GB 18279-2023 醫(yī)療保健產品滅菌　環(huán)氧乙烷　醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求-轉自RTF

ICS11.080.01CCSC47中華人民共和國國家標準醫(yī)療保健產品滅菌環(huán)氧乙院醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求國家市場監(jiān)督管理總局國家標準化管理委員會前言 I引言 Ⅲ1范圍 12規(guī)范性引用文件 13術語和定義 24質量管理體系 85滅菌因子特征 86過程和設備特征 97產品定義 108過程定義 119確認 1210常規(guī)監(jiān)視和控制 1511產品的滅菌放行 1612保持滅菌過程有效性 16附錄A（規(guī)范性）滅菌過程殺滅率的確定—生物指示物/生物負載法 18附錄B（規(guī)范性）滅菌過程殺滅率保守性確定方法—過度殺滅法 19附錄C（資料性）溫度傳感器、濕度傳感器和生物指示物數(shù)量 20附錄D（資料性）關于規(guī)范性要求的適用指南 23附錄E（規(guī)范性）單批放行 49參考文獻 51I本文件按照GB/T1.1—2020《標準化工作導則第1部分:標準化文件的結構和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。本文件代替GB18279.1—2015《醫(yī)療保健產品滅菌環(huán)氧乙燒第1部分:醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求》和GB/T18279.2—2015《醫(yī)療保健產品的滅菌環(huán)氧乙燒第2部分:GB18279.1應用指南》，除結構調整和編輯性改動外，主要技術變化如下:—增加了對于醫(yī)療保健機構應用本文件的說明（見1.1—刪除了部分術語（見GB18279.1—2015的3.19、GB/T18279.2—2015的3.1—增加了過程和設備特征的概述（見6.1—更改了過程特征的要求（見6.2，GB18279.1—2015的6.1—增加了產品定義的目的和內容（見7.1.1，7.1.5—刪除了對于最難滅菌位置的要求（見GB18279.1—2015的7.1.3—增加了過程定義的目的（見8.1—增加了確認的通則（見9.1—增加了安裝鑒定的要求（見9.2.1.3、9.2.2.3、9.2.2.4、9.—增加了性能鑒定的要求（見9.4.1.1、9.4.1.5、9.4.1.6—更改了性能鑒定的要求（見9.4.1.8，GB18279.1—2015的9.3—增加了微生物性能鑒定的要求（見9.4.2.5、9.4.2.6、9.4.3.2—增加了確認報告應規(guī)定的參數(shù)（見9.5.4—增加了常規(guī)監(jiān)視的目的和要求（見10.1、10.2、10.3—更改了產品放行的要求（見11.2、11—更改了再鑒定的要求（見12.3.1、12.3.3，GB18279.1—2015的12.3—增加了變更評估的要求（見12.4.2、12.4.6—增加了等效評價的內容（見12.5—刪除了對于生物指示物/生物負載法的程序和計算方法的表述（見GB18279.1—2015的A.2、A.3—更改了過度滅殺法的程序（見B.2，GB18279.1—2015的B.2—更改了傳感器、生物指示物的數(shù)量（見表C.1和表C.3，GB18279.1—2015的表C.1和表C.3—增加了單批放行相關內容（見附錄E）。本文件修改采用ISO11135:2014《醫(yī)療保健產品滅菌環(huán)氧乙燒醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》。本文件與ISO11135:2014的技術差異及其原因如下:—更改了范圍中對于醫(yī)療保健機構要求的描述（見1.1以避免標準的強制性要求與法規(guī)的要求相沖突；—刪除了術語“醫(yī)療器械”（見ISO11135:2014的3.21以避免與我國法規(guī)沖突；—更改了“芽抱對數(shù)下降值”術語的表述（見3.41以便更易于理解；Ⅱ—刪除了對解析（若采用）過程變量控制的例外條件（見ISO11135：2014的6.2.5）,以規(guī)范過程控制要求；—刪除了過度殺滅法中,證明生物負載抗力小于生物指示物抗力的證明方法的指定（見ISO11135：2014的B.1.4）,以避免限制標準的應用；1中對于其他國際標準的資料性引用改為了注,以適應我國國情。本文件做了下列編輯性改動：—納入了ISO11135：2014/Amd.1：2018的修正內容,所涉及的條款的外側頁邊空白位置用垂直雙線（I）進行了標示；—刪除了1.2.2中的注,以適應我國國情；—用YY/T0287—2017代替了ISO13485：2016,以適應我國國情；—將11.4中提及附錄E的注移入正文,以與規(guī)范性附錄E相符；—簡化了A.2的描述,讓標準條款更清晰；—增加了適用指南中可供參考的醫(yī)療保健機構的管理規(guī)范（見D.4.2.2的注）?！黾恿薉.5.5.1中的2個注,以更好地描述環(huán)氧乙燒燃燒爆炸情況；—更改D.12.5的解釋為參考YY/T1268,使標準內容更易理解。請注意本文件的某些內容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機構不承擔識別專利的責任。本文件由國家藥品監(jiān)督管理局提出并歸口。本文件及其所代替文件的歷次版本發(fā)布情況為：—2000年首次發(fā)布為GB18279—2000；—2015年第一次修訂為GB18279.1—2015、GB/T18279.2—2015；—本次為第二次修訂。Ⅲ無菌醫(yī)療器械是一種無存活微生物的產品。當醫(yī)療器械必須以無菌的形式提供時,在其滅菌前應將各種非預期的微生物污染降至最低。即便醫(yī)療器械產品是在滿足質量管理體系（例如:YY/T0287—2017）要求的標準制造條件下生產出來的,滅菌前仍會帶有少量的微生物,此類產品屬非無菌產品。滅菌的目的是滅活微生物,從而使非無菌產品轉變?yōu)闊o菌產品。利用物理方法或化學制劑來滅活醫(yī)療器械上純培養(yǎng)微生物的滅菌動力學,常?？梢酝ㄟ^存活的微生物的數(shù)量與環(huán)氧乙燒處理程度之間的指數(shù)關系加以說明,這就意味著無論處理的程度如何,微生物總會以有限的概率存活下來。對于一個施加的處理,微生物存活的概率是由微生物的數(shù)量、抗力以及在處理期間微生物存在的環(huán)境所決定的。由此可見,經(jīng)過滅菌處理的一組產品中的任何一個產品的無菌狀態(tài)是無法保證的,但是可以根據(jù)微生物在一個產品上存活的概率確定這一組產品的無菌狀態(tài)。本文件描述了醫(yī)療器械環(huán)氧乙燒滅菌過程的要求。滿足了這些要求,就能在對醫(yī)療器械進行環(huán)氧乙燒滅菌時恰當?shù)貧缥⑸?；此?也能確保微生物的殺滅是可靠的和可重復的,從而可以有充足的理由預測:滅菌后的產品上存在活微生物的概率很低。設計與開發(fā)、生產、安裝與服務等質量管理體系的一般要求見GB/T19001—2016,特殊要求見YY/T0287—2017。這些質量管理體系標準認為,制造中的有些過程有效性不能完全通過后續(xù)的產品的檢驗和測試來驗證,滅菌就是這樣的特殊過程。因此,應在滅菌前進行滅菌確認,履行常規(guī)監(jiān)視和設備維護。實施適宜的滅菌確認、精確地控制滅菌過程,不是產品無菌及符合預期用途的唯一可靠保證。還需考慮如下方面:a）使用的原料和/或組件的微生物狀況；b）用于產品的清洗和消毒程序的常規(guī)控制和確認；c）產品制造、裝配和包裝環(huán)境的控制；d）設備和過程的控制；e）人員及其衛(wèi)生的控制；f）產品的包裝方式和包裝材料；g）產品的儲存條件。待滅菌產品上的污染類型不同會影響滅菌過程的有效性。按制造商的說明（見YY/T0802—2020）,可以重復滅菌的醫(yī)療保健產品宜被視為一種特例。這些產品雖經(jīng)清洗過程處理,但仍有可能具有大量的污染微生物及無機和/或有機污染物的殘留。因此,在再處理過程中,特別關注清洗和消毒過程的確認和控制是相當重要的。本文件規(guī)范性部分,其要求是強制的。資料性附錄中給出的指南不是規(guī)范性的,也不能作為評審員的檢查表。