tài)勻稱，智力正常。對于垂體生長激素缺乏癥患者，早期補充生長激素可增加身高，并能有正常月經初潮。3.卵巢性閉經指卵巢發(fā)育異常或功能衰退引起的閉經，屬于高促性腺激素性閉經，包括先天性性腺發(fā)育不全、酶缺陷、卵巢抵抗綜合征和卵巢早衰。先天性性腺發(fā)育不全患者，性腺發(fā)育呈條索狀或發(fā)育不全，原發(fā)性閉經，性征幼稚。染色體核型可為正常的46，XX或46，XY,稱為單純性性腺發(fā)育不全;也可表現為45，X0（Tuner綜合征）及其嵌合體。Tuner綜合征患者多伴有特征性體征，如身材矮小、踐頸、肘外翻等。需注意的是，對于46，XY單純性性腺發(fā)育不全（swyer綜合征）患者，一旦確診需切除性腺，以預防腫瘤的發(fā)生。17α-羥化酶或芳香化酶缺乏及卵巢抵抗綜合征患者卵巢發(fā)育均正常，且有始基卵泡和初級卵泡存在，但無卵泡發(fā)育和排卵，表現為原發(fā)性閉經。其區(qū)別在于前者由于雌激素合成障礙，體內雌激素水平低下，性征幼稚;而后者卵泡雖然對促性腺激素不敏感，不能分泌雌激素，但高水平促黃體生成素（luteini-zinghormone,LH）可刺激卵巢間質合成雄烯二酮，而雄烯二酮可在外周組織轉化為雌二醇，維持性征發(fā)育至接近正常。卵巢早衰（prematureovarianfailure,P0F）是指女性40歲前絕經，促卵泡生成素（foliclestimulatinghormone,FsH）水平超過40U/L,其發(fā)病與遺傳因素、病毒感染、自身免疫性疾病、醫(yī)源性損傷或特發(fā)性原因有關。約10%的患者存在家族史，對于P0F患者均應檢測其染色體核型。分子遺傳學研究證實，卵巢功能相關基因定位于Xq21.3-q27或Xq26.1-q27以及Xq13.3-q21.1，X染色體的畸變、增加或缺失，均可導致相關基因異?；蛉笔?，卵子發(fā)育障礙，進而發(fā)生P0F。目前，已發(fā)現20余種P0F相關基因，其中較為公認的是位于X染色體上的FMR1基因。FMR1基因5/非翻譯區(qū)的CGG三核苷酸擴展可導致脆性X綜合征。研究顯示，約16%的脆性X綜合征前突變患者會發(fā)生過早絕經。此外，一些常染色體異常，如磷酸甘露糖酶2基因、半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶基因、FsH受體基因、自身免疫調節(jié)因子基因等的突變，也可導致卵巢早衰。因此，對于卵巢早衰患者應詳細詢問家族史，特別是對于已生育后代的患者，遺傳學檢查可為其子代生殖健康提供更多信息。除遺傳異常外，免疫性因素也是P0F的主要原因。近40%的P0F患者可能存在自身免疫性疾病，最常見的為自身免疫性甲狀腺炎。而胰島素依賴性糖尿病、重癥肌無力及甲狀旁腺疾病患者中P0F的發(fā)生率也略高于一般人群。雖然自身免疫性卵巢炎發(fā)生率很低，但在這部分患者中，10%～60%發(fā)生卵巢功能衰竭，可見免疫因素在卵巢早衰的發(fā)病機制中起重要作用。不過，目前尚無有效的標記抗體可以確診自身免疫性卵巢早衰，也無有效治療手段。部分醫(yī)源性因素，如放療、化療，也可損傷卵巢功能導致P0F,不過化療患者卵巢內仍存在大量停止發(fā)育的原始卵泡，因此，在停用化療藥物后，65%～70%的患者卵巢功能可恢復正常。