化學(xué)仿制藥口服溶液劑的藥學(xué)研究注意點

化學(xué)仿制藥口服溶液劑的藥學(xué)研究注意點化學(xué)仿制藥口服溶液劑是可能豁免人體生物等效性研究的口服給藥劑型，其藥學(xué)研究關(guān)注點與口服固體制劑、注射劑等劑型均有一定差異，但目前國內(nèi)尚未出臺相關(guān)藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則。簡要介紹了化學(xué)仿制藥口服溶液劑藥學(xué)研究中需要關(guān)注的問題，包括處方工藝、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等方面，重點關(guān)注了微生物控制方面的內(nèi)容，結(jié)合審評實踐提出了研究建議；同時在國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)要求的基礎(chǔ)上，探討了豁免人體生物等效性研究的相關(guān)要求。旨在為后續(xù)化學(xué)仿制藥口服溶液劑的藥學(xué)研究提供更多參考?？诜芤簞┫抵冈纤幦芙庥谶m宜溶劑中制成的供口服的澄清液體制劑。該劑型通常具有體內(nèi)吸收快速高效、患者順應(yīng)性好、給藥劑量靈活等優(yōu)點，尤其適用于吞咽困難的老人、兒童等患者，因此在臨床使用中具有獨特的優(yōu)勢；但同時也存在易發(fā)生降解、微生物污染風(fēng)險高、儲存和攜帶不便等問題。隨著我國老齡化趨勢的加劇和生育政策的調(diào)整，對于口服溶液劑的需求日益增加；同時，化學(xué)仿制藥口服溶液劑在特定條件下可能豁免人體生物等效性研究，可顯著降低研發(fā)成本，加快上市進度，因此口服溶液劑的開發(fā)可獲得較大的社會效益和經(jīng)濟效益。與口服固體制劑相比，口服溶液劑在微生物控制和穩(wěn)定性研究等方面更需要重點關(guān)注，美國食品藥品管理局（FDA）曾因微生物污染、穩(wěn)定性等原因多次召回口服溶液劑相關(guān)產(chǎn)品?？梢?，充分且完善的藥學(xué)研究是保障口服溶液劑安全有效和質(zhì)量可控的重要前提。雖然口服溶液劑在各國藥典中均有收載，但國內(nèi)尚無此劑型相關(guān)的藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布。本文對化學(xué)仿制藥口服溶液劑藥學(xué)研究中需要關(guān)注的問題進行簡要總結(jié)，結(jié)合審評經(jīng)驗提出了研究建議，并探討了豁免人體生物等效性研究的相關(guān)要求，以期為后續(xù)相關(guān)制劑的藥學(xué)研究提供更多的參考。1、處方與生產(chǎn)工藝化學(xué)仿制藥口服溶液劑的處方和生產(chǎn)工藝應(yīng)在對參比制劑進行充分研究的基礎(chǔ)上合理確定，同時對原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)，如生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）、溶解度等，穩(wěn)定性、原輔料相容性等進行研究，對可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)進行控制，并通過生產(chǎn)驗證確認處方和生產(chǎn)工藝的可行性。1.1處方研究口服溶液劑中的溶劑一般為水，根據(jù)需要可加入的輔料包括緩沖劑、增溶劑、抑菌劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑、矯味劑和著色劑等。仿制藥申請人應(yīng)結(jié)合參比制劑說明書、相關(guān)專利文獻、逆向工程研究結(jié)果等，并在處方篩選優(yōu)化的基礎(chǔ)上合理確定處方組成和用量。如擬申請生物等效性豁免，應(yīng)關(guān)注仿制藥處方與參比制劑的差異，對于可能影響藥物吸收或生物利用度的輔料建議與參比制劑保持一致。輔料的質(zhì)量應(yīng)符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)或食品添加劑標(biāo)準(zhǔn)，用量應(yīng)符合安全性要求。適口性是影響口服溶液劑順應(yīng)性的重要因素，特別是適用人群包括兒童患者時更應(yīng)特別關(guān)注。適口性通常取決于原輔料的特性和制劑的處方工藝，建議仿制藥的口感與參比制劑保持一致，必要時結(jié)合《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》等的相關(guān)要求，采用客觀、科學(xué)的口感評價方法對自制制劑與參比制劑進行對比研究，如采用體外溶出試驗、味覺傳感器（電子舌）等對口味進行定量評估，在對比研究的基礎(chǔ)上制定適宜的控制措施?？