藥物流行病學(xué)

藥物流行病學(xué)1編輯ppt第一節(jié)概述一、藥物流行病學(xué)的產(chǎn)生藥物診斷、治療、預(yù)防等益處害處藥物不良反應(yīng)、不合理用藥所致的毒副反應(yīng)2編輯ppt藥物不良反響(adversedrugreaction,ADR)定義：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反響。分類A類反響：與劑量有關(guān)、可預(yù)測過度作用、副作用、毒性作用、首劑反響、繼發(fā)反響、停藥綜合征B類反響與常規(guī)的藥理作用和劑量無關(guān)可能涉及遺傳易感性和變態(tài)反響等機(jī)制難以預(yù)測3編輯ppt藥源性疾病(drug-induceddisease,DID)定義：當(dāng)不良反響致使機(jī)體某個器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)一系列臨床病癥或體征時。分類：藥物正常用法、用量情況下產(chǎn)生的不良反響超量、誤服、錯誤使用以及不正常使用藥物等情況而引起的疾病4編輯ppt5編輯ppt反響停海豹樣畸形6編輯ppt二硝基酚白內(nèi)障7編輯ppt乙烯雌酚陰道腺癌8編輯ppt過氨基甙類抗生素

耳聾9編輯ppt上世紀(jì)國外曾發(fā)生16起重大藥害事件，累計死亡2萬余人，傷殘萬余人。美國近期meta分析說明，住院患者中6.7%發(fā)生嚴(yán)重ADR，0.32%為致死性ADR，由此推算全美國每年有220萬住院病人發(fā)生嚴(yán)重ADR，10.6萬人因此死亡，居住院病人死因的4～6位。我國約有5000萬～8000萬殘疾人，1/3為聽力殘疾，其致聾原因60％～80％與使用過氨基甙類抗生素有關(guān)。10編輯ppt臨床醫(yī)學(xué)流行病學(xué)藥廠藥物學(xué)藥物流行病學(xué)增進(jìn)藥物在人群中的效應(yīng)，減少它對人群的危害。11編輯ppt20世紀(jì)年代開始，世界上發(fā)生多起藥物不良反響，1937年二乙烯醇的磺胺制劑引起100多兒童用藥后腎衰竭死亡。綠霉素引起再生障礙性貧血，于1952年美國醫(yī)學(xué)會建立藥物不良反響的官方登記制度。1960年美國食品藥物協(xié)會開始收集藥物不良反響報告，并資助新藥以醫(yī)院為基地的藥物監(jiān)測方案。1961年西德和歐洲其他國家發(fā)生反響停事件。1963年WHO建立藥物信息收集與分析系統(tǒng)，開展國際交流。20世紀(jì)60年代末70年代初日本發(fā)生氯碘喹林引起亞急性脊髓視神經(jīng)炎。1983年英國國際會議人為有必要由臨床藥理學(xué)與流行病學(xué)交流，成立藥物流行病學(xué)新學(xué)科。1984年BMJ首次出現(xiàn)藥物流行病學(xué)一詞。1985年召開第一次國際藥物流行病學(xué)會議，以后每年一次。1989年成立國際藥物流行病學(xué)學(xué)會〔ISPE〕。12編輯ppt我國20世紀(jì)年代建立了31個衛(wèi)生部所屬的臨床藥理基地和19個軍隊臨床藥理基地1989年成立藥品不良監(jiān)測中心1992年我國?藥物流行病學(xué)?雜志創(chuàng)刊1995年中國藥學(xué)會藥物流行病學(xué)專業(yè)委員會成立1996年出版?藥物流行病學(xué)?專著〔周元瑤主編〕13編輯ppt二藥物流行病學(xué)的定義應(yīng)用流行病學(xué)的知識、方法和推理研究藥物在人群中的效應(yīng)(療效和不良反響)及其利用的科學(xué)。(Porta&Hartzema，1987)研究廣闊人群的藥物利用、藥物效應(yīng)分布及其決定因素，以促進(jìn)用藥的科學(xué)。(Last1988)研究大數(shù)量人群藥物利用及效應(yīng)的科學(xué)。(StromBL,1989)應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應(yīng)的一門應(yīng)用科學(xué)。〔中國，1995〕14編輯ppt三、藥物流行病學(xué)的研究內(nèi)容從不良反響監(jiān)測擴(kuò)大到不良事件監(jiān)測從強(qiáng)調(diào)藥物利用擴(kuò)大到研究有益的藥物效應(yīng)藥物療效的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價生命質(zhì)量評價Meta分析15編輯ppt藥物流行病學(xué)方法學(xué)研究，做到快速、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)用藥人群的不良反響，保證用藥人群的平安；在眾多藥品中挑選和推薦經(jīng)過科學(xué)評價的藥品，保障合理用藥；使藥品上市后監(jiān)測方法標(biāo)準(zhǔn)化和實用化；研制實用藥物不良反響因果關(guān)系判斷程序圖或邏輯流程圖；研究處方者的決策因素，改善其處方行為，提高處方質(zhì)量；通過廣闊用藥人群，對常見病、多發(fā)病的用藥進(jìn)行重點研究，推動合理用藥；以社會人群為根底對抗菌藥合理應(yīng)用與控制病原體耐藥性的研究與成果，進(jìn)行系統(tǒng)、深入、有效的推動與實踐。16編輯ppt三、藥物流行病學(xué)用途提高上市前臨床試驗的質(zhì)量主要用于上市后研究補充上市前研究中未獲得的信息確定ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率了解藥物對特殊的人群組的作用研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響比較并評價新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物17編輯ppt獲得上市前研究不可能得到的新信息發(fā)現(xiàn)不良反響，并用流行病學(xué)的方法加以驗證了解人群中藥物利用的情況衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價18編輯ppt開展藥物流行病學(xué)研究的動機(jī)管理的角度藥政部門的要求生產(chǎn)者希望盡快批準(zhǔn)藥物上市答復(fù)藥政部門提出的問題幫助申請在其他國家的上市法律的角度對可能出現(xiàn)的藥品責(zé)任訴訟未雨綢繆19編輯ppt市場的角度幫助占有和擴(kuò)大市場增加知名度幫助上市藥物重新定位采用不同的結(jié)局，如生命質(zhì)量評價和經(jīng)濟(jì)學(xué)評價針對不同的病人，如老年人發(fā)現(xiàn)新的治療指征減少藥品標(biāo)簽上的限制保護(hù)平安有效的藥品免遭不良反響的指控20編輯ppt臨床檢驗假設(shè)的需要基于藥物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的問題基于臨床前動物實驗或上市前人體研究提出的問題基于自發(fā)報告提出的問題需要更好地定量不良反響的頻率產(chǎn)生假設(shè)一是否需要取決于下述因素是全新的化學(xué)物同類藥物的平安性該藥物在同類藥品中的相對平安性藥物的配方治療的疾病，如病程、患病率、嚴(yán)重性、是否有替代療法21編輯ppt第二節(jié)藥物流行病學(xué)研究的

