肝豆狀核變性的精準診斷和治療吳志英課件

吳志英浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經內科，神經病學研究中心肝豆狀核變性的精準診斷和治療疾病開展史銅代謝疾病(1948年)Dr.Cummings發(fā)現(xiàn)銅排出障礙及其在肝臟等臟器的沉積是WD的病理生理根底ATP7B基因克隆〔1993年〕Bull、Tanzi、Yamaguchi等三個小組同時鑒定出WD的致病基因為ATP7B，定位于13q14.3，21個外顯子Wilson病〔1912年〕Dr.Wilson最早對肝豆狀核變性進行詳細、確切的報道,并將此病命名為Wilson病〔WD〕疾病概貌發(fā)病率：歐美：1/30

000-100

000韓國：1/3000香港：1/5400大陸：0.6-1/10 000常染色體隱性遺傳病本病是遺傳病，但可以治療，治療效果取決于早診早治，尤其是病癥前干預；藥物治療無效，需要肝移植(家庭災難)肝功異常、急慢性肝炎表現(xiàn)，就診于傳染科、消化內科、肝膽外科、兒科錐體外系病癥(運動障礙，姿勢異常)就診于神經科

精神癥狀(躁狂和抑郁)就診于精神科累及腎臟，腎炎、腎病綜合征表現(xiàn)，就診于兒科、腎內科累及骨關節(jié)，X或O型腿就診于骨科發(fā)病年齡跨度大(3-70歲)，表型復雜，首診科室多，易誤診和漏診實驗室檢查輔助檢查肝臟檢查肝功能：可能異常B超或CT：肝實質光點增粗、結節(jié)狀改變建議WD患者每3-6個月復查一次肝脾B超，以評估病情進展，監(jiān)測藥物治療效果角膜K-F環(huán)：隨治療過程可逐漸變淡需裂隙燈檢查證實。神經病癥明顯但角膜K-F環(huán)陰性者不能除外WD診斷輔助檢查腦影像學檢查(MRI):殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、橋腦及小腦T1低信號但T2高信號，少數(shù)情況下可出現(xiàn)T1高信號或T1和T2均低信號。T2加權像時，殼核和丘腦容易出現(xiàn)混雜信號，蒼白球容易出現(xiàn)低信號，尾狀核等其他部位多為高信號。不同程度的腦溝增寬、腦室擴大。

T2加權成像上的高信號和低信號可反映WD患者腦部不同病理改變過程。顱腦MRI表現(xiàn)并不能準確反映病癥嚴重程度，但MRI病灶隨治療過程可逐漸減少，MRI可用于治療效果的監(jiān)測。

臨床診斷標準臨床病癥血清CP＜200mg/L，24小時尿銅＞100μg確切的角膜K-F環(huán)陽性可確診為WD表型復雜，銅代謝指標受各種因素影響，角膜K-F環(huán)主觀性強，臨床上易誤診和漏診單基因病，致病基因ATP7B1234 5 6 78 9

10

11

12

13 14 15 16

17 18 19

20 21Cu

1Cu

2Cu

3Cu

4Cu

5Cu

6Tm1Tm3TdTm

5ChPhATPTm

7Tm2Tm

4Tm

6hingeATP7B 定位于13q14.3,有21個

外

顯

子

，

cDNA

全

長4395bp，編碼一種P型銅轉運ATP酶，在人體的肝臟、大腦等處高表達診斷臨床病癥血清CP＜200mg/L，24 小時尿銅＞100μg確切的角膜K-F 環(huán)陽性可確診為WD臨床病癥兩條染色體都檢出ATP7B 基因突變可確診為WD基因檢測本卷須知我國WD患者的ATP7B基因突變主要有3個熱點，即p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有突變的60-70％左右。

