綠色布洛芬合成方法

綠色布洛芬合成方法分析布洛芬介紹布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物⑴。傳統(tǒng)的消炎止痛藥阿司匹林已沿用了近百年，但它存在療效低、用藥量大(通常以克為單位)、有一定副作用等缺點(diǎn)。布洛芬作為阿司匹林的替代品，其解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用卻比阿司匹林小得多［2］。經(jīng)典的布洛芬合成路線(Boots法)早期的布洛芬合成路線足以異丁基苯(1)為原料，經(jīng)傅克反應(yīng)生成對(duì)異丁基苯乙酮(2)，再經(jīng)達(dá)村縮合(Darzenscondensation)生成1-(4-異丁基苯基)丙醛(3)，最后或經(jīng)氧化得布洛芬(4),或是通過(guò)3的肟化反應(yīng)，再經(jīng)水解制得。合成反應(yīng)式如圖1所示。我國(guó)常州藥廠和新華藥廠分別用上述路線生產(chǎn)過(guò)布洛芬。A門(mén)0常州劑

扣;ClBgg藥廠+新華藥「CH3CI-3F 常州的廠A門(mén)0常州劑

扣;ClBgg藥廠+新華藥「CH3CI-3F 常州的廠Bihn藥廠(氧化)常州藥廠,新華藥廠'C1CH?C：00匚撫Boots跖廠ClCHg廠門(mén)門(mén)t\H：；新華藥廠3圖1Boots法合成布洛芬達(dá)村斯縮合反應(yīng)(DarzensCondensationReaction)醛或酮與a—鹵代羧酸酯在強(qiáng)堿作用下發(fā)生類(lèi)似于羥醛縮合的反應(yīng)后，失去鹵離子而得到a,B-環(huán)氧羧酸酯。它經(jīng)水解后容易失羧而生成高一級(jí)的醛或酮。HC—CH;——CLHOC1CHHC—CH;——CLHO■3CHaCHj—CH2—ONa■3CH34-異丁基蘢乙酮CH30 ch3N ft?3-（4-異丁苯基）-2昭環(huán)氧丁酸異丙酯chCH30 ch3N ft?3-（4-異丁苯基）-2昭環(huán)氧丁酸異丙酯ch3ch3CH—Ich3c—CHCOONaVch3中和脫矮HFIIHC13-（4-異丁苯基＞2；環(huán)氧丁酸鈉圖2達(dá)村斯縮合反應(yīng)該合成路線是目前國(guó)內(nèi)較為成熟的適合工業(yè)生產(chǎn)的方法，但是存在著以下幾個(gè)問(wèn)題：⑶①合成步驟繁瑣，分6步進(jìn)行；②反應(yīng)過(guò)程中需要異丙醇鈉，若用金屬鈉，存在安全隱患；若用NaOH，反應(yīng)周期長(zhǎng)，需要16h；③用原子的經(jīng)濟(jì)性原則來(lái)衡量，原子利用率為40.03%；@這條合成路線原料利用率低、耗能大，另外有大量無(wú)機(jī)鹽產(chǎn)生，成品的精制也很繁雜，生產(chǎn)成本高，污染較嚴(yán)重,不能體現(xiàn)綠色化學(xué)的宗旨。3.1-（4-異丁基苯基）乙醇羰化法（BHC法）合成布洛芬近十余年來(lái)，對(duì)化學(xué)工業(yè)的“清潔生產(chǎn)”呼聲日益高漲，期望不論是原料、助劑、合成路線的選擇還是生產(chǎn)工藝的確定，盡可能滿足原子經(jīng)濟(jì)性高、零排放的要求，以確保減少或消除對(duì)人類(lèi)健康或環(huán)境的危害。1992年，美國(guó)Hoechst-Celanese公司與Boots公司聯(lián)合開(kāi)發(fā)實(shí)現(xiàn)了通過(guò)1-（4-異丁基苯基）乙醇（5）（IBPE）的羰化反應(yīng)合成布洛芬的工業(yè)化生產(chǎn)（稱(chēng)作BHC法）,并建成一套年產(chǎn)布洛芬3500噸的裝置⑷，因此而獲得1997年度美國(guó)“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)”的變更合成路線獎(jiǎng)。合成路線見(jiàn)圖3。圖3BHC法合成布洛芬其中羰化反應(yīng)步采用PdCl2(PPh3)2作催化劑，在1BPE/PdCl2(PPh3)2=1500,反應(yīng)溫度130°C,CO壓力16.5MPa,1BPE本身為溶劑或以甲乙酮(MEK)為溶荊的反應(yīng)條件下，在10%?26%的鹽酸介質(zhì)中反應(yīng)4h,轉(zhuǎn)化率高達(dá)99%，布洛芬的選擇性為96%。與經(jīng)典的Boots工藝相比，BHC工藝是一個(gè)典型的原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)，不但合成簡(jiǎn)單，原料利用率高，而且無(wú)需使用大量溶劑和避免產(chǎn)生大量廢物，對(duì)環(huán)境造成的污染小。Boots工藝肟化法從原料到產(chǎn)物要經(jīng)過(guò)六步反應(yīng)，每步反應(yīng)中的底物只有一部分進(jìn)入產(chǎn)物，所用原料中的原子只有40.03%進(jìn)入最后產(chǎn)品中。而B(niǎo)HC工藝只需三步反應(yīng)即可得到產(chǎn)品布洛芬，其原子經(jīng)濟(jì)性達(dá)到77.44%，也就是說(shuō)新方法可少產(chǎn)廢物37%。如果考慮副產(chǎn)物乙酸的回收，BHC合成布洛芬工藝的原子有效利用率則高達(dá)99%，表1和表2分別列出了兩種方法的原子經(jīng)濟(jì)性對(duì)比情況。siBootsS合成布潛芬的原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)物分子式相對(duì)分子質(zhì)量產(chǎn)物中龍利用的分子式相對(duì)分fAft產(chǎn)樹(shù)中親彼利用的分子式相對(duì)分子質(zhì)量[34133H11022775122.5CH13決地】此，680a190H?019NHjO33033HA36333布整芬分子式5145CijHibQj706308.5表2BHCffi合成布洛芬的原子輕濟(jì)性反應(yīng)物分子式相對(duì)石予質(zhì)域產(chǎn)斷中的分f試相對(duì)分子質(zhì)*產(chǎn)物中未被利舟的分子式相對(duì)分子質(zhì)量CjqHmJ34CidHuB3H1G恥1022759恂22co2&1CO28合計(jì)布恪芬分予式3￡物CuHbNU雄30660BHC合成布洛芬工藝盡管具有很多的優(yōu)點(diǎn)，但也存在著一個(gè)尚待進(jìn)一步解決的問(wèn)題，即關(guān)鍵步羰化反應(yīng)的貴金屬Pd催化劑的分離回收和循環(huán)利用問(wèn)題。為此，以尋找簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的催化劑回收為核心，人們做了大量的研究工作。研究表明⑸，催化羰基化反應(yīng)一步的活性和選擇性受CO壓力影響很大，只是在高壓(16?34MPa)下，布洛芬的擇性才可達(dá)至到96%以上。在6.8MPa以下時(shí)，布洛芬的選擇性不足68%,并且TOF值很低(50?100h-i)[6]。Jang等在原來(lái)PdCl2(PPh3)2催化體系中加人CuCl2，使反應(yīng)在低壓下進(jìn)行也可獲得高的選擇性(98%)，但催化活性仍較低。合成布洛芬的其它方法William等⑺報(bào)道了利用對(duì)異丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬，如圖4所示。這條路線要使用新蒸餾的毒性物HCN，易放熱低聚，另外產(chǎn)率也不高。圖4異丁基苯乙烯氰化法合成布洛芬John等⑻發(fā)現(xiàn)丙二酸類(lèi)衍生物⑺和三醋酸芳基鉛⑻可迅速發(fā)生芳基取代應(yīng)，并有很高的產(chǎn)率。他們把這一反應(yīng)應(yīng)用到合成布洛芬中，上述芳基取代產(chǎn)物(9)經(jīng)水解、脫羧后即得布洛芬，合成路線如圖5所示。所需三醋酸芳基鉛的制備已有報(bào)道⑼，但需多步反應(yīng)，并且，這條布洛芬合成路線使用到對(duì)人體有害和對(duì)環(huán)境有污染的鉛化物，不利于工業(yè)生產(chǎn)。圖5丙二酸類(lèi)衍生物的芳基取代法合成布洛芬