資料來源及其收集有其獨特性根本原那么與一般流行病學(xué)根本一致要求資料的真實性、完整性、代表性、可比性22編輯ppt一、常規(guī)資料生命統(tǒng)計資料人口資料死亡資料疾病資料提供線索評價藥效的重要指標(biāo)在判斷藥物與不良反響因果關(guān)系中起重要作用是藥物流行病學(xué)研究的重要內(nèi)容23編輯ppt二、專題調(diào)查有關(guān)機(jī)構(gòu)收集的資料藥廠及藥商擁有的資料醫(yī)院的資料24編輯ppt第三節(jié)藥物流行病學(xué)的研究方法藥物流行病學(xué)可以根據(jù)研究目的使用流行病學(xué)的各種研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和實驗性研究。尤其在上市后監(jiān)測和重大藥害事件的調(diào)查中，可以靈活運用多種流行病學(xué)研究方法確定藥物與不良結(jié)局的關(guān)系。評價時應(yīng)當(dāng)遵循藥物不良反響因果關(guān)系評價的準(zhǔn)那么，同時要充分注意藥物流行病學(xué)研究的特殊性。25編輯ppt一、描述性研究分類病例報告生態(tài)學(xué)研究縱向研究〔ADR監(jiān)測〕橫斷面研究26編輯ppt病例報告藥物上市后引起罕見的不良反響初次報道多來自醫(yī)生的病例報告特點病例報告沒有對照組，不能進(jìn)行因果關(guān)系確實定一旦對某種藥物的疑心被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導(dǎo)致偏性結(jié)論對藥物與ADR或DID〔藥源性疾病〕的聯(lián)系，在個體水平很難探測→病例報告的作用較小27編輯ppt生態(tài)學(xué)研究原理描述某種疾病和具有某些特征者〔例如服用某種藥物者〕在不同人群、時間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進(jìn)一步確定不良反響的原因提供研究線索