附錄D提供了解釋和符合標準要求的恰當方法。除了在指南中給出的方法,其他方法如果也是符合本文件要求且有效的,那么也可使用。滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制包含了數(shù)個不連貫但相關的活動,例如:校準、維護、產品定義、過程定義、安裝鑒定、運行鑒定和性能鑒定。本文件所要求的活動按照一定的次序組合在一起,但并不要求這些活動實施的順序與它們在標準中出現(xiàn)的順序一致。開發(fā)和確認的程序可能是反復實施的,因此這些活動不一定是按順序的。實施不同的活動可能需要多個單獨的個體和/或組織,他們中的每一個可能承擔一個或多個活動。本文件并不規(guī)定某個特別的個體或組織執(zhí)行某項活動。Ⅳ產品正常使用時,最少的環(huán)氧乙燒及其副產物對于保護患者的安全是非常重要的。GB/T16886.7—2015規(guī)定了環(huán)氧乙燒和2-氯乙醇（ECH）的殘留允許限度。然而,乙二醇（EG）的殘留限度沒有在標準中要求,因為風險評估表明,當環(huán)氧乙燒殘留量被控制時,不太可能有生物學上顯著的乙二醇殘留量出現(xiàn)。1醫(yī)療保健產品滅菌環(huán)氧乙院醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求1范圍本文件規(guī)定了醫(yī)療器械產品在制造過程中環(huán)氧乙燒滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求，適用于采用環(huán)氧乙燒滅菌的醫(yī)療器械。注1：產品制造過程和醫(yī)療保健機構中的滅菌過程開發(fā)、確認和常規(guī)控制有共性和差異，醫(yī)療保健機構中的環(huán)氧乙燒滅菌過程可參考本文件。其中相同之處在于質量體系、人員培訓及適當?shù)陌踩胧┑耐ㄓ靡螅恢饕膮^(qū)別涉及醫(yī)療保健機構獨特的硬件環(huán)境和組織條件，以及供滅菌的可重復使用醫(yī)療器械的初始條件。注2：醫(yī)療保健機構在滅菌區(qū)域的硬件設計、所使用的設備以及具備足夠培訓和經(jīng)驗的人員方面與醫(yī)療器械制造商不同。醫(yī)療保健機構的主要功能是為病人提供醫(yī)療保健服務，醫(yī)療器械的再處理僅是支持這一功能的無數(shù)活動之一。注3：就醫(yī)療器械的初始條件而言，醫(yī)療器械制造商通常是對從原始材料開始、批量生產類似的醫(yī)療器械進行滅菌。另一方面，醫(yī)療保健機構應同時處理和加工新的，以及重復使用的有著不同生物負載水平的醫(yī)療器械，因此面臨著滅菌前清洗、評估、準備和包裝醫(yī)療器械的額外挑戰(zhàn)。本文件推薦了針對醫(yī)療保健機構的滅菌過程開發(fā)、確認和控制的替代方法和指南。注4：環(huán)氧乙燒氣體及其混合物是有效的滅菌劑，主要用于對熱和/或水汽敏感而不能進行濕熱滅菌的醫(yī)療器械。注5：盡管本文件限于醫(yī)療器械，但標準規(guī)定的要求和提供的指南同樣可以適用于其他醫(yī)療保健產品。1.2不適用1.2.1本文件不適用于海綿狀腦?。ㄈ珧}癢病、牛海綿狀腦病和克-雅病）的致病因子滅活過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制。注：見YY/T0771.1、YY/T0771.2和YY/T0771.3。1.2.2本文件未規(guī)定標明為無菌的醫(yī)療器械的特定要求。1.2.3本文件未規(guī)定對控制醫(yī)療器械生產所有階段的質量管理體系。注：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制，需要有效實施規(guī)定的和形成文件的程序。這些程序通常作為質量管理體系的要素。本文件不要求在制造或再加工過程中有完整的質量管理體系。必要的要素在本文件的適當位置進行了規(guī)范性引用（第4章）。需要注意控制醫(yī)療器械生產或再加工所有階段的質量管理體系標準（見YY/T0287—2017）。1.2.4本文件未規(guī)定與環(huán)氧乙燒滅菌設施的設計和操作相關的職業(yè)安全要求。注：環(huán)氧乙燒有毒，易燃、易爆，有關安全性的更多信息，請參閱參考文獻。1.2.5本文件未包含直接注入環(huán)氧乙燒或其混合氣體到產品包裝或柔性柜室中的滅菌。1.2.6本文件未包含確定環(huán)氧乙燒和/或其反應產物殘留水平的分析方法。注：詳細信息見GB/T16886.7—2015。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內容通過文中的規(guī)范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于2本文件。GB18281.1—2015GB18281.2—2015醫(yī)療保健產品滅菌醫(yī)療保健產品滅菌生物指示物第1部分:通則（ISO11138-1:2006,IDT）生物指示物第2部分:環(huán)氧乙燒滅菌用生物指示物（ISO11138-2:2006,IDT）GB18282.11:2005,IDT）醫(yī)療保健產品滅菌化學指示物第1部分:通則（GB18282.1—2015,ISO11140-3術語和定義下列術語和定義適用于本文件。滅菌過程的一部分,環(huán)氧乙燒和/或其反應產物從醫(yī)療器械解吸附至預定水平的過程。注:可在滅菌器中進行,也可在獨立的柜室或房間內進行。3.2進行解析的柜室或房間。3.3產品和（或）無菌屏障系統(tǒng)表面或內部存活微生物的總數(shù)。[來源:GB/T19971—2015,2.2]3.4對規(guī)定的滅菌過程有特定的抗力,含有活微生物的測試系統(tǒng)。[來源:GB/T19971—2015,2.3]3.5在規(guī)定條件下的系列操作,用于確定測量儀器或測量系統(tǒng)的示值,或由實物量具或參考物質所代表的值,與由標準得出的相對應值之間的關系。[來源:GB/T19971—2015,2.4]3.6根據(jù)暴露于某一滅菌過程所產生的化學或物理變化,顯現(xiàn)一個或多個預定過程變量變化的測試系統(tǒng)。[來源:GB/T19971—2015,2.6]3.7在注入環(huán)氧乙燒之前,對滅菌周期內的產品進行調節(jié)的階段,以達到預定的溫度和相對濕度。注1:該階段可在常壓或真空下進行。3.8D值DValueD10值D10Value在規(guī)定的條件下,滅活試驗微生物總數(shù)的90%所需的時間或劑量。3注：本文件中的D值是指滅活90%試驗微生物所需的暴露時間。[來源：GB/T19971—2015,2.11]3.9詳細制定規(guī)范的活動。[來源：GB/T19971—2015,2.13]空氣中水蒸氣分壓等于飽和蒸氣壓時的溫度。注：把空氣冷卻到露點以下的溫度會產生冷凝水。通過理論評估確定,并經(jīng)試驗證實。[來源：GB/T19971—2015,2.17]環(huán)氧乙燒氣體或環(huán)氧乙燒混合氣體從開始注入滅菌室至結束注入期間所需的時間。過程參數(shù)保持在規(guī)定允差范圍內的階段。注：為了計算周期殺滅率,本文件中指環(huán)氧乙燒注入時間結束至環(huán)氧乙燒去除開始之間的階段。[來源：GB/T19971—2015,2.18]故障fault一個或多個過程參數(shù)超出了規(guī)定允差范圍。[來源：GB/T19971—2015,2.19]通過以下方法之一去除裝載或滅菌室環(huán)氧乙燒的過程：a）多次交替將經(jīng)過濾的空氣、惰性氣體或水蒸氣注入滅菌室,然后再抽空滅菌室內氣體,或b）不斷將經(jīng)過濾的空氣或惰性氣體通過裝載和滅菌室。部分周期fractionalcycle與滅菌過程規(guī)定的暴露時間相比,將暴露時間減少的滅菌周期。半周期halfcycle與滅菌過程規(guī)定的暴露時間相比,暴露時間減少50%的滅菌周期。醫(yī)療保健機構healthcarefacility；HCF致力于推動、維持健康、預防和治療疾病/損傷的政府和私立組織以及機構。示例：一個醫(yī)療保健機構可以是醫(yī)院、療養(yǎng)院、長期保健機構、獨立的手術中心、診所、醫(yī)務室或牙科診所。醫(yī)療保健產品healthcareproduct醫(yī)療器械（包括體外診斷醫(yī)療器械）或醫(yī)藥產品（包括生物制藥產品）。