藥物性腎損害

藥物性腎損害Drug-inducednephro-damage,D-IN1編輯ppt定義由藥物引起的腎臟結(jié)構(gòu)或功能的損害，臨床表現(xiàn)稱為藥物性腎損害，主要表現(xiàn)為腎毒性反響、過敏反響、腎血流動力學(xué)改變和尿路機械性阻塞。2編輯ppt為什么腎臟易遭受藥物性損害第一,腎血流量豐富。腎的重量僅為人體重的0.5%～1%,而從心臟搏出血液的大約20%～30%流入腎臟,致使腎臟曝露于大量的藥物之下。第二,腎具有尿濃縮功能,腎小球濾過的原尿隨著水分的吸收而在腎臟被高度濃縮。第三,近曲小管存在藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)及藥物代謝酶。在腎臟,藥物除了從腎小球濾過外,還能從近曲小管主動分泌和某種藥物被重吸收(后述)。3編輯ppt第四,腎臟消耗能量較多。在腎小管細胞,水、電解質(zhì)及各種有機物在進行充分的轉(zhuǎn)運,在轉(zhuǎn)運過程中有大量ＡＴＰ消耗,因此,腎臟受對能量代謝施加影響的藥物及藥物代謝產(chǎn)物的影響較大。另外,腎小球特有的限外濾過功能、血流動態(tài)特點等腎臟固有的機能卻成為腎損害發(fā)生的根底。為什么腎臟易遭受藥物性損害4編輯ppt藥物性腎臟損害的臨床表現(xiàn)

可有全身表現(xiàn)和局部泌尿系統(tǒng)的表現(xiàn)。其中全身表現(xiàn)隨藥物類型不同而異,急性藥物性腎損害常有發(fā)燒、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、血尿;慢性藥物性腎損害開展緩慢,表現(xiàn)不典型,容易被無視,而及時發(fā)現(xiàn)局部泌尿系統(tǒng)損害是早期診斷藥物性腎損害的主要方面。但凡用藥后出現(xiàn)以下泌尿系表現(xiàn)者,應(yīng)疑心藥物性腎損害的可能:少尿或無尿、蛋白尿、血尿、不明原因水腫、不明原因的高血壓。化驗:尿酸增高,腎小管性蛋白尿。5編輯ppt藥物性腎損害的發(fā)生機制腎毒性藥物可直接損害腎小管的細胞膜,其細胞毒作用呈濃度依賴性。水溶性藥物的濃度隨原尿在腎小管的濃縮而可提高至血藥濃度,如第三代頭孢菌素鈉,比第一代高而有顯著的腎毒性;氨基糖甙類可與腎小管細胞膜外表刷狀緣的磷脂相結(jié)合,導(dǎo)致線粒體和微粒體功能障礙,引起細胞死亡;6編輯ppt藥物性腎臟損害的發(fā)生機制還有些藥物能誘導(dǎo)細胞內(nèi)的多種酶,如細胞色素氧化酶,黃嘌呤氧化酶等產(chǎn)生不穩(wěn)定的過氧化物、氫離子自由基,均能引起對腎損害。某些藥物作為半抗原,在體內(nèi)形成抗原抗體復(fù)合物,沉積在腎小球致腎損害;還有些藥物作為半抗原那么引起機體過敏反響,而致腎損害?；前奉愃幬锟稍谀騼?nèi)形成結(jié)晶,引起腎小管阻塞,急性腎功能衰竭;非甾體類消炎藥能影響腎血流動力學(xué),使腎血管收縮,血流減少,損害腎。7編輯ppt臨床類型8編輯ppt急性腎小管壞死或腎小管損傷急性間質(zhì)性腎炎腎前性急性腎功能衰竭梗阻性急性腎功能衰竭慢性間質(zhì)性腎炎腎小球疾病腎小管功能損害腎血管損害其他9編輯ppt急性腎小管壞死或腎小管損傷1是藥物性腎損害最常見的表現(xiàn)之一。藥物性腎損害程度較輕時，表現(xiàn)為急性腎小管損傷，損傷較重時表現(xiàn)為急性腎小管壞死。同一藥物引起的腎損害可以急性腎小管損傷和急性腎小管壞死同時并存，或在受損早期表現(xiàn)以急性腎小管損傷為主，受損晚期以腎小管壞死為主。10編輯ppt急性腎小管壞死或腎小管損傷2急性腎小管損傷主要表現(xiàn)為腎小管上皮細胞腫脹、空泡變性、脫落和細胞凋亡。藥物中以氨基糖甙類引起者最為常見。其他如頭孢菌素、二性霉素B、萬古霉素、造影劑、重金屬〔汞、鉛等〕、順鉑等也可引起。急性腎小管損傷和急性腎小管壞死均表現(xiàn)為急性腎功能衰竭。