舉例圖1，可見反響停從上市，銷售量到達(dá)頂峰，直到從市場上撤除，兩年中的銷售曲線與短肢畸形發(fā)病及其消長情況相一致，并且二者剛好相隔一個孕期，因此提示反響?？赡苁菍?dǎo)致短肢畸形的原因28編輯ppt29編輯pptADR監(jiān)測常用方法自愿報告制度〔spontaneousreportingsystem;SRS〕義務(wù)性監(jiān)測〔mandatoryorcompulsorymonitoring〕重點醫(yī)院監(jiān)測〔intensivehospitalmonitoring〕重點藥物監(jiān)測〔intensivemedicinesmonitoring〕速報制度〔expeditedreporting〕藥物流行病學(xué)研究方法〔pharmacoepidemiology)30編輯ppt31編輯ppt橫斷面研究研究在特定時間與特定范圍人群中的藥物與相關(guān)事件的關(guān)系研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反響的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥物濫用情況調(diào)查藥物利用研究中的應(yīng)用：了解某人群藥物使用的特點，研究醫(yī)生處方習(xí)慣的藥物利用回憶研究等32編輯ppt二、分析性研究分類病例對照研究隊列研究33編輯ppt病例對照研究(1)原理研究ADR時，將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反響有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小范例孕婦服用反響停與嬰兒短肢畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥口服避孕藥與心肌堵塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌34編輯ppt表2反響停與短肢畸形的病例對照研究服用反響停病例組母親對照組母親有12〔a〕2〔b〕無38〔c〕88〔d〕50〔a+c〕90〔b+d〕OR=13.935編輯ppt表3口服避孕藥〔OC〕與心肌堵塞〔MI〕關(guān)系的病例對照研究結(jié)果病例(MI)對照合計服OC392463未服OC114154268

合計153178331OR=2.20

ORMH=2.79

36編輯ppt表4母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌37編輯ppt病例對照研究〔2〕--病例病例的定義對患病部位、病理類型、診斷標(biāo)準(zhǔn)等有統(tǒng)一、明確的規(guī)定對病人的外部特征，如年齡、性別、職業(yè)、居住地等有明確限定病例的選擇現(xiàn)患病例對ADR研究可能更適用隨著ADR監(jiān)測系統(tǒng)的完善，新發(fā)病例作為研究對象才能實現(xiàn)病例的來源醫(yī)院、門診的病案、出院記錄中獲得病例疾病監(jiān)測資料或普查抽查的人群資料中獲得38編輯ppt病例對照研究〔3〕—對照對照選擇是研究成敗的關(guān)鍵；對照指不患有所研究的疾病，而且其它條件盡可能與病例組相同的人群ADR研究中對照不應(yīng)當(dāng)有可能使用某種疑心的藥物的疾病。如研究水楊酸制劑和Reye綜合癥的關(guān)系，應(yīng)當(dāng)排除那些因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或其它風(fēng)濕性疾病而入院的兒童39編輯ppt隊列研究原理追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反響)的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反響之間的關(guān)聯(lián)舉例氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑不良反響與合理性用藥的前瞻性觀察40編輯ppt氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑

