甲狀腺功能減退癥的診斷與治療

甲狀腺功能減退癥的診斷與治療摘要甲狀腺功能減退癥是常見的甲狀腺疾病之一，常隱匿發(fā)病，典型癥狀常在數(shù)月或數(shù)年后顯現(xiàn)出來，診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查，確診后應(yīng)積極予以左甲狀腺素替代治療并定期隨訪。ABSTRACTHypothyroidismisoneofthemostcommonthyroiddiseasesandoftenimplicitlyonsets.Thetypicalsymptomsappearinafewmonthsorevenyearslater.Diagnosismainlydependsonthelaboratoryexamination.Levothyroxinereplacementtherapyshouldbeactivelygivenafterdiagnosisandtheregularfollow-upisrequired.KEYWORDShypothyroidism；diagnosis；treatment；levothyroxine甲狀腺功能減退癥(甲減)是常見的甲狀腺疾病之一，是由各種原因?qū)е碌募谞钕偌に睾铣珊头置跍p少或組織利用不足而引起的全身性低代謝綜合征，依據(jù)病變發(fā)生部位可分為原發(fā)性、中樞性和甲狀腺激素抵抗綜合征(resistancetothyroidhormones,RTH),其中原發(fā)性甲減占90%以上。原發(fā)性甲減依據(jù)發(fā)病原因可分為自身免疫性、手術(shù)后或131I治療后、藥物性和特發(fā)性甲減，依據(jù)甲狀腺功能減退程度可分為臨床和亞臨床甲減。流行病學(xué)不同地域的甲減患病率有所差異。國(guó)外報(bào)告的臨床甲減患病率為0.8%?1.0%，發(fā)病率為3.5/1000。在美國(guó)，臨床甲減患病率為0.3%，亞臨床甲減患病率為4.3%[1]。我國(guó)學(xué)者報(bào)告的臨床甲減患病率為1.0%，發(fā)病率為2.9/1000。甲減的成人患病率較高，女性患病率較男性高，老年人以及某些種族和區(qū)域的患病率也較高。發(fā)病原因成人原發(fā)性甲減的主要發(fā)病原因包括：①自身免疫功能損傷可導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺炎，包括橋本、萎縮性和產(chǎn)后甲狀腺炎等。②因甲狀腺手術(shù)、1311治療等而引起的甲狀腺損傷。③碘缺乏或過量。生活環(huán)境中碘缺乏是世界范圍內(nèi)常見的甲減發(fā)病原因，而碘過量也可引起潛在甲狀腺疾病患者發(fā)生甲減，且可誘發(fā)和加重自身免疫性甲狀腺炎。④某些類別的藥物如咪唑類、硫脲類和鋰類藥物等亦可引起甲減。中樞性甲減的主要發(fā)病原因有垂體瘤或顱咽管瘤等鞍區(qū)腫瘤、席漢綜合征、垂體炎、頭顱或顱底放療和中、重度顱腦外傷等。臨床表現(xiàn)成年型甲減臨床癥狀早期患者的癥狀一般較隱匿，病情輕的可沒有特異癥狀，而以基礎(chǔ)代謝率降低和交感神經(jīng)興奮性下降為主要表現(xiàn)，典型患者則有畏寒、乏力、手足腫脹感、嗜睡、記憶力減退、少汗、關(guān)節(jié)疼痛、體重增加、便秘、女性月經(jīng)紊亂或月經(jīng)過多、不孕等表現(xiàn)。體格檢查可有表情呆滯、反應(yīng)遲鈍，聲音嘶啞、聽力障礙，面色蒼白、顏面和（或）眼瞼浮腫、唇厚舌大且常有齒痕，皮膚干燥、粗糙、脫皮屑、皮膚溫度低、浮腫、手和腳掌皮膚可呈姜黃色，毛發(fā)稀疏、干燥，跟腱反射時(shí)間延長(zhǎng)，脈率緩慢等體征，累及心臟的甲減患者還可出現(xiàn)心包積液和心力衰竭的癥狀。甲狀腺可見腫大或不腫大。呆小病發(fā)病越早、病情越嚴(yán)重，患者有不活潑、不主動(dòng)吸奶，體格、智力發(fā)育遲緩，表情呆鈍，發(fā)音低啞，顏面蒼白、眶周浮腫、眼距增寬、鼻梁扁塌、唇厚流涎、舌大外伸，毛發(fā)稀疏，四肢粗短、腹部膨隆，行走晚、呈鴨步，出牙、換牙和骨齡延遲等體征。地方性呆小病可分為神經(jīng)型（腦發(fā)育障礙、智力低下伴聾?。?、黏液性水腫型（以代謝障礙為主）和混合型（兼有前兩型表現(xiàn)）3型。