4[來源：GB/T19971—2015，2.20]3.20安裝鑒定installationqua證明設備已按規(guī)范要求提供和安裝，獲得并形成文件化證據(jù)的過程。[來源：GB/T19971—2015，2.22]3.21在顯微鏡下才能看到的微小實體，包括細菌、真菌、原生動物和病毒。注：在滅菌過程的確認和（或）常規(guī)控制中，特定的標準可能不需要滅活上述定義中所有微生物來證明滅菌過程的效果。[來源：GB/T19971—2015，2.26]3.22證明已安裝的設備按運行程序使用時能在預定限值內運行，獲得并形成文件化證據(jù)的過程。[來源：GB/T19971—2015，2.27]3.23使用能讓與產品生物負載相等或更大抗力的生物指示物芽抱對數(shù)下降值（SLR）至少為12的滅菌過程的方法。3.24根據(jù)能證明過程參數(shù)在規(guī)定公差范圍內的記錄，聲明該產品無菌。注：本過程放行方法不涉及使用生物指示物。[來源：GB/T19971—2015，2.29]3.25證明已按操作程序安裝和運行的設備，可持續(xù)地按預定規(guī)范生產出符合規(guī)格的產品，獲得并形成文件化證據(jù)的過程。[來源：GB/T19971—2015，2.30]3.26滅菌周期開始前，在一房間或柜室內先對產品進行處理，以達到預定溫度和相對濕度。3.27對某一滅菌過程構成特定抗力的裝置，用于評價該滅菌過程的性能。注1：本文件中過程挑戰(zhàn)裝置可以是產品、模擬產品或直接/間接接種的其他裝置。見7.1.6和D.7.1.6。注2：本文件區(qū)分了內部過程挑戰(zhàn)裝置和外部過程挑戰(zhàn)裝置。內部過程挑戰(zhàn)裝置用于證明要求的產品無菌保證水平已達到。放置于產品內部或銷售包裝內的過程挑戰(zhàn)裝置是一個內部的過程挑戰(zhàn)裝置，而放置于產品銷售包裝之間或裝載的外表面上的過程挑戰(zhàn)裝置是外部過程挑戰(zhàn)裝置。外部過程挑戰(zhàn)裝置用于常規(guī)滅菌周期的微生物監(jiān)視。[來源：GB/T19971—2015，2.33]3.28過程變量的規(guī)定值。5注:滅菌過程的規(guī)范包括過程參數(shù)及其允差。[來源:GB/T19971—2015,2.34]3.29滅菌過程的條件,其變化可影響殺滅微生物效果。[來源:GB/T19971—2015,2.35]3.30可在同一滅菌過程中滅菌的不同產品或產品族的集合。注:已確定該組內的所有產品對滅菌過程產生的挑戰(zhàn)等于或小于用于該組的過程挑戰(zhàn)裝置。3.31過程的結果。注:滅菌標準中,產品為實物,可以是原料、組件、半成品和醫(yī)療保健產品。[來源:GB/T19971—2015,2.36]3.32具有某些特性,允許使用同一已定義的過程條件滅菌的產品系列。3.33產品占用柜室可用容積的規(guī)定空間。3.34根據(jù)“國際公認微生物菌種保存專利與法規(guī)”布達佩斯（Budape松t）公約建立的國際菌種保存機構。[來源:GB/T19971—2015,2.38]3.35從公認的菌種保存庫獲得的菌株。[來源:GB/T19971—2015,2.39]3.36再鑒定requalification為證實某一規(guī)定過程持續(xù)合格而重新進行的部分確認活動。[來源:GB/T19971—2015,2.40]3.37制造商規(guī)定或預期適合于再處理和重復使用的醫(yī)療器械。注:不是指制造商規(guī)定或預期僅用于一次性使用的醫(yī)療器械。3.38供給服務services設備運行所必需的各種外源供給。[來源:GB/T19971—2015,2.41]63.39制造商規(guī)定或預期僅用于一次性使用的醫(yī)療器械。3.40在批準的文件內詳細闡明。[來源：GB/T19971—2015,2.42]3.41初始芽抱數(shù)N0的對數(shù)減去最終芽抱數(shù)NU的對數(shù)。注：暴露在規(guī)定條件下,生物指示物或接種后的物品上芽抱的對數(shù)下降值,公式如下：SLR—lgN0—lgNU式中：N0—初始芽抱數(shù)；NU—最終芽抱數(shù)。對于部分陰性情況下：式中：N0—初始芽抱數(shù)；q—測試樣品數(shù)量；n—陰性樣品數(shù)量。若沒有存活微生物,則無法計算實際SLR。若一個微生物呈陽性或存活,則SLR表述為“大于”lgN0。3.42無菌的sterile無存活微生物的。[來源：GB/T19971—2015,2.43]3.43無菌屏障系統(tǒng)sterilebarriersystem為了產品在使用時保持無菌,防止微生物進入的最低限度的包裝。[來源：GB/T19971—2015,2.44]3.44無菌sterility無微生物存活的狀態(tài)。注1：實際上,絕對無微生物存活的狀態(tài)是無法被證實的。[來源：GB/T19971—2015,2.45]3.45滅菌后產品上存在單個活微生物的概率。注：術語SAL為一定數(shù)量值,通常為10—6或10—3。當采用這個數(shù)據(jù)來確定無菌時,10—6雖然為低數(shù)值,但比10—3具有更高的無菌保證。[來源：GB/T19971—2015,2.46]3.46經(jīng)確認的使產品無存活微生物的過程。7注1:滅菌過程中,微生物的滅活特性用指數(shù)函數(shù)表示,因此,任何單件產品上活微生物的存在可用概率表示。概率可以減少到很低,但不可能降到零。注2:見3.45“無菌保證水平”。[來源:GB/T19971—2015,2.47]3.47在一密閉的柜室內,包括進行去除空氣、處理（若采用）、環(huán)氧乙燒、惰性氣體（若采用）注入燒暴露、環(huán)氧乙燒去除和換氣（若采用）,以及注入空氣/惰性氣體的一系列處理步驟。3.48采用給定滅菌過程,同放在一起待滅菌或已滅菌的物品。[來源:GB/T19971—2015,2.48,有修改]3.49達到無菌規(guī)定要求所需的一系列動作和操作。注:這一系列動作或操作包括預處理（若需要）、在規(guī)定條件下的環(huán)氧乙燒暴露和環(huán)氧乙燒及其產物去除所需的后處理。但不包括滅菌過程之前的任何清洗、消毒或包裝操作。[來源:GB/T19971—2015,2.49]3.50具有滅菌技術專業(yè)知識并了解滅菌對材料與微生物性能影響的人。3.51在規(guī)定的條件下,具有充分的殺滅活力以達到無菌的物理或化學物質,或其組合。[來源:GB/T19971—2015,2.50]3.52存活曲線survivorcurve顯示在規(guī)定條件下隨暴露于滅活因子的遞增而變化的微生物總數(shù)的滅活情況的圖表。[來源:GB/T19971—2015,2.51]3.53產品經(jīng)過滅菌處理后,按藥典上的規(guī)定對產品進行技術操作。3.54為確定單元產品或其部分上有或沒有活微生物而進行的技術操作,是開發(fā)、確認或再鑒定的一部分。3.55滅菌器柜室內不受固定或可移動部件限制的,可容納滅菌裝載的空間。注:柜室內裝載周圍用于氣體循環(huán)的空間不計算在可用空間內。3.56為確定某一過程可持續(xù)生產出符合預定規(guī)格產品所需結果的獲取、記錄和解釋的文件化程序。8[來源：GB/T19971—2015,2.55]3.57原始材料virginmaterial以前未被使用過,除原始生產外未經(jīng)加工過的材料。4質量管理體系4.1.1應規(guī)定滅菌開發(fā)、確認、常規(guī)控制和產品放行程序。4.1.2本文件所要求的文件和記錄應由指定人員進行評審和批準（見4.2.1）。注：文件和記錄見YY/T0287—2017的適用條款。4.2管理職責4.2.1應規(guī)定實施和滿足本文件要求的職責和權限,可按YY/T0287—2017適用的條款將職責分配給勝任的人員。4.2.2若本文件的要求由具有獨立質量管理體系的多個組織承擔,則各方的職責和權限應加以規(guī)定。4.3產品實現(xiàn)4.3.1應規(guī)定采購程序。注：程序見YY/T0287—2017的適用條款。4.3.2應規(guī)定產品標識和可追溯性程序。注：這些程序見YY/T0287—2017的適用條款。4.3.3應規(guī)定用于滿足本文件要求的所有設備（包括測試儀器）的校準程序。注：程序見YY/T0287—2017或GB/T19022—2003的適用條款。