對未檢出上述突變熱點的可疑WD患者需進行ATP7B基因其他外顯子或全長編碼區(qū)及其側翼序列的突變篩查。

對臨床證據缺乏但又高度可疑的WD患者，ATP7B基因突變檢測對診斷具有指導意義。最新ACMG指南Richards,S,etal.GenetMed,2021,17(5):405-424.10年收集632個WD家系 + 503個對照篩查ATP7B基因突變共發(fā)現(xiàn)173種變異58種新變異103種變異肝豆狀核變性DongYi,etal.Theranostics,2021(IF=8.854)12種同義變異161種非同義變異十年收集(2004-2021)7486181良性意義未明確根據ACMG指南對161個基因變異進行分類可能良性 可能致病致病變異其中14個致病突變最為常見基因變異分類DongYi,etal.Theranostics,2021(IF=8.854)我國WD患者的ATP7B基因突變圖譜DongYi,etal.Theranostics,2021(IF=8.854)632例WD患者ATP7B基因篩查結果MutationDomain

affectedNumberof

patientsAllelicClassificationWWWMMMFrequenciesp.R778LTM4270235640.319Pathogenicp.P992L

TM6/Ph419124260.155Pathogenicp.T935MTM54828610.077Pathogenicp.A874VTd/TM55293730.038Likely

pathogenicp.I1148TATP

loop5303810.035Likely

pathogenicp.Q511XCu55412620.026Pathogenicp.G943DTM55432510.024Pathogenicp.N1270SATP

hinge5442500.022Pathogenicp.R778QTM45481830.021Pathogenicp.R919GTd/TM55452400.021Pathogenicp.V1216MATP

bind5472020.021Likely

pathogenicp.V176SfsX28Cu25511710.017Pathogenicc.1708-1g>cCu65531420.016Pathogenicp.V1106IATP

loop5561300.011Pathogenic569例(90 )>= 2個突變,58例(9.8 )= 1個突變5例(0.8 )= 0個突變78基因確診的WD患者攜帶突變R778L, P992L及T935MDongYi,etal.Theranostics,2021(IF=8.854)6例WD患者同時攜帶3個致病突變DongYi,etal.Theranostics,2021(IF=8.854)診斷要點1、神經和/或精神病癥;2、肝病史或肝臟病癥；3、血清銅藍蛋白<200mg/L，24小時尿銅＞100μg4、角膜K-F環(huán)陽性；5、ATP7B基因檢測發(fā)現(xiàn)復合雜合突變或純合突變。

符合(1或2)+[(3+4)或5]時均可確診WD,符合(3+4)或5時可考慮病癥前個體。符合前4條中任何2條,診斷為“可能WD〞,需進一步追蹤觀察，建議進行ATP7B基因檢測,以明確診斷。本卷須知1、對于任何年齡起病的肢體震顫、肌張力障礙等錐體外系病癥以及精神病癥患者，或原因不明的肝病、肝硬化、爆發(fā)性肝衰竭患者均應考慮WD。2、對疑診腦型WD的患者應做腦MRI檢查；3、對自身免疫性肝炎患兒、典型自身免疫性肝炎或對標準的皮質類固醇療效不佳的成人、必須進行WD的相關檢查。鑒別診斷肝臟疾病其它錐體外系疾病腎臟疾病其它原因引起的精神異常骨關節(jié)疾病，X型腿、O型腿、關節(jié)酸痛治療總原那么低銅飲食一旦疑心罹患WD即應開始低銅飲食低銅飲食應做到：1、防止進食含銅量高的食物：內臟，貝殼類，豆類，鴨鵝肉等2、盡量少食含銅量較高的食物：菇菌類，牛羊肉，麥子玉米等3、適宜飲食含銅量較低的食物：雞、豬肉，魚，淺色蔬菜等4、建議高氨基酸或高蛋白飲食：牛奶，蛋白等5、勿用銅制的食具及用具。低銅飲食聯(lián)合鋅劑單藥治療病癥前個體可以有效控制銅蓄積對靶器官的損害。

排銅或阻止銅吸收藥物治療策略WD藥物治療策略的核心是促進銅的排出和減少銅的攝入

療效肯定、價格廉價、使用方便，在我國目前仍是主要的治療藥物青霉素皮試陰性才可服用空腹吃藥，不能與其他藥物混用，尤其是鋅劑需從小劑量開始，逐漸加量，每1～2周評估患者的神經病癥，一旦出現(xiàn)神經病癥加重，即停用注意補充維生素B6WD孕婦在整個懷孕期建議減量，做好停用療效觀察和減量指標每2-4周檢測24小時尿銅屢次測定24小時尿銅量均為200-500μg左右，且病癥穩(wěn)定，表示用量足夠，可逐漸減量至維持量。不良反響鋅制劑種類：葡萄糖酸鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、甘草鋅