青少年甲減大多由橋本甲狀腺炎引起，臨床表現(xiàn)介于呆小病和成年型甲減之間，發(fā)育滯后不像呆小病那么嚴(yán)重，出現(xiàn)典型黏液性水腫型呆小病表現(xiàn)的也很少，生長(zhǎng)和性發(fā)育受影響較大。常用檢查項(xiàng)目血清促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone,TSH）水平血清TSH水平是診斷甲減的最有用的檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)甲減診斷有極其重要的意義。對(duì)原發(fā)性甲減，TSH水平升高是最敏感和最早期的診斷指標(biāo)，但對(duì)中樞性甲減，根據(jù)患者病情輕重，TSH水平可正常、偏低或明顯下降。TSH水平檢測(cè)現(xiàn)在一般選用第三代以上的檢測(cè)方法，其正常值參考范圍為0.3?5.0mIU/L（曾有很多學(xué)者和專家建議正常值參考范圍上限應(yīng)降低到2.5mIU/L，但未達(dá)成共識(shí)）。需關(guān)注TSH水平正常值參考范圍的調(diào)整及變化，各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)制定自己的TSH水平正常值參考范圍。美國(guó)把正常值參考范圍上限定為4.5mIU/L[l]。而關(guān)海霞等⑵則通過大樣本的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，1.0?1.9mIU/L是TSH水平的相對(duì)安全范圍。血清甲狀腺素水平不管何種類型甲減，血清甲狀腺素(thyroxine,T4)和游離甲狀腺素(freethyroxine,FT4)水平降低都是臨床甲減診斷的必備條件。血清三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)和游離三碘甲狀腺原氨酸(freetriiodothyronine，F(xiàn)T3)主要來源于外周組織T4的轉(zhuǎn)化，它們的水平在甲減早期可正常、晚期則降低，一般不作為甲減診斷的必備條件。亞臨床甲減患者僅TSH水平升高，而T4和FT4水平正常。血清甲狀腺自身抗體檢測(cè)血清甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroidperoxidaseantibody，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulinantibody，TgAb)檢測(cè)是確定原發(fā)性甲減發(fā)病原因的重要指標(biāo)和診斷自身免疫性甲狀腺炎的主要指標(biāo)。一般認(rèn)為，在診斷自身免疫性甲狀腺疾病時(shí)，TPOAb的意義較為肯定，這可能與其對(duì)甲狀腺細(xì)胞有毒性作用、會(huì)參與對(duì)甲狀腺組織的破壞過程并致甲狀腺功能降低有關(guān)。TgAb的意義與TPOAb相同，它們的抗體滴度水平具有一致性。其他檢查指標(biāo)包括輕至中度貧血、血膽固醇水平升高、心肌酶譜水平升高，部分患者的泌乳素水平升高、蝶鞍增大和有心包積液等。診斷和篩查診斷病史詳細(xì)詢問病史有助于甲減的診斷，如甲狀腺手術(shù)史、甲狀腺功能亢進(jìn)癥1311治療史、Graves病、橋本甲狀腺炎及家族史等。癥狀和體征有臨床表現(xiàn)，但缺乏特異性。實(shí)驗(yàn)室檢查和診斷TSH水平升高、FT4水平降低，診斷為原發(fā)性臨床甲減；僅TSH水平升高、而FT4水平正常，考慮為亞臨床甲減。篩查目前，臨床上對(duì)甲減篩查的意見不一致，對(duì)普通人群是否進(jìn)行TSH水平篩查還沒有達(dá)成共識(shí)，但仍建議在高危人群中篩查甲減，這些人群包括無癥狀的年齡＞60歲人群［3］、有甲狀腺手術(shù)或131I治療史者、有甲狀腺疾病既往史者、有自身免疫性疾病及家族史者、有頸部放療史者以及有精神疾病、正使用胺碘酮或鋰鹽等藥物治療的患者。鑒別診斷甲減病因?qū)用娴蔫b別TSH水平升高、FT4水平降低，診斷為原發(fā)性臨床甲減。