4.4測量、分析和改進—不合格品控制應規(guī)定不合格品控制以及糾正、糾正措施和預防措施的程序。注：這些程序見YY/T0287—2017的適用條款。5滅菌因子特征5.1通則本章的目的是定義滅菌因子,指明它的滅菌效果,識別影響滅菌效果的因素,評估滅菌劑對材料的影響,識別人員安全和環(huán)境保護的要求。這些活動可由試驗或樣機系統(tǒng)來承擔。無論在哪里進行,最終設備規(guī)范（見6.3）應與試驗或樣機設備的研究結果一致。本文件所指的滅菌因子是環(huán)氧乙燒。5.2滅菌劑若適用,滅菌劑規(guī)范應包括在其有效期內,所需要的環(huán)氧乙燒儲存條件。5.3殺滅微生物的有效性若使用的環(huán)氧乙燒超出公認的成分范圍或使用新的稀釋劑,應開發(fā)殺滅微生物有效性的數(shù)據(jù)。注：環(huán)氧乙燒對微生物的滅活性能已在文獻中有全面記載,該文獻提供了過程變量影響微生物滅活的知識。本文件不要求參考此類微生物滅活的綜合性研究。95.4材料影響環(huán)氧乙燒對制造醫(yī)療器械的大多數(shù)材料的影響已有全面記載，這些文件對使用環(huán)氧乙燒滅菌的醫(yī)療器械設計和開發(fā)是有價值的。本文件不要求進行環(huán)氧乙燒對材料影響的特定研究，但要求進行環(huán)氧乙燒對產品影響的研究（見第7章）。5.5安全和環(huán)境5.5.1環(huán)氧乙燒及其稀釋劑（如有）應提供化學品安全技術說明書（MSDS）或類似的安全信息。應識別保護人員安全和健康的必要措施。5.5.2應評估滅菌過程對環(huán)境的潛在影響，并識別保護環(huán)境的措施。應將包括潛在影響和控制措施的評估形成文件。5.5.3應注意環(huán)氧乙燒及其稀釋劑以及任何副產物的排放和處理。6過程和設備特征6.1通則6.1.1本章的目的是定義所必需的整個滅菌過程，與能使滅菌過程安全運行且能再現(xiàn)的設備。6.1.2如果已有用于滅菌產品的過程，這一活動不是必需的。然而，應對滅菌過程和設備進行評審，以確保在6.2和6.3所定義的變量已包含在常規(guī)生產的過程規(guī)范中。6.2過程特征6.2.1過程特征，至少應包括：a）識別環(huán)氧乙燒滅菌過程所必需的階段；b）識別每個階段的過程變量；c）將過程變量形成文件。注：在產品定義（見第7章）時開發(fā)的數(shù)據(jù)可能影響滅菌過程特征。6.2.2滅菌過程的階段包括：b）滅菌周期；6.2.3預處理（若采用）的過程變量應至少包括：d）轉移時間。6.2.4滅菌周期的過程變量包括：a）暴露時間；d）環(huán)氧乙燒濃度；6.2.5解析（若采用）的過程變量應至少包括：106.3設備特征6.3.1應開發(fā)所用設備的規(guī)范并形成文件。規(guī)范應包括：a）預處理區(qū)（若采用b）滅菌器；6.3.2規(guī)范應至少包括：a）設備和附件的描述,包括組成材料；b）滅菌因子進入柜室的方式的描述；c）其他氣體（包括蒸汽）進入柜室的方式的描述；d）對監(jiān)視、控制和記錄滅菌過程的儀器的描述,包括傳感器特征和位置；e）滅菌設備能識別的故障；f）安全特性,包括用于人員安全和環(huán)境保護的特性；g）安裝要求,包括所需的供給服務的規(guī)格和排放控制要求。6.3.3應按質量體系要素的要求準備和確認用于過程控制和/或監(jiān)視的軟件,提供書面證據(jù)證明軟件符合其設計規(guī)范。注：詳細信息見GB/T19003—2018。6.3.4應確定和規(guī)定監(jiān)視和控制過程變量的方法。6.3.5應提供方法以確?？刂乒δ艿墓收喜粫е逻^程參數(shù)記錄失效,避免無效過程顯示為有效過程。注：可通過使用獨立的控制和監(jiān)視系統(tǒng),或通過控制和監(jiān)視系統(tǒng)之間的相互檢查,實現(xiàn)識別偏差并指示故障。7產品定義7.1通則7.1.1本章的目的是對需滅菌的產品進行定義,包括滅菌前產品微生物特性以及產品包裝和滅菌前的呈現(xiàn)形式。7.1.2在引入新的或更改的產品、包裝或裝載方式之前,應進行產品定義。與此前已確認的產品、包裝或裝載方式的等效證明（參考滅菌過程挑戰(zhàn)性）,應被認為滿足產品定義的要求。該等效證明應形成文件。7.1.3產品的設計應允許排除空氣,如適用,應允許滅菌過程中熱量、濕氣和環(huán)氧乙燒的穿透,以及過程結束時的環(huán)氧乙燒去除。7.1.4包裝的設計應允許排除空氣,滅菌過程中熱量、濕氣和環(huán)氧乙燒的穿透,以及過程結束時的環(huán)氧乙燒去除。7.1.5產品裝載方式的設計應允許排除空氣,滅菌過程中熱量、濕氣和環(huán)氧乙燒的穿透,以及過程結束時的環(huán)氧乙燒去除。7.1.6應證明規(guī)定的滅菌過程對產品最難滅菌位置的滅菌是有效的,這可以通過進行過程定義和新產品確認來獲得；或通過與已確認產品的等效性證明；或用內部過程挑戰(zhàn)裝置通過規(guī)定的滅菌過程來證明能滿足產品無菌保證水平的要求（見8.6）。7.2產品安全、質量和性能7.2.1應通過使用已確定的對產品/包裝影響最大的過程參數(shù)及公差進行定義的滅菌過程,確認產品11及其包裝滿足規(guī)定的安全、質量和性能要求。注：YY/T0316—2016中的設計控制為一個方面。7.2.2若允許進行多個滅菌周期,應評價此類處理對產品和包裝的影響。7.2.3應確定暴露于滅菌過程后產品的生物安全性。注：見GB/T16886（所有部分）。7.2.4應建立降低環(huán)氧乙燒殘留量的方法。注：見GB/T16886.7—2015的要求。7.3微生物特性7.3.1應規(guī)定和保持一個體系,確保用于滅菌的產品的微生物特性和清潔度處于受控狀態(tài),且不會降低滅菌過程的有效性。注：環(huán)氧乙燒滅菌過程不能消除細菌內毒素,《中華人民共和國藥典》中提供了細菌內毒素試驗的指南。7.3.2對于一次性使用醫(yī)療器械,應在規(guī)定時間間隔內進行生物負載的估計。對于可重復使用醫(yī)療器械,應對規(guī)定的清洗過程和消毒過程（如適用）的有效性進行評估。注1：見GB/T19973.1。注2：YY/T0802—2020給出了可重復滅菌器械的再處理所需提供信息的要求。YY/T0734（所有部分）給出了清洗和消毒過程有效性評價的信息。7.4文件醫(yī)療器械制造商應將產品定義的結果形成文件。8過程定義8.1本章的目的是在滅菌確認期間,為規(guī)定產品的滅菌提供一個過程規(guī)范。8.2應建立適用于規(guī)定產品的滅菌過程。規(guī)定產品包含新的或更改的產品、包裝或裝載方式。8.3過程定義的活動應在已經(jīng)完成安裝鑒定和運行鑒定（見9.1和9.2）的滅菌器（開發(fā)用和生產用滅8.4應有文件和記錄支持過程特征（見6.2）中規(guī)定的過程參數(shù)和相關過程變量的有效性。8.5應確定規(guī)定滅菌周期對特定微生物挑戰(zhàn)的滅活率,可使用附錄A或附錄B描述的方法,或使用經(jīng)確認的證明能夠達到所要求的無菌保證水平的替代方法。8.6用于建立滅菌過程的生物指示物應：a）符合GB18281.2—2015中第5章和9.5的要求；b）至少與待滅菌產品的生物負載具有相同的環(huán)氧乙燒抗力；c）放置于適宜的過程挑戰(zhàn)裝置內。應確定用于過程定義、確認和常規(guī)監(jiān)視和控制的過程挑戰(zhàn)裝置的適用性；過程挑戰(zhàn)裝置對滅菌過程的挑戰(zhàn)性應大于或等于產品中最難滅菌位置的自然生物負載的挑戰(zhàn)性。注：生物指示物選擇、使用和結果解釋參考GB/T19972—2018。8.7用于滅菌過程定義所使用的商用生物指示物應符合8.6和GB18281.1—2015中所有適用條款的要求。8.8若滅菌過程定義中使用化學指示物,則應符合GB18281.1—2015的要求?；瘜W指示物不應作為建立滅菌過程的唯一方式,也不應作為達到規(guī)定的無菌保證水平的指標。8.9滅菌過程定義中可以進行無菌試驗。注：無菌試驗見GB/T19973.2。129確認9.1通則9.1.1確認的目的在于證明過程定義（見第8章）中建立的滅菌過程可有效地、再現(xiàn)地對滅菌裝載中的產品實施滅菌。確認由多個確定的階段組成：安裝鑒定，運行鑒定和性能鑒定。測試應在確認程序和/或方案經(jīng)批準后開始進行。9.1.2安裝鑒定應證明滅菌設備及其輔助設施已按照其規(guī)范提供和安裝。