第四章解熱鎮(zhèn)痛藥

第四章解熱鎮(zhèn)痛藥2024/1/42概述解熱鎮(zhèn)痛藥(antipyreticanalgesic)為一類具有解熱、鎮(zhèn)痛藥理作用，同時(shí)具顯著抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。故又名解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid)不同，自1974年始國際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎藥類(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)。2024/1/43NSAID藥物作用機(jī)制環(huán)氧酶(cyclooxygenase，COX)為前列腺素合成酶，主要有如下主要亞型COX-1：結(jié)構(gòu)型，主要存在于血管、胃、腎等組織中，參與血管舒縮、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié)；COX-2：誘導(dǎo)型，各種理化和生物致病因子可以誘導(dǎo)COX2表達(dá)，增加PGs合成。2024/1/44NSAIDs的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用與抑制COX-2有關(guān)；抗血栓作用及多數(shù)不良反應(yīng)則可能與抑制COX-1有關(guān)。選擇性COX-2抑制藥的研制提高了NSAIDs對(duì)胃的安全性。2024/1/45NSAIDs的藥理作用1．解熱作用特點(diǎn)：降低發(fā)熱者體溫，對(duì)正常人無影響。僅影響散熱過程，不影響產(chǎn)熱過程。機(jī)理：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞環(huán)加氧酶(前列腺素合成酶，COX2)活性，從而抑制該部位前列腺素(PG)的合成。使體溫調(diào)節(jié)中樞的體溫定點(diǎn)恢復(fù)正常。2024/1/462.鎮(zhèn)痛作用為非麻醉性(非成癮性)鎮(zhèn)痛藥，無欣快感、耐受性、呼吸抑制。鎮(zhèn)痛強(qiáng)度弱于哌替啶，對(duì)慢性鈍痛有效，對(duì)創(chuàng)傷性劇痛、內(nèi)臟絞痛無效。鎮(zhèn)痛作用部位主要在外周。鎮(zhèn)痛機(jī)制是抑制局部PG合成，減輕PG致痛作用，且降低痛覺感覺器對(duì)緩激肽致痛作用的敏感性。2024/1/473.抗炎作用PG既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，這類藥物通過抑制COX-2的誘導(dǎo)，進(jìn)而抑制PG合成達(dá)到抗炎作用。苯胺類藥物無抗炎作用2024/1/48分類非選擇性COX抑制藥水楊酸類：阿司匹林（Aspirin）苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚（Paracetamol）吲哚基和茚基乙酸類：吲哚美辛（Indomethacin）芳基酸類：雙氯芬酸（Diclofenac），布洛芬（Ibuprofen）烯醇類：吡羅昔康（Piroxicam）吡唑酮類：保泰松（Phenylbutazone）烷酮類：萘丁美酮（Nabumetone）2024/1/49選擇性COX2抑制藥吲哚基乙酸：依托度酸（Etodolac）烯醇酸類：美洛昔康（Meloxicam）二芳基吡唑類：塞來昔布（Celecoxib）二芳基呋喃酮類：羅非昔布（Rofecoxib）磺酰苯胺類：尼美舒利（Nimesulide）2024/1/410一、

水楊酸類水楊酸類（Salicylates）是應(yīng)用最早的NSAIDs，臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林（Aspirin)，又稱乙酰水楊酸（Acetylsalicylicacid）。早在公元前400年就利用柳樹皮治療發(fā)熱在1832年提取了有效成分水楊素1899年合成乙酰水楊酸，投入市場(chǎng)使用2024/1/411阿司匹林

Aspirin藥理作用和臨床應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛：Aspirin降低發(fā)熱者體溫，不影響正常體溫。對(duì)輕、中度體表疼痛，尤其是炎癥性疼痛有明顯療效。臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛、偏頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等?？寡卓癸L(fēng)濕：大劑量（3-5g/d）有明顯消炎抗風(fēng)濕，使急性風(fēng)濕熱患者退熱，關(guān)節(jié)紅、腫、痛緩解，血沉下降，主觀感覺良好。目前仍是首選藥。2024/1/412抗血栓形成：低濃度Aspirin不可逆地抑制了COX-1的活性，干擾了TXA2的生物合成，影響了血小板聚集，并防止血栓的形成，達(dá)到抗凝作用。因此小劑量Aspirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞、冠狀動(dòng)脈硬化性疾病。實(shí)驗(yàn)證明，血小板的COX-1對(duì)阿司匹林的敏感性大于血管壁內(nèi)的COX-1，故在小劑量時(shí)主要是抑制血小板中的COX-1，使TXA2合成減少2024/1/413體內(nèi)過程吸收：本藥口服后迅速吸收，在腸粘膜、肝臟和紅細(xì)胞中水解成水楊酸。分布：水楊酸血漿蛋白結(jié)合率約85%，游離型可分布到全身各組織器官。消除：主要經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄。排泄速度和量與尿液pH有關(guān)，堿化尿液使藥物排出增加。小量（＜1g）呈一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)特征，而大量則呈零級(jí)動(dòng)力學(xué)特征2024/1/414不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)（最常見）抑制COX-1和PGs合成，降低胃黏膜的保護(hù)功能；出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃潰瘍等；飯后服用本藥可減輕胃腸道反應(yīng)。潰瘍病患者應(yīng)禁用。過敏反應(yīng)出現(xiàn)蕁麻疹等過敏反應(yīng)。罕見過敏性休克和“aspirin哮喘”。哮喘的發(fā)生與抑制了COX及PGE合成有關(guān)。凝血障礙本藥大量、長期使用可抑制血小板聚集功能，使出血時(shí)間延長。大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原。Vitk可預(yù)防。2024/1/415水楊酸反應(yīng)過量時(shí)出現(xiàn)的中毒反應(yīng)，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、耳鳴、視聽力障礙等綜合癥。應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液，加快本藥從尿中排出。瑞夷(Reye)綜合征病毒感染伴發(fā)熱的兒童有發(fā)生Reye綜合癥危險(xiǎn)，表現(xiàn)嚴(yán)重肝功能不良合并腦病，雖少見，但可致死，宜用對(duì)乙酰氨基酚代替。腎臟老人及腎功障礙者易致腎損害。2024/1/416藥物相互作用Aspirin與香豆素類抗凝藥、磺酰脲類降糖藥、氯丙嗪等合用，因發(fā)生與血漿蛋白結(jié)合的置換作用，能增強(qiáng)上述藥物的作用；Aspirin與呋噻米合用，因競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌系統(tǒng)而使水楊酸排泄減少造成蓄積中毒；2024/1/417二、苯胺類