病因診斷需進(jìn)一步結(jié)合甲狀腺自身抗體檢測(cè)結(jié)果：若TPOAb陽性，考慮為自身免疫性甲狀腺炎；若TPOAb陰性，則需考慮其他少見病因，如一過性、抗甲狀腺功能亢進(jìn)癥藥物治療后、131I或甲狀腺手術(shù)治療后甲減等，但應(yīng)注意在約10%的慢性自身免疫性甲狀腺炎患者中檢測(cè)不出TPOAb。若FT4水平降低、而TSH水平正常或降低，考慮為繼發(fā)性甲減?？蛇M(jìn)一步作MRI等檢查，以明確病變部位（垂體還是下丘腦）。另外，因原發(fā)性甲減時(shí)促甲狀腺激素釋放激素分泌增加可以導(dǎo)致高泌乳素血癥、溢乳和蝶鞍增大等，酷似垂體泌乳素瘤表現(xiàn)，此時(shí)也需進(jìn)一步作垂體MRI等檢查以予鑒別。甲狀腺功能層面的鑒別低T3綜合征（甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征）低T3綜合征由非甲狀腺疾病原因引起。嚴(yán)重的全身性疾病、創(chuàng)傷和心理疾病等都可導(dǎo)致甲狀腺激素水平改變，這反映了機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)疾病的反應(yīng)，主要表現(xiàn)為T3和FT3水平降低、血清逆三碘甲狀腺原氨酸（reversetriiodothyronine，rT3）水平升高，但T4、FT4和TSH水平正常。此病的嚴(yán)重程度一般與T3水平的降低程度平行，病情危重時(shí)也可出現(xiàn)T4水平降低。此病的表現(xiàn)會(huì)隨原發(fā)病的緩解而恢復(fù)正常。惡性貧血惡性貧血患者也有類似于甲減患者的精神異常、面色蒼白和肢端麻木等表現(xiàn)，可作甲狀腺功能檢查以予鑒別。水腫慢性腎病綜合征和腎功能不全患者的臨床表現(xiàn)貌似黏液性水腫，可出現(xiàn)厭食癥、反應(yīng)遲鈍、眼瞼水腫、面色發(fā)黃和貧血等，這提示可能罹患了甲減。若還有T3和T4水平下降、尿蛋白陽性和血膽固醇水平升高，則需進(jìn)一步檢測(cè)TSH水平和腎功能等以予鑒別。老年性疾?。ㄈ缋夏臧V呆癥）老年性疾病有精神和體力活動(dòng)或行動(dòng)遲緩、皮膚干燥、脫發(fā)等類似于甲減的表現(xiàn)，且老年人在寒冷環(huán)境下常出現(xiàn)低體溫，故需進(jìn)一步作甲狀腺功能等檢查以予鑒別。唐氏綜合征呆小病的特殊面容與先天性愚呆(伸舌樣愚呆稱唐氏綜合征)表現(xiàn)相似，應(yīng)予鑒別，必要時(shí)可進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。治療和隨訪治療原發(fā)性甲減治療以祛除疾病癥狀和體征并使TSH、T4和FT4水平恢復(fù)正常為目標(biāo)?！吨袊?guó)甲狀腺疾病診治指南》推薦，對(duì)一般人群甲減患者，TSH水平應(yīng)控制在0.5?2.0mIU/L間；對(duì)老年和心血管疾病人群甲減患者，TSH水平應(yīng)控制在0.5?3.0mIU/L間。但對(duì)甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后甲減患者，其TSH水平的控制目標(biāo)值因人而異。中樞性甲減治療不以TSH水平為指標(biāo)，而是以T4和FT4水平恢復(fù)正常為指標(biāo)。左甲狀腺素(levothyroxine，LT4)是甲減替代治療的主要用藥，除少部分一過性甲減患者外，一般需終身用藥。LT4替代治療的劑量取決于患者的病情、年齡、體重和個(gè)體差異，對(duì)成人一般為1.6?1.8pg/(kg?d)；對(duì)兒童需提高劑量，用2.0pg/(kg?d)；對(duì)老年人需降低劑量，用1.0pg/(kg?d)；對(duì)孕婦需增加30%?50%的劑量；對(duì)甲狀腺癌術(shù)后患者需加大劑量至2.2pg/(kg?d)。LT4應(yīng)于早餐前30?60min或餐后4h服用，一般從25?50pg/d開始用藥，每1?2周增加劑量25pg/d，直到達(dá)到治療目標(biāo)。但對(duì)缺血性心臟病患者的起始劑量宜小、調(diào)整劑量的速度宜慢，以防止誘發(fā)和加重心臟病。對(duì)中樞性甲減患者，治療前應(yīng)先評(píng)估其垂體和腎上腺皮質(zhì)功能，功能減退者須先給予糖皮質(zhì)激素替代治療。