9.1.3運行鑒定應證明設備能滿足設計規(guī)范的性能要求。9.1.4性能鑒定應使用產品以證明設備能持續(xù)按照預定的接受準則運行，滅菌過程能夠使產品無菌，并滿足規(guī)定的要求。對用于滅菌過程的，指定的設備可以只實施一次安裝鑒定和運行鑒定。每一個需確認的新產品和/或過程都應進行性能鑒定，以證明滅菌過程符合規(guī)定的接受準則，并能達到產品要求的無菌保證水平。9.2安裝鑒定9.2.1.1用于滅菌過程的設備，包括任何輔助設施，應符合設計規(guī)范。9.2.1.2滅菌設備應符合適用的安全標準。9.2.1.3應規(guī)定設備的操作程序。這些操作程序應包括但不限于：a）逐步的操作說明；b）故障狀況，故障指示方式和處理措施；c）維護和校準說明；d）技術支持聯(lián)系方式。9.2.2鑒定9.2.2.1設備及所有相關聯(lián)的供給服務的安裝應符合建筑和工程圖紙。9.2.2.2安裝說明應形成文件，并應包括與人員健康和安全相關的說明。9.2.2.3應規(guī)定環(huán)氧乙燒安全儲存的條件，以確保其質量和組分保持在規(guī)定要求內。9.2.2.4在安裝鑒定期間使用的測試儀器，其校準狀態(tài)應在實施安裝鑒定前被確定。9.2.2.5安裝鑒定期間，應完成安裝設備、管道及其他附屬設備的圖紙。9.2.2.6應評估安裝鑒定期間系統(tǒng)變更對設計和過程規(guī)范的影響，并記錄在設計歷史文檔中。9.3運行鑒定9.3.1在運行鑒定之前，應確定所有用于監(jiān)視、控制、指示或記錄滅菌過程的儀器（包括測試儀器）的校9.3.2運行鑒定應證明安裝的設備能滿足其運行規(guī)范。9.4性能鑒定9.4.1.1性能鑒定由微生物性能鑒定和物理性能鑒定組成，在用于滅菌產品的設備中實施。9.4.1.2引入新的或更改的產品、包裝、裝載方式、設備或過程參數(shù)時，應進行性能鑒定，除非證明其與13之前已確認的產品、包裝、裝載方式、設備或過程的組合等效。等效證明應形成文件（見7.1.2、7.1.6和9.4.1.3性能鑒定應使用相對常規(guī)滅菌有代表性的產品或材料,以證明設備的持續(xù)運行符合接受準則,滅菌后的產品達到預期無菌保證水平。9.4.1.4應規(guī)定用于滅菌過程的產品呈現(xiàn)形式,包括產品的裝載方式。注：若確認過程中使用了可銷售產品,7.2提供了關于給患者使用的產品質量的信息,11.4提供了關于無菌產品放行的信息。9.4.1.5用于性能鑒定的裝載應能代表常規(guī)滅菌的裝載,并應根據(jù)最具挑戰(zhàn)性的常規(guī)裝載進行定義。9.4.1.6對于顯著不同的裝載方式,應評價不同裝載方式對滅菌過程的影響程度；應證明在一個周期內滅菌的所有產品能達到所需的無菌保證水平。9.4.1.7若使用了不同于產品的其他材料,應證明該材料對滅菌過程挑戰(zhàn)性與產品一樣或更高。9.4.1.8若裝載重復用于確認周期,各暴露之間應對裝載進行解析,以滿足有關工人安全的要求,并確保裝載中的環(huán)氧乙燒殘留在不會影響下一次的微生物性能鑒定研究中的微生物挑戰(zhàn)。9.4.1.9性能鑒定可以使用化學指示物。若性能鑒定使用了化學指示物,化學指示物應符合GB18282.1或其他類似要求的標準,并結合微生物和物理監(jiān)視使用。9.4.1.10性能鑒定應使用生物指示物。用于性能鑒定的生物指示物應符合GB18281.1—2015和GB18281.2—2015第5章和9.5的要求,或符合其他類似要求的標準。9.4.2性能鑒定—微生物9.4.2.1微生物性能鑒定應證明滅菌過程的應用能滿足規(guī)定的無菌要求,該鑒定應在生產用滅菌器內進行,使用設定的過程參數(shù),該過程參數(shù)與規(guī)定的滅菌過程參數(shù)相比具有較低的殺滅性。9.4.2.2微生物性能鑒定應確定產品/裝載組合在生產用滅菌器中的設定過程的有效性。9.4.2.3確定滅菌周期的殺滅率,應使用附錄A或附錄B描述的方法,或使用經(jīng)確認的證明能夠達到所要求的無菌保證水平的替代方法。9.4.2.4若過程定義是在開發(fā)用滅菌器內確定的,則微生物性能鑒定應在生產用滅菌器內運行至少三個部分周期或半周期,以確定來自開發(fā)用滅菌器的數(shù)據(jù)。9.4.2.5若采用過度殺滅半周期法[見B.1.2a）],則半周期運行中應不存在陽性的內部過程挑戰(zhàn)裝置。若已經(jīng)證明外部過程挑戰(zhàn)裝置比提供用于常規(guī)加工的“最不利條件挑戰(zhàn)”的內部過程挑戰(zhàn)裝置有更高的抗力,半周期時出現(xiàn)陽性的外部過程挑戰(zhàn)裝置是可以接受的。而內部過程挑戰(zhàn)裝置應是全部陰性的。9.4.2.6如果采用過度殺滅周期計算法[見B.1.2b）]或生物指示物/生物負載法（見附錄A）,允許有陽性的內部過程挑戰(zhàn)裝置存在,但計算得出的無菌保證水平應滿足規(guī)定值（見GB/T19972—2018）。9.4.3性能鑒定—物理9.4.3.1物理性能鑒定應證明：a）整個裝載都滿足擬定的常規(guī)過程規(guī)范規(guī)定的接受準則；b）過程再現(xiàn)性。應包括至少三次連續(xù)的,有計劃的鑒定運行,這些運行應滿足所有規(guī)定的接受準則。物理性能鑒定可在微生物性能鑒定過程中進行。若物理性能鑒定與至少3次微生物性能鑒定同時進行,則應至少增加一次使用常規(guī)參數(shù)的全周期運行的物理性能鑒定。若故障原因與正在確認的過程有效性因素無關,則可記錄為與過程性能無關,不需要進行額外的連續(xù)三次成功的運行。此類故障類型包括但不限于電力中斷、其他供給服務缺失,或外部監(jiān)視設備失效。9.4.3.2物理性能鑒定應確定如下過程：14a）應建立進入滅菌過程的產品的最低溫度和/或達到最低溫度的所需條件；b）在設定的預處理時間（若采用）結束時,應建立滅菌裝載的溫度和濕度；c）預處理（若采用）結束至滅菌周期開始之間規(guī)定的最大時間間隔是合適的；d）在設定的處理時間（若采用）結束時,應建立滅菌裝載的溫度和濕度；e）若采用參數(shù)放行,應記錄柜室的濕度；f）氣態(tài)環(huán)氧乙燒已進入滅菌器；g）應建立壓力上升和環(huán)氧乙燒的使用量或滅菌器內環(huán)氧乙燒濃度[見9.5.4f）]。若采用參數(shù)放行,見9.5.5bh）在滅菌周期中,應建立滅菌器的溫度、濕度（若記錄）和適用的其他過程參數(shù)；i）應建立在暴露期間的產品裝載溫度；j）在解析期間（若采用）,應建立滅菌裝載溫度。9.5確認的評審和批準9.5.1本章的目的是通過評審確認數(shù)據(jù)并形成文件,以確定是否符合已批準的滅菌過程程序/方案,并批準過程規(guī)范。9.5.2在產品定義、過程定義、安裝鑒定、運行鑒定和性能鑒定過程中收集或產生的信息,包括生物指示物的培養(yǎng)結果,應記錄并評審其可接受性,并應記錄評審的結果。9.5.3應編制確認報告,報告應由指定的負責人進行評審與批準。9.5.4確認報告應描述或引用該環(huán)氧乙燒滅菌過程相關的具體已確認的產品、規(guī)定的裝載方式和形成文件的規(guī)范。確認報告應說明:注1:實際操作中,速率可以通過達到指定壓力變化所需時間（含公差）來確定。a）進入滅菌過程的產品的最低溫度和/或達到最低溫度的所需條件。1）在預處理柜/預處理區(qū)內的時間,預處理柜/預處理區(qū)的溫度和濕度；2）滅菌裝載的溫度和濕度；3）裝載移出預處理區(qū)至滅菌周期開始之間的最大時間間隔。c）真空度和真空速率（若采用）:真空保持時間（若采用）。注2:真空速率一般通過最短真空時間、最長真空時間或真空時間的允許范圍來規(guī)定,而不規(guī)定每次真空的時間。d）惰性氣體換氣（若采用）:1）與惰性氣體/蒸汽相關的壓力(ΔP或最終壓力）和壓力變化速率(ΔP/時間2）真空深度(ΔP或最終壓力）和真空速率(ΔP/時間3）重復的次數(shù)和各次間的變化。e）處理和/或濕度保持階段（若采用）:1）壓力和/或真空速率,或相對濕度水平（其中任何一種,被控制和監(jiān)視即可2）蒸汽脈沖/真空的次數(shù)（若采用4）柜室溫度；5）處理結束時滅菌裝載的溫度和濕度。