诜芤簞┫鄬τ诳诜腆w制劑受微生物污染的風(fēng)險更大，尤其是多劑量包裝產(chǎn)品或當(dāng)處方中含有糖類等甜味劑時。從處方的角度考慮，調(diào)節(jié)pH值、降低營養(yǎng)物質(zhì)含量、加入表面活性劑或抑菌劑等均有利于防止微生物生長。仿制藥申請人可基于參比制劑的處方組成合理確定抑菌劑的種類和用量。因抑菌劑的抑菌效力在貯存過程中可能因藥物成分或包裝容器等因素的影響而發(fā)生變化，因此，應(yīng)驗證成品制劑的抑菌效力在效期內(nèi)不因貯藏條件而降低。1.2工藝研究及過程控制口服溶液劑常規(guī)的生產(chǎn)工藝為配液、過濾和（或）滅菌、灌裝工藝，如采用非常規(guī)生產(chǎn)工藝，需說明其合理性，關(guān)注包裝材料對工藝的耐受性?？诜芤簞┑某Ｒ?guī)生產(chǎn)工藝中，一般應(yīng)對原輔料加入順序、攪拌速度、溶解溫度和時間、灌裝量、灌裝速度和時間等工藝參數(shù)進行研究，根據(jù)工藝參數(shù)對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響情況合理確定關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制范圍。通常需將灌裝前藥液作為中間體控制，質(zhì)控項目包括性狀、pH值、含量測定等，并需對中間體存放條件和時限進行研究。口服溶液劑在生產(chǎn)過程中發(fā)生微生物污染的可能性高，需要在工藝開發(fā)中特別關(guān)注。微生物限度檢查同無菌檢查一樣，存在微生物分布不均勻性、檢驗誤差較大等問題，因而不能過于依賴微生物限度檢查方法；同時，抑菌劑的使用不能用于替代藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）管理，也不能作為降低微生物污染的唯一途徑。因此，建議嚴格執(zhí)行GMP管理，從人員、環(huán)境、原輔包（關(guān)注天然組分）、生產(chǎn)設(shè)備、過程控制等各個方面制定合理的微生物污染風(fēng)險控制策略，尤其關(guān)注水系統(tǒng)的設(shè)計和控制。對于生產(chǎn)過程中采取的降低微生物污染的各項措施，應(yīng)通過驗證來確證其有效性。2、質(zhì)量研究口服溶液劑除應(yīng)符合《中國藥典》2020年版四部通則0123口服溶液劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（裝量、裝量差異、微生物限度）外，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般還可包括性狀、鑒別、pH值、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、溶液澄清度與顏色、抑菌劑含量、抗氧劑含量、含量測定等項目。此外，還需要對微生物控制、給藥劑量準(zhǔn)確性和包材相容性等進行研究。2.1微生物控制口服溶液劑除應(yīng)進行常規(guī)的微生物限度檢查外，還應(yīng)重點關(guān)注其他特定微生物可能對藥品安全性產(chǎn)生的影響。根據(jù)FDA發(fā)布的行業(yè)指南：非無菌藥品生產(chǎn)中的微生物質(zhì)量考量草案，口服溶液劑可能被洋蔥伯克霍爾德菌群（BCC）污染，從而導(dǎo)致藥品降解和患者感染，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其可能與一系列嚴重不良事件有關(guān)。國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2023年2月發(fā)布的《非無菌化學(xué)藥品及原輔料微生物限度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（2023年第11號）中指出，對于吸入用途的非無菌制劑以及口服、黏膜、皮膚和鼻腔給藥的水性基質(zhì)非無菌制劑，應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)要求對BCC進行風(fēng)險管理和控制研究，制定相應(yīng)的控制策略。因此，建議參考《美國藥典》通則<60>非無菌產(chǎn)品微生物檢查——洋蔥伯克霍爾德菌群測試等對口服溶液劑中的BCC進行研究，關(guān)注貨架期內(nèi)和使用過程中的微生物繁殖情況，必要時列入放行標(biāo)準(zhǔn)或注冊標(biāo)準(zhǔn)，以確?；颊哂盟幇踩?.2給藥劑量準(zhǔn)確性多劑量包裝產(chǎn)品在分劑量使用時可能存在誤差，且口服溶液的物理性質(zhì)特別是黏度和表面活性等會影響使用時量取體積的精密度，因此，建議根據(jù)說明書中規(guī)定的用藥方法，進行給藥劑量準(zhǔn)確性研究。