4.子宮性閉經可分為兩類:先天性子宮畸形（包括苗勒管發(fā)育異常和雄激素不敏感綜合征）和獲得性子宮內膜損傷。苗勒管發(fā)育異常約占原發(fā)性閉經的10%，多伴有泌尿系統(tǒng)畸形，如單側腎缺如、盆腔腎、馬蹄腎、腎盂積水、輸尿管重復畸形等。臨床中，苗勒管發(fā)育異常需與完全性雄激素不敏感綜合征相鑒別。二者臨床表現相似，外生殖器均呈女性型，發(fā)育幼稚，無陰道或陰道短小。不過后者染色體核型為46，XY,血清睪酮水平在正常男性范圍且有睪丸發(fā)育。對于該類患者，可通過輔助檢查確診。有研究證明，雄激素不敏感綜合征患者青春期前發(fā)生睪丸腫瘤的風險為3.6%，青春期后發(fā)生惡性腫瘤的機會隨年齡增長而增加，20歲時惡變率為3%～5%，50歲時可達50%。不過，睪丸分泌的睪酮及其轉化的雌激素對青春期身高增長以及女性第二性征發(fā)育有重要意義，故應在青春期后切除睪丸，建議在25歲后行性腺切除。性腺切除后應給予雌激素替代治療以維持女性第二性征。獲得性子宮內膜損傷主要見于產后或人工流產術后過度刮宮導致的子宮內膜基底層損傷和粘連（Asherman綜合征）以及子宮內膜結核引起的宮腔粘連、變形和瘢痕形成。子宮輸卵管造影或宮腔鏡檢查可明確診斷。5.下生殖道發(fā)育異常性閉經下生殖道發(fā)育異常包括處女膜閉鎖、陰道橫隔和先天性陰道或宮頸缺如?；颊叨啻嬖谥芷谛愿雇窗楣Ｗ璨课簧戏椒e血，可繼發(fā)子宮內膜炎及盆腔粘連。該類患者確診后需行引流及矯治術。6.其他除以上5種類型外，其他雄激素過量性疾病和自身免疫性甲狀腺疾病，包括多囊卵巢綜合征、先天性腎上腺皮質增生癥、卵泡膜細胞增殖癥、分泌雄激素腫瘤、橋本氏甲狀腺炎和Graves病等，也可影響排卵功能，導致閉經。雄激素過量性疾病患者可表現出不同程度的高雄激素癥狀，如多毛、男性化等。多囊卵巢綜合征和先天性腎上腺皮質增生癥臨床表現相近，基礎狀態(tài)及促腎上腺皮質激素興奮后，17-羥孕酮測定可協(xié)助鑒別診斷。分泌雄激素腫瘤患者血清雄激素水平顯著升高，總睪酮可200ng/dl或高于正常上限值2.5倍，并呈進行性增加。卵巢和腎上腺影像學檢查可明確診斷。二、診斷步驟1.病史采集對于閉經患者，應詳細詢問其月經史、婚育史、子宮手術史、用藥史、家族史以及發(fā)病可能誘因和伴隨癥狀，如精神心理創(chuàng)傷、環(huán)境變化、運動性職業(yè)或高強度運動、營養(yǎng)狀況及有無頭痛、溢乳等;原發(fā)性閉經者還應了解其青春期生長和發(fā)育進程。2.體格檢查和婦科檢查體格檢查應記錄其身高、體重、有無體格發(fā)育畸形、皮膚色澤及毛發(fā)分布、第二性征發(fā)育情況、甲狀腺有無腫大、乳房有無溢乳、視野有無改變。原發(fā)性閉經性征幼稚者還應檢查嗅覺有無缺失，并通過婦科檢查了解患者內、外生殖器發(fā)育情況及有無畸形。已婚女性陰道及宮頸黏液可以反映其體內雌激素的水平。3.輔助檢查通過相關病史及體征一般可對病變環(huán)節(jié)建立初步印象，輔助檢查可進一步確定診斷。需注意，有性生活史的患者應首先排除妊娠。（1）激素測定:包括血清FsH、LH、PRL及TsH的測定。FsH12U/L,提示卵巢功能減退;40U/L提示卵巢功能衰竭。