f）環(huán)氧乙燒注入與暴露:1）環(huán)氧乙燒注入壓力上升(ΔP）,環(huán)氧乙燒注入的時間和最終壓力；2）通過壓力上升和下列方法之一,提供氣態(tài)環(huán)氧乙燒已進滅菌器的證據(jù):—所用環(huán)氧乙燒質量,—直接測定滅菌器內環(huán)氧乙燒濃度,15—所用環(huán)氧乙燒體積；3）滅菌器內溫度；4）暴露時間；5）滅菌裝載的溫度；6）暴露過程中滅菌器內氣體循環(huán)系統(tǒng)（若采用）運轉正常的指示。g）暴露后換氣（若采用1）真空深度(ΔP或最終壓力）和真空速率(ΔP/時間2）與惰性氣體/空氣/蒸汽相關的壓力(ΔP或最終壓力）和速率(ΔP/時間3）重復的次數(shù)和各次間的變化。1）柜室內和/或房間內的時間和溫度；2）柜室內和/或房間內的壓力變化（若有3）空氣或其他氣體的換氣次數(shù)；4）滅菌裝載的溫度。9.5.5若采用參數(shù)放行，確認報告還應規(guī)定：a）在處理期間直接測定的柜室內濕度值和公差；b）通過直接分析柜室內氣體確定的環(huán)氧乙燒濃度值以及公差，用于建立常規(guī)加工的過程規(guī)范；應按規(guī)定的時間間隔進行采樣，從而充分驗證在整個環(huán)氧乙燒暴露期間所需的條件；c）柜室溫度；從柜室中兩個分開的位置記錄。9.5.6應基于確認過程中產生的文件，建立包括過程參數(shù)及其公差的過程規(guī)范，用于常規(guī)滅菌。該過程規(guī)范也應包括確定環(huán)氧乙燒滅菌后的產品為合格產品并批準放行的接受準則。10常規(guī)監(jiān)視和控制10.1常規(guī)監(jiān)視和控制是為了證明，經(jīng)確認和規(guī)定的滅菌過程已被實施于產品上。10.2應記錄并保存每一滅菌周期的數(shù)據(jù)，以證明滿足滅菌過程規(guī)范。這些數(shù)據(jù)至少應包括下列內容：注：在實際使用中，可根據(jù)達到規(guī)定壓力變化所需的時間（及公差）來確定速率。a）進入滅菌過程的產品的最低溫度和/或使產品達到要求的所需條件；b）在規(guī)定的位置監(jiān)視和記錄預處理區(qū)（若采用）的溫度和濕度；c）每一滅菌裝載預處理開始時間和移出預處理區(qū)（若采用）的時間；d）滅菌裝載移出預處理區(qū)（若采用）至滅菌周期開始的間隔時間；e）處理和/或保濕階段的柜室濕度，通過壓力、壓力上升和/或直接監(jiān)視獲得；f）處理時間；g）環(huán)氧乙燒注入和氣體暴露期間，柜內氣體循環(huán)系統(tǒng)（若采用）運轉正常的指示；h）在整個滅菌周期，柜室內的溫度和壓力；i）若壓力作為主要的控制措施，對次要措施的要求僅是證實環(huán)氧乙燒進入柜室，應采用下列至少一個措施：1）所用環(huán)氧乙燒質量[見D.10.2i）]，2）直接測定滅菌器內環(huán)氧乙燒濃度，3）所用環(huán)氧乙燒體積；j）環(huán)氧乙燒注入時間；k）惰性氣體注入（若采用l）暴露時間；16m）柜室抽真空所需要的時間；n）暴露后換氣的時間和壓力變化；10.3若常規(guī)監(jiān)視中使用生物指示物，應符合8.6和8.7的要求。如果用于常規(guī)放行的過程挑戰(zhàn)裝置與用于微生物性能鑒定的過程挑戰(zhàn)裝置不同，用于常規(guī)放行的過程挑戰(zhàn)裝置對于滅菌過程的抗力應不低于用于微生物性能鑒定的過程挑戰(zhàn)裝置。10.4若常規(guī)監(jiān)視中使用化學指示物，應符合8.8的要求?；瘜W指示物不能代替生物指示物用于產品的放行，或被用作裝載參數(shù)放行的依據(jù)。10.5若采用參數(shù)放行，應記錄和保存下列額外數(shù)據(jù):a）在整個滅菌周期，至少從兩個位置測定柜內溫度；b）在處理階段，直接測定柜內濕度；c）按規(guī)定時間間隔，通過直接分析柜室內的氣體確定環(huán)氧乙燒濃度，充分驗證在整個暴露期間所需的條件。11產品的滅菌放行11.1特定滅菌裝載滅菌過程合格的準則應形成文件。這些準則應包括:a）確定常規(guī)處理的過程記錄數(shù)據(jù)符合滅菌過程規(guī)范要求；b）確定全部生物指示物的測試無微生物生長（若采用）。注:產品進入銷售渠道前，裝載的滅菌放行可能對其他試驗（如環(huán)氧乙燒殘留量、內毒素、物理試驗等）的結果做出要求。11.2如果過程不能滿足上述全部要求，應調查原因；如果設備需要維修或變更，再次使用該滅菌過程前應進行必要的鑒定。11.3若11.1規(guī)定的一條或多條合格準則未滿足，則認為產品不合格，并進行處理。如果有陽性的生物指示物出現(xiàn)，產品的無菌檢查不能作為產品放行的依據(jù)。應按文件化的程序來處置不合格。注:見YY/T0287—2017的適用條款。11.4如果在確認研究中使用了可銷售產品，應在開始確認活動前，生成銷售品的放行要求。注:在放行前評估重復暴露于確認/滅菌過程對產品和包裝功能、以及環(huán)氧乙燒殘留量和/或反應產物的影響。如果在微生物性能鑒定研究中使用了可銷售產品，應建立程序以保證產品經(jīng)過了一個全周期滅菌過程，并應在放行到市場之前，對正式評審是否可接收。附錄E規(guī)定了單批放行的要求。12保持滅菌過程有效性12.1.1用于確保滅菌產品狀態(tài)（見7.3.1）的體系，應證明其持續(xù)有效。12.1.2應定期按4.3.3的要求驗證用于控制和監(jiān)視滅菌過程的儀器的準確性和可靠性。12.2設備維護12.2.1應按文件化的程序的要求計劃和實施預防性維護。12.2.2全部規(guī)定的維護工作順利完成并記錄后，設備才可用于處理產品。12.2.4應在規(guī)定的時間間隔內由專人對維護計劃、維護程序和維護記錄進行評審，評審的結果應形成文件。1712.3再鑒定12.3.1應每年評審安裝鑒定、運行鑒定、性能鑒定和后續(xù)已完成的再鑒定，以確定必要的再鑒定范圍。應包括是否需要通過微生物研究重新確定產品無菌保證水平的評估。應記錄評審結果，包括所做決定的理由。12.3.2應按照規(guī)定的接受準則和文件化的程序，在規(guī)定的時間間隔對規(guī)定設備上運行的滅菌過程進行再鑒定。該時間間隔應說明依據(jù)。12.3.3若再鑒定表明滅菌過程可能不能再達到要求的產品無菌保證水平，應調查原因，并開展糾正措施和/或預防措施。作為調查的一部分，需考慮此前已滅菌的裝載是否達到規(guī)定的無菌保證水平，并對其是否適合使用進行風險評估。如果調查表明不能再達到規(guī)定的無菌保證水平，應重新進行微生物性能鑒定和物理性能鑒定以重新建立規(guī)定的無菌保證水平。應記錄調查及隨后的活動。12.3.4應保留再鑒定數(shù)據(jù)、報告和相應糾正措施（若需要）的評審記錄。12.4變更評估12.4.1應評估生產作業(yè)、產品、滅菌設備和/或滅菌過程的變更對滅菌過程有效性的影響。12.4.2當產品的生物負載發(fā)生變更時，應重新證實內部和/或外部過程挑戰(zhàn)裝置的適宜性（見8.6，12.4.3應對變更后的裝載和裝載方式的適宜性進行重新評價，應按4.1.2的要求記錄重新評價的結果。12.4.4每當滅菌過程、滅菌設備或產品發(fā)生變更，可能改變過程有效性時，應評審現(xiàn)有合格滅菌過程12.4.5確定過程定義、安裝鑒定、運行鑒定或性能鑒定的實施范圍時，需考慮變更的程度。12.4.6評估的結果，包括所作決定的理由應形成文件。12.5等效評價12.5.1過程等效經(jīng)過安裝鑒定和運行鑒定，能提供同樣的過程參數(shù)的滅菌設備，應按照以下方法鑒定：a）與原柜室同樣的方式；或b）由生產用柜室控制，用簡化的微生物性能鑒定證明能提供規(guī)定的微生物殺滅率水平，用物理性能鑒定來證明裝載溫度和濕度的均勻性；應記錄簡化鑒定的理由并形成文件。應確定不同地理位置對產品或裝載特性的影響。若一個產品與已確認的產品或內部過程挑戰(zhàn)裝置相比，滅菌挑戰(zhàn)性相同或更低，該產品可以增加到已確認的過程。應實施技術評審來比較待選產品與已確認的產品，或用于確認已有滅菌過程的過程挑戰(zhàn)裝置。技術評審的結果，包括所做決定的理由應形成文件。產品仍需要滿足7.2的要求。18附錄A（規(guī)范性）滅菌過程殺滅率的確定—生物指示物/生物負載法A.1通則A.1.1本方法結合了生物指示物對給定滅菌過程的抗力和生物負載菌量與抗力方面的知識，以建立滅菌過程參數(shù)（暴露時間）。使用本方法要求證明產品的生物負載水平在一定期限內保持相對穩(wěn)定以及生物負載的抗力小于或等于生物指示物的抗力。內部過程挑戰(zhàn)裝置的抗力通過運行暴露時間遞增的滅菌周期，或將載菌量遞增的生物指示物暴露于單個滅菌暴露時間中來證明，從而決定暴露于滅菌周期中的殺滅率（通過D值計算的滅活速度）。