同時，給藥劑量準(zhǔn)確性也是開發(fā)兒童用藥的重要考慮因素之一，但目前兒童用藥仍存在給藥劑量與給藥裝置不匹配等問題，急需研究并開發(fā)定量包裝與給藥裝置，以滿足不同年齡段兒童給藥劑量的需要，保障用藥安全性和有效性。2.3相容性口服溶液劑與工藝組件和包裝材料等的相容性風(fēng)險高于口服固體制劑，因此，建議仿制藥所用包材、給藥器具的性能不低于參比制劑。參照《中國藥典》2020年版四部通則<9621>等指導(dǎo)原則，應(yīng)結(jié)合藥品處方工藝、生產(chǎn)組件和包材材質(zhì)等信息，并在風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上，提供藥品與包材、工藝組件（如濾膜、密封件等）及給藥器具（如量杯或藥勺等）的相容性研究資料，考察過程中注意應(yīng)使藥品與包裝容器充分接觸（如直立、倒置、平放），確保藥包材及相關(guān)組件不會給藥品安全造成額外的風(fēng)險。3、穩(wěn)定性研究化學(xué)仿制藥口服溶液劑的穩(wěn)定性研究工作應(yīng)根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則開展，關(guān)注性狀、pH值、溶液澄清度、有關(guān)物質(zhì)、含量、抑菌劑/抗氧劑含量（如有）、微生物等指標(biāo)的變化情況，且仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。因有些微生物可使抑菌劑降解，如檢出特定致病菌或總微生物計數(shù)有上升趨勢，應(yīng)調(diào)查抑菌劑有效性降低的可能性。若口服溶液劑采用多劑量包裝，在使用過程中需要重復(fù)多次打開封口使用，則需提供使用中穩(wěn)定性研究資料。應(yīng)盡可能模擬藥物實際使用過程，研究項目包括微生物性質(zhì)、理化性質(zhì)等，研究結(jié)果應(yīng)能支持產(chǎn)品開啟后最差使用條件和最長使用期限。4、生物等效性豁免的藥學(xué)考慮口服溶液劑在體內(nèi)一般無溶出過程，因此，仿制藥在特定條件下可能豁免人體生物等效性研究。經(jīng)檢索國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）及其他權(quán)威監(jiān)管機構(gòu)，如FDA、歐盟藥品管理局（EMA）和世界衛(wèi)生組織（WHO）相關(guān)指南，對口服溶液劑的生物等效性豁免的相關(guān)要求和可能需要注意的事項進行了總結(jié)。4.1國內(nèi)外監(jiān)管機構(gòu)的要求4.1.1NMPA2016年3月發(fā)布的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出：對于口服溶液、糖漿等溶液劑型，如果不含可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料，則可以豁免人體生物等效性試驗。4.1.2FDA對于口服溶液、酏劑、糖漿、酊劑或其他溶液型制劑，如果其體內(nèi)生物等效性顯而易見，則可豁免人體生物等效性試驗。例如，對于口服溶液劑，如果與參比制劑的劑型、活性成分及濃度相同，且不含有可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料，則可以豁免人體生物等效性試驗。4.1.3EMA如果產(chǎn)品在給藥時為口服水溶液，并且與已批準(zhǔn)的口服溶液具有相同濃度的活性成分，則可以豁免人體生物等效性試驗。然而，如果輔料可能影響胃腸道轉(zhuǎn)運、吸收、體內(nèi)溶解性或活性物質(zhì)的體內(nèi)穩(wěn)定性，則應(yīng)進行生物等效性研究，除非這些輔料用量的差異可通過其他數(shù)據(jù)得到充分論證。如果口服溶液劑擬申請與其他口服常釋制劑生物等效，則需要進行生物等效性研究。4.1.4WHO當(dāng)仿制藥是口服溶液（如，糖漿、酏劑、酊劑）或在服用時為口服水溶液，與參比制劑具有相同摩爾濃度的活性成分，且仿制藥與參比制劑含有相似濃度的相同功能性輔料（若原料藥是BCSI類）或相似濃度的相同輔料（若原料藥是其他BCS分類），可考慮豁免人體生物等效性研究。綜上所述，NMPA和FDA、EMA均明確不含有可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料的化學(xué)仿制藥口服溶液劑可豁免人體生物等效性試驗，但對于含有這類輔料的情形，NMPA和FDA均未予以具體闡述，EMA指出可對這類輔料用量的差異進行充分論證；WHO則強調(diào)了不同BCS分類的藥物在申請人體生物等效性豁免時對輔料的要求不同，申請人應(yīng)證明輔料種類相同，濃度相似。