11編輯ppt急性間質(zhì)性腎炎

藥物引起的急性間質(zhì)腎炎常伴有皮疹、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱等全身病癥，但也可不伴上述病癥。病人可有腎臟腫大，腎間質(zhì)有廣泛細胞浸潤，個別情況下可伴有小管損傷。引起急性間質(zhì)性腎炎的藥物以青霉素較為常見，尤以半合成青霉素引起者最為常見，多于用藥后1-2周發(fā)病。其它如頭孢菌素A、巰甲丙脯酸、青霉胺、利福平、甲氰咪胍、別嘌呤醇、喹諾酮類、尹米配能等也可引起急性間質(zhì)性腎炎。任何其他可引起過敏的藥物均有可能伴發(fā)急性間質(zhì)性腎炎。12編輯ppt腎前性急性腎功能衰竭

引起腎前性急性腎功能衰竭的藥物有非固醇類消炎藥、ACEI、環(huán)孢素A、造影劑等。非固醇類消炎藥對已有腎損害者或老年人可引起腎小球濾過率下降。轉(zhuǎn)換酶抑制劑可引起腎動脈狹窄〔尤其雙側(cè)腎動脈狹窄或移植腎動脈狹窄〕、嚴(yán)重腎動脈硬化者腎小球濾過率急劇下降。13編輯ppt梗阻性急性腎功能衰竭

引起的藥物有：磺胺、甲氨喋呤、無環(huán)鳥苷、造影劑、二甲麥角胺新堿等。這些藥物的結(jié)晶可阻塞腎小管或集合管，造成“腎內(nèi)阻塞性〞急性腎功能衰竭。14編輯ppt慢性間質(zhì)性腎炎

腎臟病理主要表現(xiàn)為間質(zhì)纖維化，腎小管萎縮和局灶性淋巴單核細胞浸潤。嚴(yán)重者可伴有局灶或完全性腎小球硬化。臨床病癥常不典型，往往通過實驗檢查發(fā)現(xiàn)慢性腎功能衰竭。藥物以止痛劑較為常見，其他如某些非類固醇類抗炎藥。某些金屬制劑〔順鉑、鋰、鉛、汞、鎘等〕、環(huán)孢素A、硝基化合物、甲氨喋呤等也可引起。15編輯ppt腎小球疾病

藥物引起的慢性或急進性腎小球疾病有以下幾種：①微小病變型腎?。阂鸬乃幬镉修D(zhuǎn)換酶抑制劑、非固醇類抗炎藥。②局灶—節(jié)段性腎小球硬化：如海洛因等引起。③膜性腎病：如青霉胺、轉(zhuǎn)換酶抑制劑、金制劑、汞制劑等引起。④急進性腎小球腎炎：如青霉胺、碳氫化合物等引起。16編輯ppt腎小管功能損害

包括腎小管傳輸障礙所引起之電解質(zhì)紊亂〔低鉀血癥、高鉀血癥、低鈉血癥等〕腎小管酸中毒等。這類藥物主要有：四環(huán)素、二性霉素、環(huán)孢霉素A、ACEI、利尿劑〔氨苯喋啶、速尿等〕、鏈脲霉素、重金屬，以及其他引起急、慢性間質(zhì)性腎炎的藥物，均可導(dǎo)致腎小動脈和毛細血管損害。17編輯ppt