有關生物指示物殺滅率和生物負載的菌量以及相對抗力方面的知識，可供建立暴露時間，從而預測無菌保證水平。應注意從包裝和過程挑戰(zhàn)裝置移除環(huán)氧乙燒的影響。本方法的指南見GB/T19972—2018。A.1.2鑒定研究中用于生物指示物復活的條件，包括培養(yǎng)時間，應予以確定并形成文件。培養(yǎng)時間需GB/T19972—2018。A.1.3經(jīng)過時間遞增的多次環(huán)氧乙燒暴露后，或將載菌量遞增的多個生物指示物暴露于環(huán)氧乙燒后，其他參數(shù)保持不變，使用以下方法之一可確定過程的殺滅率：a）直接計數(shù)；b）部分陰性法；注：部分陰性法采用在多次短時氣體暴露時長后，或將載菌量遞增的參照微生物暴露于單個短時氣體暴露時間后，過程挑戰(zhàn)裝置復活測試中生長/無生長數(shù)據(jù)。A.2程序進一步指南見GB/T19972—2018。19附錄B（規(guī)范性）滅菌過程殺滅率保守性確定方法—過度殺滅法B.1通則B.1.1本過程定義的方法是基于參考微生物的滅活，已得到廣泛使用（見GB18281.2—2015）。采用本方法確認的滅菌過程通常具有保守性，所用的處理可能超過了達到規(guī)定的無菌要求所需的處理水平。本方法的指南見GB/T19972—2018。B.1.2保守性過程定義需采用以下方法a）或b）之一。a）半周期法：總共運行三次連續(xù)的試驗，結果為生物指示物（菌量不少于106，若可行，置于過程挑戰(zhàn)裝置內）全部滅活，以確認最小暴露時間。規(guī)定的暴露時間應至少為此最小時間的兩倍。同時應運行有存活微生物的短時周期，以證明對暴露于環(huán)氧乙燒氣體的生物指示物的復活技術的充分性。注：這個短時周期也可用于證明生物指示物、過程挑戰(zhàn)裝置和產品生物負載的相對抗力。b）周期計算法：使用A.1.3描述的方法之一，設定生物指示物降低至少12SLR的常規(guī)處理參數(shù)。根據(jù)所用的方法確定周期的次數(shù)。B.1.3鑒定研究中用于生物指示物復活的條件，應予以確定并形成文件。培養(yǎng)時間需考慮暴露于環(huán)氧乙燒的芽抱延遲生長的可能性。關于生物指示物培養(yǎng)時間的進一步指南可在GB/T19972—2018中找到。B.1.4產品生物負載的抗力應小于或等于生物指示物的抗力。注：可以通過產品生物負載的總滅活時間小于產品生物指示物（內部過程挑戰(zhàn)裝置）的總滅活時間來顯示。B.2程序B.2.1通過將生物指示物放置于產品中，或將適當?shù)膮⒖嘉⑸锝臃N于產品中最難達到滅菌條件的位置，含有微生物（已知數(shù)量和對環(huán)氧乙燒的抗力）的過程挑戰(zhàn)裝置可創(chuàng)建對滅菌過程的挑戰(zhàn)。若過程挑戰(zhàn)位置不是最難滅菌的位置，應建立其與最難滅菌位置的關系。B.2.2使用被證明對滅菌過程的抗力與代表的產品一致或更強的過程挑戰(zhàn)裝置可以滿足要求。應注意包裝和移除過程挑戰(zhàn)裝置內滅菌劑帶來的影響。B.2.3將過程挑戰(zhàn)裝置放置于滅菌裝載內部或滅菌裝載上的合適位置（根據(jù)B.2.1與B.2.2）。B.2.4將滅菌裝載暴露于相比規(guī)定滅菌過程具有較低殺滅率的環(huán)氧乙燒條件下。B.2.5對于周期計算方法，若根據(jù)A.1.3確認了已知微生物數(shù)量的滅活，考慮所需的無菌保證水平，使用外推法計算一個微生物存活的給定概率，確定滅菌過程處理的程度。20附錄C（資料性）溫度傳感器、濕度傳感器和生物指示物數(shù)量C.1溫度傳感器運行鑒定過程中，每2.5m3宜使用1個傳感器，建立房間或柜室熱分布圖，以獲得潛在的熱點位置和冷點位置。因此，監(jiān)視宜包含多個層面以及柜門附近位置。對于性能鑒定，每立方米產品體積使用1個溫度傳感器。傳感器數(shù)量至少為3個。溫度傳感器宜放置于滅菌裝載內的包裝內（若可行）。這可以通過將傳感器放到無菌屏障系統(tǒng)內或和單包裝放在一起來實現(xiàn)。計算的結果宜取整到較大的數(shù)（使用進一法）。表C.1為確定溫度傳感器的數(shù)量提供了指南。表C.1溫度傳感器推薦最少數(shù)量示例體積m3運行鑒定所需數(shù)量/個（可用柜室/房間體積）性能鑒定所需數(shù)量/個（產品裝載體積）預處理處理/滅菌解析預處理處理/滅菌解析三13310410156152082025102530123035143540164050205010040100示例1：運行鑒定時，可用柜室體積70m3的預處理間的傳感器數(shù)量（個70/2.5—28。示例2：性能鑒定時，2m3產品裝載體積：2/1—2，但傳感器數(shù)量至少為3個。C.2濕度傳感器每2.5m3宜使用1個傳感器，建立區(qū)域或產品濕度分布圖，以獲得潛在的濕度差異。傳感器數(shù)量至少為2個。計算的結果宜取較大的數(shù)。對于性能鑒定，濕度傳感器宜放在裝載內的包裝內（若可行）。這可以通過把傳感器放在無菌屏障系統(tǒng)內或和單包裝放在一起來實現(xiàn)。表C.2為確定濕度傳感器的數(shù)量提供了指南。21表C.2濕度傳感器推薦的最少數(shù)量舉例體積m3運行鑒定所需數(shù)量/個（可用柜室/房間體積）性能鑒定所需數(shù)量/個（產品裝載體積）預處理處理/滅菌解析預處理處理/滅菌解析三12不適用2不適用1044156620882510103012123514144016165020201004040示例1：運行鑒定時,6m3可用柜室體積：6/2.5—2.4,但傳感器數(shù)量至少為3個。示例2：性能鑒定時,60m3產品裝載體積：60/2.5—24,至少使用24個濕度傳感器。C.3生物指示物生物指示物/過程挑戰(zhàn)裝置最少使用量如下：a）微生物性能鑒定時,產品裝載體積不超過10m3的,每立方米產品體積使用3個生物指示物,但至少使用5個；b）微生物性能鑒定時,產品裝載體積超過10m3的,超過部分每增加1m3,增加1個生物指示物。對于常規(guī)控制,生物指示物數(shù)量為微生物性能鑒定時的一半,但最多要求30個。計算的結果宜取整到較大的數(shù)（使用進一法）。表C.3為確定生物指示物/過程挑戰(zhàn)裝置的數(shù)量提供了指南。生物指示物/過程挑戰(zhàn)裝置實際使用量取決于：a）選擇的微生物鑒定的方法（見附錄A或附錄Bb）產品體積；c）柜室類型（開發(fā)用還是生產用）。表C.3生物指示物/過程挑戰(zhàn)裝置推薦最小數(shù)量示例產品裝載體積m3微生物性能鑒定常規(guī)控制（若采用）三15310301515351822表C.3生物指示物/過程挑戰(zhàn)裝置推薦最小數(shù)量示例（續(xù)）產品裝載體積m3微生物性能鑒定常規(guī)控制（若采用）20402025452330502535552840603050703010012030當使用Stumbo-Murphy-Cochran（SMC）程序和過度殺滅周期計算方法時,生物指示物/過程挑戰(zhàn)裝置的推薦數(shù)量基于待滅菌產品體積。當使用這個方法時,使用至少10個生物指示物/過程挑戰(zhàn)裝置,見參考文獻[46]。示例1：3m3產品裝載體積：3X3—9。微生物性能鑒定時,生物指示物/過程挑戰(zhàn)裝置至少使用9個。常規(guī)控制：9/2—4.5,生物指示物數(shù)量至少為5個。示例2：18m3產品裝載體積：10X3十（18—10）X1—38,微生物性能鑒定時,生物指示物至少使用38個。常規(guī)控制：38/2—19,生物指示物數(shù)量至少為19個。23（資料性）關于規(guī)范性要求的適用指南本附錄中給出的指南不是用于評估是否符合本文件要求的清單。本指南旨在通過提供解釋和可接受的方法來幫助實現(xiàn)對本文件的統(tǒng)一理解和實施,從而符合規(guī)定的要求?？梢允褂弥改弦酝獾姆椒?只要該方法的使用能符合本文件的要求。注：為便于參考,本附錄中的條款編號與本文件正文部分的編號相對應。D.1范圍無指南提供。D.2規(guī)范性引用文件只有在本文件的規(guī)范部分中引用時,規(guī)范性引用文件中給出的要求才被包含于本文件的要求內；可以引用完整的文件,也可以限于特定的條款；引用條款時,引用的文件應注明日期。D.3術語和定義無指南提供。