對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen）又名撲熱息痛（paracetamol），是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一。是WHO推薦的兒童首選退熱藥。本身是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物2024/1/418藥理作用及臨床應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng)，幾乎無抗炎作用。臨床僅用于解熱鎮(zhèn)痛。無明顯胃腸刺激作用，對(duì)不宜使用aspirin的頭痛、發(fā)熱患者，適用本藥。2024/1/419不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)Acetaminophen為非處方藥。偶見皮膚粘膜過敏反應(yīng)。極少數(shù)患者可致腎毒性。過量誤服（10

5g以上），可致急性中毒性肝壞死。藥物相互作用長期飲酒或應(yīng)用肝藥酶誘導(dǎo)藥如巴比妥類患者，長期大量服用本藥，易發(fā)生肝臟毒性反應(yīng)本品與抗病毒藥齊多夫定（Zidovudine）合用時(shí)，可增加其毒性，應(yīng)避免同服。2024/1/420

三、吲哚衍生物及類似物吲哚美辛Indomethacin別名消炎痛，強(qiáng)大非選擇性COX抑制劑，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用強(qiáng)大。目前臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛，如關(guān)節(jié)炎、腱鞘炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。對(duì)痛經(jīng)也有較好療效。一般不作首選藥，主要用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和癌性發(fā)熱2024/1/421不良反應(yīng)以眩暈、前額痛、精神障礙等CNS不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高；誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)次之；也可出現(xiàn)過敏反應(yīng)、哮喘發(fā)作、中性粒細(xì)胞和血小板減少等。2024/1/422四、芳基丙酸類丙酸類衍生物是應(yīng)用較廣的NSAIDs。常用藥物包括布洛芬（ibuprofen）萘普生(naproxen)酮布芬(ketoprofen)等。抗炎作用突出，胃腸反應(yīng)發(fā)生率低。主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎等，也可用于痛經(jīng)的治療。2024/1/423選擇性COX-2抑制劑選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑近來已經(jīng)合成了多種選擇性COX-2抑制劑，如羅非昔布(Rofecoxib)、塞來昔布(celecoxib)和尼美舒利(nimesulide)等用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛。療效確實(shí)、不良反應(yīng)較輕、少等優(yōu)點(diǎn)。WrightJM.,CMAJ.2002Nov12;167(10):1131-7.從表中說明選擇性只是相對(duì)的2024/1/424美洛昔康（meloxicam）是一種新型的NSAIDs，對(duì)COX-2抑制作用比COX-1強(qiáng)十倍以上?？寡鬃饔脧?qiáng)，胃腸道和腎的不良反應(yīng)較少。2024/1/425氯諾昔康（lornoxicam）抗炎作用，用于風(fēng)濕、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大，無成癮性，被WHO推薦作為控制癌癥疼痛的第一階梯用藥。未見明顯腎毒性。2024/1/426

塞來昔布(celecoxib)藥理作用抑制COX-2是COX-1的375倍治療劑量對(duì)TXA2的合成影響較小。抑制PGI2的合成臨床應(yīng)用可以用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)和骨關(guān)節(jié)炎的治療；亦可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經(jīng)不良反應(yīng)胃腸道副作用較??；有腎臟損害作用2024/1/427尼美舒利（nimesulide）具有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用。具有抗過敏和抗組胺作用，對(duì)阿司匹林等過敏的哮喘患者可用。胃腸道反應(yīng)輕。2024/1/428用藥護(hù)理了解患者有無藥物過敏史，有哮喘史者禁用阿司匹林。了解患者有無出現(xiàn)胃痛、便血、牙齦出血、月經(jīng)量增多、紫癜等現(xiàn)象，并及時(shí)反饋醫(yī)生。維生素K可預(yù)防