從對(duì)異丁基苯乙烯(6)(p-isobutylstylrene,IBS從對(duì)異丁基苯乙烯(6)(p-isobutylstylrene,IBS)出發(fā)［10,可通過(guò)(1)氫甲?；脱趸?；(2)氫酯化和水解；(3)氫羧化反應(yīng)制得布洛芬，合成路線見(jiàn)圖6所示。該法具有原料易得，原子經(jīng)濟(jì)性高等特點(diǎn)，符合綠色化工要求，頗受人們關(guān)注。圖6對(duì)異丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬結(jié)束語(yǔ)布洛芬的合成有多種方法但目前已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的僅有Boots法和BHC法。BHC工藝是迄今布洛芬生產(chǎn)中最為先進(jìn)的技術(shù)，這一方法具有合成簡(jiǎn)單、原子經(jīng)濟(jì)性咼、污染小的特點(diǎn)，是典型的環(huán)境友好清潔生產(chǎn)工藝。如果能進(jìn)一步解決BHC工藝中貴金屬催化劑的分離回收問(wèn)題，BHC工藝將更加完美。參考文獻(xiàn)JangEJ;LeeKH;LeeJS;Kim,Y.GHydrocarboxylationof1-(4-isobutylphenyl)ethanolcatalyzedbyheterogeneouspalladiumcatalysts[Tetrahedron]1986,42,4095.JayasreeS;SeayadA;ChaudhariRVHighlyactivesupportedpalladiumcatalystfortheregioselectivesynthesisof2-arylpropionicacidsbycarbonylation[Drugs]1990,40,91.張學(xué)紅?布洛芬新工藝對(duì)綠色化學(xué)的貢獻(xiàn)?[太原科技]2003,3,16.Sheldon,R.A.[Chemtech]1944,24,38.Uemura,T;Zhang,X;Matsumnra,K;Sayo,N;Kumobayaashi,H;Ohta,T;Nozaki,K;Takaya,H.EP400892,1990[Chem.Abstr.1991,113,80954]Seayad,A;Kelkar,A.A,Stud.Sci,Catal.1988,113,883RileyDP;GermanDP;BeckGR;Heintz,RM[Chem]1985,50,5370JayasreeS;SeayadA;ChaudgariRVNovelPalladium(II)ComplexContainingaChelatingAnionicN-OLigand:EfficientCarbonylationCatalyst[TetrahedronLett]1980,21,965.SeayadA;JayasreeS;ChaudgariRVCarbonylationof1-arylethanolsusinghomogen