隨訪治療初期，每4?6周檢測(cè)1次患者的甲狀腺激素指標(biāo)，并據(jù)此調(diào)整用藥劑量；治療達(dá)標(biāo)后，再每6?12個(gè)月復(fù)測(cè)1次甲狀腺激素指標(biāo)。特殊問題亞臨床甲減(subclinicalhypothyroidism，SCH)SCH被定義為FT4水平在正常參考值范圍內(nèi)、但TSH水平稍高于正常參考值上限。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，美國(guó)的SCH患病率為3%?8%，隨年齡增加而升高，女性多見，但60歲以后的男、女性患病率接近，此時(shí)甲減和SCH的合計(jì)患病率約為10%[1,3]。我國(guó)SCH患病率為0.91%?6.05%,—般無臨床癥狀和體征。SCH的診斷主要依賴實(shí)驗(yàn)室檢查，在診斷時(shí)需首先排除引起TSH水平升高的如下原因：①TSH水平檢測(cè)方法的干擾；②低T3綜合征的恢復(fù)期；③部分中樞性甲減引起的TSH水平輕度升高；④部分腎功能不全的終末期腎病伴有的TSH水平輕度升高；⑤糖皮質(zhì)激素缺乏導(dǎo)致的TSH水平輕度升高；⑥長(zhǎng)期暴露于寒冷環(huán)境中的生理適應(yīng)。SCH是輕度甲減，可有輕微的癥狀和負(fù)面影響，主要危害是：①SCH與脂代謝紊亂及其導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)，會(huì)提高心血管疾病發(fā)病危險(xiǎn)［4-6］。②進(jìn)展為臨床甲減。國(guó)外調(diào)查顯示，TPOAb陰性和陽性的SCH患者進(jìn)展為臨床甲減的比例分別為2.6%和4.3%［7］。③孕期SCH對(duì)后代智力有不良影響。孕期SCH是指TSH水平高于孕期特異正常參考值上限，而FT4水平在孕期正常參考值范圍內(nèi)。是否對(duì)SCH治療，臨床上一直存在著爭(zhēng)議。2004年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(AmericaThyroidAssociation，ATA)和美國(guó)臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)(AmericaAssociationofClinicalEndocrinology，AACE)達(dá)成共識(shí)，將SCH分為兩種情況：第一種是患者的TSH水平＞10mIU/L,主張給予LT4治療，治療方法及目標(biāo)與臨床甲減相同，同時(shí)定期檢測(cè)TSH水平；第二種是患者的TSH水平為4?10mIU/L，不主張給予LT4治療，但需定期監(jiān)測(cè)TSH水平變化。對(duì)TSH水平為4?10mIU/L且伴TPOAb陽性的SCH患者，需更密切地監(jiān)測(cè)TSH水平的變化。至于對(duì)SCH的篩查，ATA提出，對(duì)年齡＞35歲的男、女性應(yīng)每5年檢測(cè)1次TSH水平；AACE提出，應(yīng)對(duì)老年人、特別是老年女性進(jìn)行篩查；美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)則提出，應(yīng)對(duì)具有自身免疫性疾病和家族性甲狀腺疾病的＞19歲女性進(jìn)行篩查。新生兒甲減新生兒甲減的發(fā)生率為1/4000，目前常規(guī)對(duì)3?5d內(nèi)的新生兒進(jìn)行足跟血TSH水平(試紙法)篩查是很可靠的篩查方法，對(duì)TSH水平在20?25mIU/L間的可疑病例則需在此后進(jìn)一步檢測(cè)TSH和T4水平，診斷標(biāo)準(zhǔn)是1?4周時(shí)的TSH水平＞7mIU/L、T4水平＜84mmol/L。新生兒甲減的常見病因包括甲狀腺發(fā)育不良、T4合成異常、下丘腦-垂體性TSH缺乏和一過性甲減，治療原則是早期診斷、足量治療，一般在出產(chǎn)后4?6周內(nèi)啟動(dòng)LT4治療，起始劑量為10?15”g(kg?d),治療目標(biāo)主要是使T4水平盡快達(dá)到正常范圍且維持在正常范圍的上1/3區(qū)間。