LH5U/L提示促性腺激素水平低下，病變在下丘腦或者垂體水平。血PRL25mg/L可診斷為高PRL血癥;100mg/L提示垂體分泌PRL腺瘤可能性大，應進行影像學檢查確診。此外，對于有臨床高雄激素體征或肥胖患者，還應測定睪酮、硫酸脫氫表雄酮、孕酮和17-羥孕酮、胰島素等，以確定是否存在高雄激素血癥、先天性21-羥化酶缺乏、多囊卵巢綜合征或胰島素抵抗等疾病。（2）孕激素及雌激素試驗:對于婦科檢查確定無內外生殖器發(fā)育畸形的患者可行孕激素試驗判斷內源性雌激素水平。如孕激素撤退后有流血說明體內有一定水平的內源性雌激素，如停藥后無流血可進一步行雌激素試驗。雌激素試驗有撤退性流血說明患者內源性雌激素水平低下，停藥后仍無流血者可證實為子宮病變所致閉經。孕激素及雌激素試驗具體方法如下:孕激素試驗:①黃體酮針劑肌內注射，20mg/d，連用3～5天;或②口服醋酸甲羥孕酮，10mg/d，連用8～10d;或③口服地屈孕酮，10～20mg/d，連用10d;或④口服微?；S體酮，200mg/d，連用10d。雌激素試驗:先給予足量雌激素如17β-雌二醇或戊酸雌二醇2～4mg/d，或結合型雌激素0.625～1.25mg/d，連用20～30d，后加用孕激素（藥物種類及用法同孕激素試驗）。（3）其他輔助檢查:盆腔超聲可觀察子宮形態(tài)、內膜厚度、卵巢大小以及儲備，并可明確有無盆腔占位性病變和卵巢腫瘤。高促性腺激素性閉經及性腺發(fā)育異?；颊邞M行染色體核型檢查。子宮性閉經患者可行子宮輸卵管造影或宮腔鏡檢查確定有無宮腔粘連。對于有高PRL血癥，特別是伴有頭痛、溢乳或視野改變者應行顱腦MRI或CT檢查以確診。有明顯男性化體征的患者還應行腎上腺和卵巢的超聲或MRI檢查以排除腫瘤。原發(fā)性及繼發(fā)性閉經的病因診斷存在共性亦有個性，因而在臨床工作中應分別建立診斷思路。三、閉經的治療閉經患者治療方案的選擇主要取決于其病變環(huán)節(jié)。1.病因治療對于功能性和藥物性下丘腦性閉經患者，去除誘因后，一般均可恢復月經。對存在精神應激的患者，應進行心理疏導，消除緊張及焦慮情緒;體重過低或節(jié)食消瘦所致閉經者，需調整飲食，增加熱量攝人;運動性閉經者，應減少運動量，加強營養(yǎng);有明確的影響生殖軸內分泌功能的藥物服用史的患者，停藥后即可恢復月經，如停藥后6個月閉經仍無改善，則應注意排除其他疾病。2.藥物治療（1）雌激素人工周期替代療法:適用于內源性雌激素水平低下患者，可根據患者治療目的選擇合適劑量。維持生理劑量需結合型雌激素0.625mg或17β-雌二醇/戊酸雌二醇1mg;維持子宮發(fā)育及受孕準備，則需增量至2～4倍。每周期21d，最后7～10d加用孕激素（具體藥物及用法見孕激素試驗）。需注意，對于青春期患者，在身高尚未達到預期高度時應從小劑量開始（結合型雌激素0.3mg/d或17β-雌二醇/戊酸雌二醇0.5mg/d），在達到預期身高后，可增加至生理劑量，待子宮發(fā)育后行人工周期替代治療。雌激素不僅可以維持女性生殖系統(tǒng)發(fā)育，且對神經、心血管、骨骼等全身各系統(tǒng)健康都有重要意義。研究證實，低雌激素血癥患者心血管疾病和骨質疏松的發(fā)生率顯著增加。 （2）單純孕激素治療:適用于有一定內源性雌激素水平的患者。具體藥物及用法見孕激素試驗，建議每30～40d應用一次。孕激素治療