腎血管損害

如環(huán)孢素A等，可引起腎小動脈和毛細血管損害，致血壓升高和腎功能損傷。如氟脲嘧啶、絲裂霉素、環(huán)孢素A等藥引起的微血管病變和溶血性貧血，酷似溶血—尿毒綜合征，有的藥物可引起系統(tǒng)性血管炎，致死性腎小球腎炎和急性腎功能衰竭。

18編輯ppt其他

某些藥物〔如肼苯噠嗪、普魯卡因酰胺、苯妥因鈉、他巴唑等〕可致狼瘡樣綜合征，其表現(xiàn)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相似，但累及腎臟者較少。有的藥物可引起抗利尿激素增多，致抗利尿激素過多綜合征，近端小管水重吸收過多引起水腫、低鈉血癥等〔如巴比妥、苯妥基鈉、長春新堿、環(huán)磷酰胺、氯磺丙脲、噻嗪類利尿劑、安妥明、甲氨酰雜氮蕈、某些麻醉藥等〕。19編輯ppt藥物直接毒害腎臟由于過敏反響引起的腎損害少數(shù)藥物的腎損害與上述兩者均有關(guān)藥物引起腎損害的幾種方式20編輯ppt藥物直接毒害腎臟

藥物對細胞造成直接損傷。藥物毒性作用與藥物濃度及劑量直接相關(guān),如氨基糖甙類抗生素、鎮(zhèn)痛劑及汞鹽等。21編輯ppt過敏反響引起的腎損害如青霉素、利福平等引起的急性間質(zhì)腎炎,以及抗體介導(dǎo)的免疫復(fù)合物腎炎和抗腎小球基膜腎炎

22編輯ppt少數(shù)藥物的腎損害

與上述兩者均有關(guān)

如頭孢菌素類藥物。此外,有些藥物可在尿路析出結(jié)晶引起尿路阻塞,致腎損害,如磺胺類藥物。

23編輯ppt常見的腎毒性藥物及其毒性作用24編輯ppt抗菌性藥物及其腎毒性作用：氨基糖苷類，β內(nèi)酰胺類(青霉素類和頭孢菌素類)，頭孢菌素類抗生素，磺胺類抗生素，解熱鎮(zhèn)痛藥轉(zhuǎn)換酶抑制劑〔ACEI〕造影劑抗腫瘤藥-(1)順氯氨鉑，(2)絲裂霉素Ｃ中草藥其他：抗癲癇藥、利尿劑、脫水劑等25編輯ppt一抗菌性藥物及其腎毒性作用

氨基糖苷類:是腎毒性最大的一類抗生素。腎毒性與用藥時間、劑量有關(guān),一般與用藥5～7ｄ起病,7～10ｄ時最強。尿β2-微球蛋白及溶酶體酶排出增加,非少尿型急性腎功能衰竭(ARF)最常見,伴腎性失鉀和失鎂及由其引起的低鉀和低鎂血癥,個別表現(xiàn)為少尿型ARF。往往有高齡、脫水、合用其他腎毒性藥物、原有肝腎疾病和缺鉀等危險因素。少數(shù)病例可有類似范可尼綜合征的表現(xiàn)。

26編輯pptβ內(nèi)酰胺類

(青霉素類和頭孢菌素類)

本身無明顯腎毒性,主要引起過敏性間質(zhì)性腎炎及由其所致的ARF。嚴(yán)重程度與藥物劑量無關(guān)。臨床表現(xiàn)輕重不一,潛伏期2ｄ至數(shù)周,起病突然,表現(xiàn)為血尿、輕中度蛋白尿,無菌性白細胞尿,局部病人有少尿或非少尿型ARF,伴全身過敏病癥:發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛等。尿沉渣涂片染色可見大量嗜酸性粒細胞,外周血嗜酸性粒細胞增多,血IgE升高。病理表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎。27編輯ppt頭孢菌素類抗生素