不良反響與合理性用藥的前瞻性觀察研究對象研究現(xiàn)場選擇8家北京市藥品不良反響(ADR)監(jiān)測信息效勞網(wǎng)入網(wǎng)醫(yī)院病例來源2000年10月至2001年5月間上述醫(yī)院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射劑的全部住院病人；剔除用藥后由于與ADR無關(guān)的原因死亡或提前出院的病人41編輯ppt研究的內(nèi)容不良反響發(fā)生情況及影響因素合理性用藥經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究方法采用多中心、前瞻性的調(diào)查，與定性調(diào)查相結(jié)合資料收集與評價研究的質(zhì)量控制42編輯ppt主要研究結(jié)果〔ADR病癥及其發(fā)生率〕43編輯ppt主要研究結(jié)果〔ADR病癥及其發(fā)生率〕44編輯pptADR的處理與轉(zhuǎn)歸兩組發(fā)生ADR的病例中分別有59.1%和51.4%停藥，兩組間差異無顯著性〔P>0.05〕兩組發(fā)生ADR的病例中分別有22.7%和52.4%用藥處理ADR，兩組間差異有顯著性〔P<0.05〕兩組中ADR的轉(zhuǎn)歸均為治愈或好轉(zhuǎn)，兩組間無顯著性差異〔P>0.05〕45編輯pptADR影響因素影響氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：用藥天數(shù)和合并用藥種類數(shù)影響左氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有46編輯ppt用藥合理性評價47編輯pptADR的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價處理ADR的直接本錢測算合理用藥和不合理用藥所致的ADR處理本錢比較兩藥合理用藥與ADR降低后的凈本錢比較48編輯ppt從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)上講，由于藥品價格較高和臨床不合理用藥，致使左氧氟沙星組抗菌藥物本錢高于氧氟沙星組

減少局部不合理用藥因素就可能減輕較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)實行藥品統(tǒng)一招標(biāo)可以在一定程度上降低藥品價格，從而減輕患者和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)49編輯ppt三實驗性研究定義原理模式圖例用途主要類型50編輯ppt1.定義將人群隨機(jī)分為實驗與對照兩組，將研究者所控制的措施給予實驗人群組后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)局，以判定措施效果。2.原理模式給干預(yù)隨機(jī)隨訪研究對象兩組疾病頻率分成比較無干預(yù)51編輯ppt3.用途

(1)新藥、新療法或新制劑的效果評價

(2)預(yù)防措施效果的評價

(3)驗證各類病因假說，進(jìn)行因果探討

(4)醫(yī)療保健措施的評價4.主要類型

臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)干預(yù)試驗52編輯ppt臨床試驗的特點以病人作為研究對象研究多在醫(yī)院進(jìn)行多稱為治療性試驗應(yīng)盡可能用盲法隨機(jī)分配治療措施分配的治療不依從，應(yīng)當(dāng)測量其程度與原因如果研究的疾病沒有接受的療法，可以應(yīng)用撫慰劑作為比較53編輯ppt臨床試驗的分類上市前臨床試驗I期：通過耐受性試驗與藥代動力學(xué)研究，以確定該藥的平安有效劑量范圍及藥物在人體內(nèi)的吸收、分布和排泄的規(guī)律。通常在20-80個志愿者身上進(jìn)行II期：在一小局部特定病例中，有對照的情況下進(jìn)行,進(jìn)一步確定此藥的平安性與有效性;通常不超過200人III期：在例數(shù)較多的病例中進(jìn)行，由臨床醫(yī)生主持,隨機(jī)化;目的在于評價藥物的平安性、有效性及最正確劑量。一般需要幾百或幾千人上市后臨床試驗IV期(上市后監(jiān)測)：進(jìn)一步觀察療效，監(jiān)測副作用54編輯ppt第四節(jié)ADR因果關(guān)系評價一ADR因果關(guān)系評價準(zhǔn)那么二因果關(guān)系評價方法55編輯ppt一ADR因果關(guān)系評價準(zhǔn)那么時間方面的聯(lián)系用藥與不良反響的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系是否具有聯(lián)系的一貫性反響是否符合該藥的不良反響類型聯(lián)系的特異性停藥或減量后反響是否消失或減輕聯(lián)系強(qiáng)度再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反響有否其它原因或混雜因素反響是否可用并用藥物的作用、患者病情的進(jìn)展、其它治療措施來解釋56編輯ppt二ADR因果關(guān)系評價方法Karch和Lasagna評定方法因果關(guān)系確實實程度分為肯定很可能可能條件可疑57編輯p