實際研發(fā)過程中，由于參比制劑解析結(jié)果的差異、輔料型號和可及性等問題，經(jīng)常出現(xiàn)仿制藥處方中輔料種類、用量與參比制劑不一致的情形，此時，如何判斷輔料是否影響藥物吸收、生物利用度或輔料的功能性，以及該類輔料用量差異有多大才可被監(jiān)管機構(gòu)接受，是該類品種研究的重點和難點。例如，某口服溶液的參比制劑處方中含有較大用量的麥芽糖醇作為矯味劑，若仿制藥處方中無該輔料或采用其他輔料代替，則可能無法支持仿制藥生物等效性豁免的申請。又如，某仿制藥處方中含泊洛沙姆4mg時，與參比制劑生物不等效，當(dāng)泊洛沙姆用量減少到2mg時，則與參比制劑生物等效，說明表面活性劑泊洛沙姆用量的微小變化也可能影響藥物的生物利用度。4.2可能影響藥物吸收或生物利用度的輔料種類一般認為藥物中的輔料是惰性的，但實際上很多輔料均可影響藥物的吸收或生物利用度。申請人可采用基于機制和風(fēng)險的方法證明輔料的差異不會影響活性成分的吸收。具體來說，需考慮輔料對體內(nèi)吸收各方面的可能影響，如溶解性、胃腸動力、與活性成分相互作用（如絡(luò)合作用）、腸道滲透性（如與膜轉(zhuǎn)運蛋白的相互作用）等，進而識別可能影響生物利用度的輔料?，F(xiàn)有文獻顯示，山梨醇和甘露醇可能影響胃腸道轉(zhuǎn)運；維生素E可能增加生物利用度；麥芽糖醇可能影響吸收；環(huán)糊精與藥物形成包合物后，通過增加藥物的生物利用速度和程度、增加黏膜通透性或增加藥物穩(wěn)定性等來提高生物利用度；聚山梨酯80具有較低的臨界膠束濃度，通過形成可溶性膠束而減少滲透性；十二烷基硫酸鈉具有較高的臨界膠束濃度，月桂基陰離子可與藥物陽離子之間形成不溶性復(fù)合物而減少滲透性。另外，如所用輔料為混合物，還應(yīng)關(guān)注輔料中其他可能影響藥物吸收或生物利用度的成分含量。如70%山梨醇溶液在《中國藥典》2020年版四部中的名稱為山梨醇溶液，藥典標(biāo)準(zhǔn)顯示本品為山梨醇、少量的單糖、多糖及其他麥芽糖醇、甘露醇等的混合物，系部分水解淀粉經(jīng)氫化制得；本品含D-山梨糖醇（C6H14O6）不得少于45.0%（g/g）（非結(jié)晶山梨醇溶液）；含D-山梨糖醇（C6H14O6）不得少于64.0%（g/g）（結(jié)晶山梨醇溶液）?？梢姺墙Y(jié)晶山梨醇溶液中D-山梨醇的含量并不是70%，而是含有約70%的干物質(zhì)，實際山梨醇含量僅約50%。因此，申請人除了對比自制制劑與參比制劑中山梨醇的含量外，還應(yīng)關(guān)注其中所含甘露醇、麥芽糖醇等的含量差異。4.3可能影響藥物吸收或生物利用度的輔料用量EMA發(fā)布的生物等效性研究指南指出，如果制劑中含有可能影響藥物吸收或生物利用度的輔料，則需要滿足相關(guān)用量要求才可能支持人體生物等效性豁免的申請?？诜芤旱妮o料相似性要求同生物豁免一致，即，無論是BCSI類還是III類藥物，通常應(yīng)使用常規(guī)用量的常用輔料，并討論可能影響藥物生物利用度和（或）溶解性的相互作用。目前，中國的法規(guī)中尚未明確規(guī)定口服溶液劑生物等效性豁免中可能影響藥物吸收的輔料用量差異的可接受標(biāo)準(zhǔn)。表1列出了中國現(xiàn)行相關(guān)指導(dǎo)原則中與生物等效性豁免相關(guān)的其他劑型的輔料用差異的可接受標(biāo)準(zhǔn)，包括人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）。經(jīng)對比，中國針對不同劑型的生物等效性豁免情形或處方一致性要求中，對可能影響藥物吸收的輔料用量差異的要求主要包括正負5%和正負10%兩種，這在口服溶液劑的相關(guān)研究中也有一定的參考價值。在參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，還可查閱相關(guān)文獻資料對可能影響藥物吸收的輔料用量的合理性進行論證。糖醇類輔料是口服溶液劑中常用的可能影響藥物吸收的輔料之一，已有多篇文獻對該類輔料的用量對藥物生物利用度的影響進行了研究和探討。根據(jù)文獻可知，與高滲透性藥物相比，低滲透性藥物的生物利用度受該類輔料的影響更大；且仿制藥與參比制劑中該類輔料用量差異對生物利用度的影響程度還可能受該類輔料含量、藥物的種類和半衰期等多種因素的影響。因此，引用相關(guān)文獻時應(yīng)進行深入透徹的分析，必要時提供相關(guān)支持性研究資料。4.4研究建議對于化學(xué)仿制藥口服溶液劑，如擬申請豁免人體生物等效性試驗，首先，應(yīng)在對參比制劑進行深入研究的基礎(chǔ)上，準(zhǔn)確識別出處方中可能影響藥物吸收或生物利用度的輔料；其次，仿制藥處方研究時，可能影響藥物吸收或生物利用度的輔料種類和用量均應(yīng)與參比制劑保持一致，如無法達到用量一致，建議至少應(yīng)符合ICHM9的相關(guān)要求；最后，根據(jù)