劑量：成人150mg/d(以鋅元素計)，3次服；5歲以下50mg/d，2次服；5～15歲75mg/d，3次服。

餐后1小時服藥：防止食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含多量植物酸的食物

單用鋅劑治療WD，24小時尿銅量＜125μg提示治療量已滿意對癥治療震顫靜止性且幅度較小的震顫：安坦，1mg，bid開始，漸加至2～4mg，tid；改善不明顯時，加用美多巴等姿勢性震顫且粗大震顫：氯硝西泮，0.5mgqd或bid，逐漸加量，不超過2mgtid肌張力障礙輕者：苯海索〔安坦〕，美多巴，吡貝地爾〔泰舒達〕扭轉痙攣、強直或痙攣性斜頸為主者：氯硝西泮、巴氯芬、乙呱立松等局部注射A型肉毒毒素舞蹈樣動作和手足徐動癥：肌張力增高者：氯硝西泮無明顯肌張力增高者：小劑量氟哌啶醇合用安坦精神病癥：興奮者：奮乃靜合用安坦合并嚴重肌張力增高者：氯氮平或奧氮平冷淡、抑郁患者可用抗抑郁藥物對癥治療對癥治療肝移植康復及心理治療經治療后，多數(shù)WD患者病癥減輕，病情穩(wěn)定，可正常上學或就業(yè)。局部患者因肢體活動不夠靈活、行走步態(tài)異常、語言障礙或情緒障礙等各種原因導致社會活動能力下降。應鼓勵和幫助患者以樂觀積極的態(tài)度主動參加各種活動和輕至中度的體力勞動。學齡期兒童和青少年應正常上學，從而幫助患者恢復或局部恢復正常的社會功能。預后WD未經治療通常是致命的，患者常常死于嚴重的肝臟病癥，局部患者死于嚴重的神經系統(tǒng)并發(fā)癥經過恰當?shù)尿屻~治療和肝移植治療等，WD患者可獲得與正常人一樣的壽命。在疾病早期神經系統(tǒng)病癥出現(xiàn)之前進行干預，大局部患者可正常工作和生活?？?結病例患者，男性，14歲。13歲出現(xiàn)口齒不清；14歲出現(xiàn)寫字困難，學習成績下降，口齒不清更嚴重，并出現(xiàn)流涎，飲水嗆咳，行走姿勢異常。既往史、個人史無特殊，否認家族史當?shù)蒯t(yī)院行顱腦MRI檢查化驗及輔助檢查銅藍蛋白角膜K-F環(huán)肝功能腹部B超第一種情況銅藍蛋白：0.03 g/L角膜K-F環(huán)：陽性肝功能：正常腹部B超：肝臟彌漫性病變第一種情況銅藍蛋白：0.03

g/L角膜K-F環(huán)：陽性肝功能：正常腹部B超：肝臟彌漫性病變肝豆狀核變性第一種情況角膜K-F環(huán)：陽性肝功能：正常腹部B超：肝臟彌漫性病變肝豆狀核變性ATP7B：R778L

純合突變銅藍蛋白：0.03 g/L第二種情況銅藍蛋白：0.18g/L(參考值：0.2-0.45g/L)角膜K-F環(huán)：可疑陽性肝功能：

失代償腹部B超：肝硬化，脾大，中等量腹水第二種情況銅藍蛋白：0.18g/L(參考值：0.2-0.45g/L)角膜K-F環(huán)：可疑陽性肝功能：

失代償肝豆狀核變腹部B超：肝硬化，脾大，中等量腹水 性？第二種情況角膜K-F環(huán)：可疑陽性肝功能：

失代償肝豆狀核變腹部B超：肝硬化，脾大，中等量腹水 性ATP7B：P992L

純合突變銅藍蛋白：0.18g/L(參考值：0.2-0.45g/L)第三種情況銅藍蛋白：0.13g/L(參考值：0.2-0.45g/L)角膜K-F環(huán)：陰性肝功能：ALT 120U/L，AST 80U/L腹部B超：肝實質回聲增強，脾大第三種情況銅藍蛋白：0.13g/