D.4質量管理體系注：由于YY/T0287—2017的范圍側重于醫(yī)療器械制造商,因此醫(yī)療保健機構可以使用適用于其組織的其他質量管理標準。見YY/T0287—2017。D.4.2管理職責D.4.2.1YY/T0287—2017的5.5規(guī)定了職責和權限的要求,6.2規(guī)定了人力資源的要求。YY/T0287—2017的管理職責涉及管理承諾、以顧客為關注焦點、質量方針、策劃、職責、權限與溝通及管理評審。每個組織宜建立識別培訓需求的程序,并確保所有人員都經(jīng)過培訓,能夠充分履行他們的職責。D.4.2.2滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制需要多方參與,每一方對某些要素負責。為滿足本文件的要求,各自職責明確的流程是十分重要的。如果由分包方來完成某些項目,這尤其重要。無論滅菌過程的哪個要素被分包,需特別注意醫(yī)療器械制造商對滅菌產品的確認、放行和交付到市場承擔最終職責。當醫(yī)療保健機構將可重復使用醫(yī)療器械的滅菌過程外包時,滅菌產品的確認和放行是醫(yī)療保健機構的職責。注：更多信息見WS310（所有部分）和GB/T19974—2018的E.4.2.2。D.4.3產品實現(xiàn)注：YY/T0287—2017中,產品實現(xiàn)的要求與產品生命周期有關,產品生命周期包含確定顧客需求、設計和開發(fā)、采購、過程控制及監(jiān)視和測量裝置的校準。D.4.3.1YY/T0287—2017的7.4規(guī)定了采購的要求。需特別注意,YY/T0287—2017中7.4關于采購產品的驗證要求適用于影響過程質量并來自組織以外的產品和服務。24醫(yī)療保健機構的采購程序宜確?？芍貜褪褂玫尼t(yī)療器械附有YY/T0802—2020中規(guī)定的經(jīng)確認的清洗、消毒、滅菌和解析的說明書。宜驗證醫(yī)療保健機構可以執(zhí)行規(guī)定的清潔、消毒、滅菌和解析程序。D.4.3.2YY/T0287—2017的7.5.8和7.5.9規(guī)定了標識和可追溯性的要求。對那些不完全符合YY/T0287—2017的機構，如醫(yī)療保健機構，產品標識和可追溯性維護的程序宜包括滅菌前對每一物品或包裝使用批控制標識卡進行標識，該標識卡包括以下信息:a）滅菌器的編號或代號；b）滅菌日期；c）周期編號（即當天運行的周期或滅菌器一共運行的周期d）組裝包裹人員的身份。包含組裝包裹人員的身份，可使出現(xiàn)問題時調查得以更加深入。當發(fā)生召回事件，批標識信息可使工作人員重新找回在特定周期中滅菌的產品，并追蹤問題的根源。D.4.3.3YY/T0287—2017的7.6規(guī)定了監(jiān)視和測量設備的校準要求。D.4.4測量、分析和改進—不合格品控制YY/T0287—2017的8.3和8.5.2分別規(guī)定了不合格品的控制和糾正措施的要求。D.5滅菌因子特性無指南提供。D.5.2滅菌劑環(huán)氧乙燒是高穿透性氣體，可滲透絕大多數(shù)包裝材料和高分子材料。普遍認可的組成包括純環(huán)氧乙燒以及環(huán)氧乙燒與二氧化碳或氮氣的混合物。注:對環(huán)氧乙燒與二氧化碳、氮氣或其他惰性氣體的混合物，環(huán)氧乙燒分子進入聚合材料的擴散速率可能會受滅菌劑中環(huán)氧乙燒分子體積百分比的影響，這樣可能導致需要更長環(huán)氧乙燒暴露時間來達到希望的芽抱對數(shù)下降環(huán)氧乙燒的儲存條件和有效期宜符合環(huán)氧乙燒生產商的建議。對于可能存在分層問題的預混合氣體，這一點尤其重要。D.5.3殺滅微生物的有效性無指南提供。D.5.4材料影響無指南提供。D.5.5安全和環(huán)境D.5.5.1環(huán)氧乙燒有毒、易燃、易爆，因此，在處理和使用中宜特別注意。其爆炸極限是空氣中體積占比2.6%~100%。實際可行時，整個環(huán)氧乙燒滅菌周期都宜在非可燃區(qū)域內運行，以最大限度地降低爆炸風險。這需要在引入環(huán)氧乙燒氣體之前，將空氣從柜室中除去。對于100%環(huán)氧乙燒滅菌過程，可以通過抽一次深真空或抽多次部分真空來實現(xiàn)，每次部分真空之后注入惰性氣體，如氮氣。這樣去除了柜室內的空氣，使環(huán)氧乙燒能安全地注入柜室。當環(huán)氧乙燒暴露階段結束后，有必要將柜室內的環(huán)氧乙燒氣體移25除,直至其濃度低于2.6%的爆炸極限。這可以通過多次抽真空并且每次注入氮氣回填來完成。注1：YY/T1302.1—2015的第8章給出了可燃曲線的計算方法。使用不可燃的滅菌劑混合物,可通過減少火災或爆炸的風險來提高安全性。這也容易符合國家特殊設備安全要求。不可燃的混合氣體由高可燃性環(huán)氧乙燒氣體與一種或多種惰性氣體混合而成。這種混合氣體的可燃性可以通過測定柜室內的環(huán)氧乙燒、空氣、稀釋氣體（如二氧化碳等）、惰性氣體（如氮氣）和水蒸氣的相對比例來評估。宜注意確保不會發(fā)生環(huán)氧乙燒混合氣體分層,因為這可能會導致安全和質量問題。環(huán)氧乙燒滅菌器宜安裝在專用房間內。對滅菌設備的操作控制宜安裝在房間外,使操作者不進入滅菌間就可以設定或調整程序參數(shù)。所有來自滅菌器進出區(qū)域的氣流宜排至室外,并符合相關要求。在將產品移出滅菌器前,宜采取預防措施,以確保操作人員不會處于由于裝載析出環(huán)氧乙燒而暴露于超過安全極限[時間加權平均容許濃度（PC-TWA）/短時間接觸容許濃度（PC-STEL）]的環(huán)境里。當使用環(huán)氧乙燒滅菌的產品在周期結束后未馬上從滅菌器內移出時,滅菌器內的環(huán)氧乙燒濃度可能導致人員安全問題。注2：GBZ2.1—2019給出了環(huán)氧乙燒的職業(yè)接觸限值。D.5.5.2環(huán)境管理體系的原則可以應用于環(huán)氧乙燒滅菌過程。GB/T24001提供了環(huán)境管理體系的指南。GB/T24040提供了設計生命周期評價的指南。D.5.5.3廢氣宜通過環(huán)氧乙燒氣體處理系統(tǒng)排放,如催化氧化器、濕式酸洗滌器或熱氧化器,以符合當?shù)氐脑S可規(guī)定或排放管制法律。選擇稀釋劑時,宜考慮稀釋劑的臭氧消耗潛值（ODP）以及副產品的處理。D.6過程和設備特征對于醫(yī)療保健機構而言,過程和設備特征通常由滅菌器制造商負責。醫(yī)療保健機構的管理宜采取適當?shù)目刂拼胧?以確保設備適用于待滅菌的產品。醫(yī)療保健機構的管理宜確保機構有必要的基礎設施來正確地運行滅菌設備,并完成醫(yī)療器械的有效滅菌。無指南提供。D.6.2過程特征D.6.2.1無指南提供。D.6.2.2微生物對環(huán)氧乙燒失活的抗力受其水汽含量的影響。在較低的相對濕度水平下（低于30%）有些產品微生物的抗力會隨著相對濕度下降而增加。因此,通常的做法是控制和監(jiān)視與產品接觸的空氣相對濕度,促使微生物的水汽含量與周邊平衡；對已包裝產品,宜考慮到確保過高的相對濕度不會影響到產品性能和產品包裝完整性。幫助解決產品濕度問題的方法之一是在確定的溫度和濕度條件下對產品進行預處理。這樣的預處理可以縮短滅菌周期。對醫(yī)療保健機構,過多的水汽含量也可能是由于清洗后未充分干燥造成的。產品的加熱和加濕被用于建立環(huán)氧乙燒暴露前可重現(xiàn)的產品的溫度和水汽含量。宜建立在預處理區(qū)（柜室、房間或單元）最短停留時間的研究,確保滅菌裝載中達到規(guī)定的條件。宜采取預防措施,避免在滅菌裝載上有過多的冷凝水。盡管在獨立的柜室、房間或單元內進行預處理十分普遍,滅菌周期也可被設計成在滅菌器內的處理階段,使滅菌裝載內的溫度和濕度能達到需要的范圍。為減少過多冷凝的風險,宜在滅菌過程的預處理階段和處理階段,將裝載溫度維持在過程環(huán)境的露點溫度以上。性能鑒定時宜證明預處理結束時滅菌裝載內的實際溫度和濕度范圍。26在適用情況下,需要建立裝載從預處理移出到滅菌周期開始的最大間隔時間。一般情況下,轉移時間不超過60min。a）當產品未經(jīng)預處理進入滅菌器時,要考慮產品和包裝中有過多冷凝水的可能性。b）環(huán)氧乙燒及其反應產物的殘留可能是有害的。對被滅菌產品的制造商,關注產品中可能出現(xiàn)的殘留是非常重要的。溫度、暴露時間、強制熱空氣循環(huán)、裝載特征、產品及其包裝材料都會影響解析的效果。當按GB/T16886.7—2015