頭孢菌素類抗生素藥物均有不同程度腎毒性,特別是第一代頭孢菌素。假設(shè)在腎功能已有損害并伴脫水、低血壓或與速尿、氨基糖甙類合用時更易發(fā)生?？杀憩F(xiàn)為血尿、蛋白尿、和腎功能減退,甚至急性腎衰,通常為可逆性。另外,頭孢菌素類與青霉素類可產(chǎn)生交叉過敏反響。28編輯ppt磺胺類抗生素

多由磺胺類藥物在尿道或膀胱內(nèi)形成結(jié)晶和沉淀引起尿路梗阻所致,表現(xiàn)為血尿、結(jié)晶尿、腰痛5%患者可出現(xiàn)ARF。此外,磺胺類藥物可引起溶血性貧血,臨床表現(xiàn)為血紅蛋白尿,嚴(yán)重時可誘發(fā)ARF。還可引起過敏反響,往往導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎或腎病綜合征以及繼發(fā)于兩者的ARF。29編輯ppt

二解熱鎮(zhèn)痛藥

幾乎所有解熱鎮(zhèn)痛藥對腎臟均有潛在毒性,尤以非那西丁、阿司匹林、撲熱息痛、氨基比林、保泰松為著,這些藥物對腎損害的發(fā)生與競爭性抑制前列腺素(PG)合成密切相關(guān),此外大劑量可以對腎小管產(chǎn)生直接毒性作用。

30編輯ppt非甾體類消炎藥對腎的損害1

多見于30～65歲的女性(3～6∶1),許多病人有長期服用止痛藥或止痛藥成癮病史且累積劑量>2Kg。腎乳頭壞死最常見,約占90%。慢性腎乳頭壞死早期臨床表現(xiàn)輕微,甚至無臨床病癥,隨病情進展出現(xiàn)夜尿增多和尿濃縮功能下降,失鈉性腎病、腎小管性酸中毒(RTA),半數(shù)以上的患者有無菌性膿尿。蛋白質(zhì)常為輕至中度,罕有>2ｇ/ｄ。偶有壞死腎乳頭脫落,可出現(xiàn)血尿,假設(shè)出現(xiàn)嵌頓那么可有腎絞痛,常伴腎功能突然下降。急性腎乳頭壞死表現(xiàn)為突發(fā)性肉眼血尿、腎絞痛及嚴(yán)重氮質(zhì)血癥。31編輯ppt非甾體類消炎藥對腎的損害2藥物所致間質(zhì)性腎炎的特點:(1)多見于老年患者;(2)用藥后數(shù)月發(fā)生;(3)>80%患者有大量蛋白尿達腎病綜合征水平伴ARF;(4)大多數(shù)有血尿;(5)全身無明顯過敏病癥,很少有嗜酸性細胞增多和嗜酸性粒細胞尿;(6)腎組織學(xué)檢查,腎小球正常,間質(zhì)炎癥改變。藥物引起的單純ARF并不常見,但在老年、合并肝腎疾病或血容量缺乏等情況下,ARF的發(fā)生率可明顯升高。表現(xiàn)為用藥幾天后出現(xiàn)少尿,與腎功能水平不符的血鉀增高,多無蛋白尿。32編輯ppt轉(zhuǎn)換酶抑制劑〔ACEI〕腎損害的發(fā)生往往與臨床醫(yī)師未能嚴(yán)格掌握用藥指征及未及時發(fā)現(xiàn)潛在危險因素,包括腎動脈狹窄或血栓形成、多囊腎、心衰、合用利尿劑等有關(guān)。臨床表現(xiàn)為無病癥性血肌酐升高(升高幅度>100μmol/L),內(nèi)生肌酐去除率及腎小球濾過率(GFR)降低,可有少尿或無尿。局部患者表現(xiàn)為急性過敏性間質(zhì)性腎炎。腎病綜合征多見于應(yīng)用卡托普利的患者,腎組織學(xué)檢查示膜性腎病,這可能與其側(cè)鏈上的巰基有關(guān)。33編輯ppt造影劑