中樞性甲減中樞性甲減的患病率為0.005%，是由于垂體TSH或下丘腦促甲狀腺激素釋放激素合成和分泌不足導(dǎo)致的T4合成減少性疾病，典型表現(xiàn)是TSH和T4水平降低，但部分患者的TSH水平正常或僅輕度升高。中樞性甲減的先天性病因是垂體或下丘腦發(fā)育不全，兒科患者主要見于顱咽管瘤人群，成人患者則多見于接受手術(shù)或放療治療后的垂體大腺瘤人群，其他病因包括頭部外傷、席漢綜合征和淋巴細(xì)胞性垂體炎等。中樞性甲減患者一般同時(shí)有性腺和腎上腺皮質(zhì)功能降低問題，治療主要使用LT4，目標(biāo)是使T4和FT4水平達(dá)到正常范圍，TSH水平不用作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)。黏液性水腫昏迷黏液性水腫昏迷是一種罕見的危及生命的重癥，多見于老年人群，是長(zhǎng)期重度甲減的最終結(jié)局，通常由并發(fā)疾病誘發(fā)，臨床表現(xiàn)為嗜睡、精神異常和木僵、甚至昏迷以及皮膚蒼白、低體溫、心動(dòng)過緩、呼吸衰竭和心力衰竭等，預(yù)后差，死亡率達(dá)20%，治療以積極補(bǔ)充T4、祛除誘因、補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素以及保溫和對(duì)癥支持治療（給予吸氧、保持呼吸道通暢、抗感染、抗休克、抗昏迷等）為主。有研究顯示，對(duì)黏液性水腫昏迷患者，初始給予大劑量T4治療可降低20%的病死率，故近年來臨床上已采用先經(jīng)靜脈補(bǔ)充T4300?500yg/d、繼以經(jīng)靜脈注射LT450?100yg/d直至可口服后換用片劑的治療方案⑻。Dutta等［9］的研究還顯示，經(jīng)靜脈與口服給予LT4治療黏液性水腫昏迷患者的預(yù)后沒有顯著差異。RTHRTH的主要病因是3號(hào)染色體編碼甲狀腺受體?鏈的基因發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致T3與受體結(jié)合障礙，甲狀腺激素的生物活性降低，其患病率為1/50000，分為全身性、垂體選擇性和外周組織選擇性RTH3種亞型。全身性RTH的臨床表現(xiàn)包括甲狀腺腫、生長(zhǎng)緩慢、發(fā)育遲緩、注意力不集中、好動(dòng)和靜息時(shí)心動(dòng)過速，缺乏甲減的典型表現(xiàn)，75%的患者有家族史，實(shí)驗(yàn)室檢查可見T3、T4和FT4水平升高，但TSH水平升高或正常；垂體選擇性RTH的臨床表現(xiàn)包括輕度甲狀腺功能亢進(jìn)癥癥狀，主要是垂體的T3受體選擇性缺陷、導(dǎo)致垂體不適當(dāng)分泌TSH所引起，實(shí)驗(yàn)室檢查可見T3和T4水平升高、但TSH水平升高或正常；外周組織選擇性RTH有甲減的表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果取決于垂體和外周組織對(duì)T4不敏感的程度和代償程度。一過性甲減一過性甲減常見于亞急性和產(chǎn)后甲狀腺炎患者人群，在短期的甲狀腺毒癥后出現(xiàn)，程度通常較輕且多數(shù)可恢復(fù)正常，僅部分患者需短期使用LT4替代治療。接受甲狀腺次全切除術(shù)治療的部分患者會(huì)在術(shù)后4?8周出現(xiàn)甲減，但數(shù)周或數(shù)月后可恢復(fù)。非甲減患者使用外源性T4治療可致內(nèi)源性垂體-甲狀腺功能受到抑制，而停用后有時(shí)就會(huì)發(fā)生一過性甲減，直到TSH及隨后的T4分泌恢復(fù)正常。參考文獻(xiàn)HollowellJG，StaehlingNW，F(xiàn)landersWD，etal.SerumTSH，T4，andthyroidantibodiesintheUnitedStatespopulation(1988to1994)：NationalHealthandNutritionExaminationSurvey(NHANESIII)[J].JClinEndocrinolMetab，2002， 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