據(jù)報道,造影劑腎病的發(fā)生率高達70%,原有腎臟病、老年、血容量缺乏以及大劑量造影劑在短期內(nèi)反復(fù)注射的患者,發(fā)生率更高。臨床表現(xiàn)為一過性蛋白尿、尿酶升高、尿比重和尿滲透壓下降、ARF,其中80%為非少尿型。停藥后腎功能大多能恢復(fù),合并以上因素的患者成不可逆慢性腎衰。34編輯ppt抗腫瘤藥-(1)順氯氨鉑

是最為常見的治療實體腫瘤的藥物,可降低GFR,且呈劑量依賴性。腎衰常在用藥3～5ｄ后出現(xiàn),可有蛋白尿、糖尿、酶尿、少數(shù)患者有尿鈉、磷酸鹽排泄增多。低血鎂亦是常見改變,尤其合并增加尿鎂排除藥物如慶大霉素或其他化療藥。35編輯ppt抗腫瘤藥-(2)絲裂霉素Ｃ主治泌尿系統(tǒng)及消化系統(tǒng)腫瘤。單次靜脈注射可誘發(fā)ATN,腎衰常出現(xiàn)于治療后期,伴微血管性溶血性貧血,病理表現(xiàn)為血栓性微血管病變,伴腎小球和間質(zhì)血管內(nèi)纖維絲沉積,腎小球硬化、壞死和間質(zhì)纖維化。這些改變類似溶血性尿毒癥綜合征,免疫吸附治療效果較好。36編輯ppt中草藥被人們認為毒副作用小,使用平安。然而隨之的廣泛應(yīng)用,引起的腎損害,引起國內(nèi)外臨床工作者的關(guān)注。報道產(chǎn)生腎損害的中草藥有:木通、草烏、雷公藤、斑蝥、土牛膝、巴豆、蜈蚣、朱砂、益母草、防己、厚樸、花粉等,其引起腎損害的原因主要是過量服用或用法不當(dāng)、中藥中所含的毒素對腎的損害等。37編輯ppt含馬兜鈴酸的中草藥廣防己、漢中防已,馬兜鈴、淮通,天仙藤、關(guān)木通、和青木香，馬兜鈴屬中草藥：尋骨風(fēng)、朱砂蓮、南木香等也含有馬兜鈴酸。AA屬植物有200余種38編輯ppt含馬兜鈴酸的中成藥大黃清胃丸、導(dǎo)赤丸、止咳化痰丸、十香返生丸、婦科分清丸、排石顆粒、跌打丸、純陽正氣丸、分清五淋丸，蘇合香丸、回春片、純陽正氣丸、養(yǎng)陰降壓膠囊、舒肝理氣丸等。

39編輯pptAA腎損傷機理

腎毒性成分主要是馬兜鈴內(nèi)酰胺，主要蓄積于腎臟,引起腎小管上皮細胞轉(zhuǎn)分化、濃度依賴性地誘導(dǎo)腎小管上皮細胞凋亡；直接損害腎小管上皮細胞,尤其是近端小管,造成腎小管上皮細胞的壞死。40編輯ppt41編輯pptAAN臨床表現(xiàn)

急性腎衰竭慢性腎功能不全慢性腎小管-間質(zhì)損傷42編輯pptAAN急性腎衰竭〔一〕單次或在短期內(nèi)服用大量的單味木通或木通煎劑而發(fā)病多為非少尿性ARF,伴大劑量藥物對消化道或造血系統(tǒng)的一些中毒病癥,如惡心,嘔吐,肝功能損害,甚至貧血和血小板減少等一般無高血壓,尿檢改變輕微,可有少量蛋白尿及鏡下血尿43編輯pptAAN急性腎衰竭〔二〕腎小管功能受損明顯,尿

NAG

酶,

RBP明顯升高,糖尿,氨基酸尿,低滲尿和腎小管性酸中毒。低尿酸血癥及低磷血癥也是常見的表現(xiàn)。44編輯pptAAN急性腎衰竭〔病理〕腎小管上皮細胞損傷,除刷狀緣脫落、細胞空泡變性外,突出的為上皮細胞胞漿崩解、脫落致TBM裸露(“裸膜〞),可見上皮胞漿內(nèi)嗜堿性物質(zhì)沉積,但無上皮細胞再生。即使在發(fā)病1月及3月仍無上皮細胞再生現(xiàn)象,且無細胞浸潤。45編輯pptAAN慢性腎功能不全長期服用含AA的中成藥或煎劑,少數(shù)由急性中毒遷延開展所致。腎功能呈進行性減退,伴貧血、高血壓和腎小管功能損傷。B超示雙腎縮小,腎活檢彌漫寡細胞性腎間質(zhì)纖維化,以皮質(zhì)和髓質(zhì)交界更為嚴(yán)重。局部患者伴有腎間質(zhì)血管病變和腎小球缺血性改變。46編輯pptAAN慢性腎小管-間質(zhì)損傷

1、均有明顯的腎小管功能障礙,低鉀性麻痹腎小管性酸中毒和范可尼綜合征

2、尿NAG酶和RBP明顯升高

3、糖尿,氨基酸尿,磷酸鹽尿,低尿酸血癥和低磷血癥。尿鉀排泄增加,高氯性代謝性堿中毒和低滲尿及低分子蛋白尿。ARF腎小管功能障礙的發(fā)生率遠比CRF者高47編輯ppt其他

如抗癲癇藥、利尿劑、脫水劑等如用藥不當(dāng)均可引起腎臟損傷。48編輯ppt藥物性腎臟損害的診斷用藥史是最重要的診斷依據(jù)。根據(jù)可用藥種類、劑量和療程，分析腎損害與藥物毒性之間的可能因果關(guān)系。全身表現(xiàn)不同類型DIN的臨床表現(xiàn)各異，如過敏性AIN常伴有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和血、尿嗜酸性粒細胞增多等表現(xiàn)，而大局部DIN，尤以慢性腎損害者，臨床過程隱匿，臨床表現(xiàn)不典型。容易勿視。49編輯ppt藥物性腎臟損害的診斷泌尿系表現(xiàn)及時發(fā)現(xiàn)泌尿系損害是早期診斷DIN的重要線索。凡用藥后出現(xiàn)以下泌尿系表現(xiàn)者，應(yīng)高度疑心DIN可能：①少尿或無尿；②蛋白尿和管型尿；③血尿；④結(jié)晶尿；⑤不明原因水腫⑥不明原因高血壓等。尿酶增高和腎小管性蛋白尿是診斷DIN早期敏感的指標(biāo)，通?？蓹z測?2－微球蛋白、溶菌酶和N-乙酰-?氨基葡萄糖苷酶等。如臨床表現(xiàn)不典型，無法確診，可考慮行腎活檢以明確診斷。50編輯ppt藥物性腎損害的治療51編輯ppt藥物性腎損害的治療1

治療以預(yù)防為主,假設(shè)一旦出現(xiàn)腎損害,應(yīng)立即停藥,然后根據(jù)不同臨床表現(xiàn)給予相應(yīng)治療。治療原那么如下:嚴(yán)格掌握用藥指征,防止濫用藥,注意用藥的劑量,療程和對危險因素的發(fā)現(xiàn)及糾正;用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測尿酶、尿蛋白、尿沉渣及腎功能等,以便及早發(fā)現(xiàn)病變,及時調(diào)整藥物劑量或停藥;52編輯ppt藥物性腎損害的治療2假設(shè)原有腎功能不全,盡量選用腎毒性小的藥物,并根據(jù)患者的肌酐去除率調(diào)整用藥劑量及給藥間期;防止反復(fù)、長期用藥,止痛藥要防止成癮;盡量防止與其他腎毒性或增效劑合用