從基礎(chǔ)走向臨床的耳聾基因診斷

從基礎(chǔ)走向臨床的耳聾基因診斷耳蝸及聽覺神經(jīng)傳導(dǎo)通路我國聽力殘疾者2670

萬-《第二次全國殘疾人抽樣調(diào)查統(tǒng)計(jì)公報(bào)》2006.120

-7歲聽障兒童每年新生聾兒80

萬2-3

萬（NTD:8-10萬/

唐氏

2-3萬

/

地貧

7500 /DMD

3000）為什么要關(guān)注耳聾？耳 聾非綜合征型耳聾（70%）遺傳因素 (60%)常染色體隱性（80%）環(huán)境因素（40%）綜合征型耳聾（30%）Alport

綜合癥Pendred綜合癥Waardenburg綜合癥BOR綜合癥Usher綜合癥……等四百余種細(xì)菌感染病毒感染耳毒性藥物噪聲損傷……常染色體顯性（15%）X—連鎖（1%

~3%）線粒體

﹙＜1%﹚遺傳性耳聾致病基因研究現(xiàn)狀吉林醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)

，1976

:14－20鏈霉素中毒性耳聾：101

病例，12

個(gè)家系鏈霉素具有耳毒性鏈霉素致聾與家族易感性有關(guān)在臨床使用鏈霉素時(shí)，應(yīng)注意家族中毒史，對(duì)易感家族成員，盡量不用、少用或慎用鏈霉素。我國關(guān)于遺傳學(xué)耳聾的研究始于七十年代中期家族性鏈霉素中毒：重慶醫(yī)科大學(xué)晏芙初報(bào)道了一個(gè)鏈霉素耳中毒家族，有9人發(fā)病某些家族對(duì)鏈霉素類抗菌素耳中毒具有易感性，有遺傳的特點(diǎn)由鏈霉素引起的家族性耳中毒，常常產(chǎn)生雙側(cè)嚴(yán)重的感音性耳聾，且繼續(xù)發(fā)展重慶醫(yī)藥，1977

：114－1171970s358例聾啞兒病因分析：分析了358例聾啞兒童的病因，包括遺傳因素、鏈霉素中毒、麻疹致聾、不明原因的高熱病致聾（病毒性傳染病，如感冒、迷路炎、腮腺炎等）對(duì)患兒行針刺、磁療和中西醫(yī)結(jié)合治療，療效差異甚大，原來病變組織細(xì)胞的損害程度的輕重或機(jī)體的機(jī)能狀態(tài)，在各種療效中起決定性作用。針對(duì)病因?qū)ζ溥M(jìn)行預(yù)防，鏈霉素的耳毒性尤其要引起重視。新醫(yī)藥通訊，1977

：11－161970s1980s

（21篇中文文獻(xiàn) ）耳聾遺傳咨詢的原則和實(shí)踐綜合征型耳聾家系或病例報(bào)道Pendred，Alport，VanDer

Hoeve，Waardenburg，

Usher非綜合征型耳聾家系或病例報(bào)道DFNA

，DFNX氨基糖甙類抗生素中毒性耳聾病例報(bào)道聾啞學(xué)生病因調(diào)查分析感覺神經(jīng)性聾的分離分析 （劉學(xué)忠，1989）耳聾遺傳咨詢的原則及實(shí)踐

（劉學(xué)忠，1990）耳聾發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)的估計(jì)

（劉學(xué)忠，1990）1980s

（SCI）Prevalenceandgeneticaspectsofdeafmutismin

Shanghai：胡誕寧團(tuán)隊(duì)

（上海鐵道醫(yī)學(xué)院）調(diào)查了上海閘北區(qū)483611人口，發(fā)現(xiàn)763例聾啞患者470例為后天獲得性耳聾，285例先天性非綜合征型耳聾7

例綜合征型耳聾1例

DFNX家系

285例先天性非綜合征型耳聾遺傳模式均為常染色體隱性遺傳，具有完全顯性和遺傳異質(zhì)性

（包括至少5個(gè)基因位點(diǎn)）JMedGenet,

1987遺傳性耳聾新致聾基因研究線粒體遺傳性耳聾SCL26A4突變分析聽神經(jīng)病綜合征型耳聾新生兒聽力基因聯(lián)合篩查耳聾基因診斷和產(chǎn)前診斷噪聲性聾耳聾家系基因定位基因型-表型相關(guān)性GJB2突變分析中國遺傳性耳聾基因研究二十年耳聾分子流行病學(xué)調(diào)查SampleCollectionsforHearingLossinChina

(1996-)遺傳資源采集繪制家系圖-判斷耳聾遺傳方式常染色體–顯性（AD）–隱性（AR）性染色體–X染色體連鎖顯性（XD）隱性（XR）–Y染色體連鎖線粒體基因組DNA提取全基因組連鎖分析遺傳資源采集已知耳聾位點(diǎn)預(yù)篩候選基因突變篩查致聾基因研究步驟整體水平基因水平- 突變后基因表達(dá)水平變化- 突變體對(duì)上下游基因表達(dá)調(diào)控的影響器官水平蛋白水平功能研究-致聾機(jī)制解析突變體蛋白晶體結(jié)構(gòu)分析磷酸化位點(diǎn)分析與相互作用蛋白質(zhì)結(jié)合能力的變化- 目標(biāo)蛋白在內(nèi)耳組織的表達(dá)定位-

突變體基因轉(zhuǎn)染對(duì)原代培養(yǎng)的Corti氏器細(xì)胞凋亡過程的影響模擬致聾基因突變構(gòu)建knockin

小鼠模型聽功能評(píng)估內(nèi)耳組織病理學(xué)電生理學(xué)神經(jīng)生物學(xué)生物化學(xué)分子生物學(xué)細(xì)胞水平- 突變體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程的改變- 突變體對(duì)細(xì)胞凋亡過程的影響遺傳性耳聾新致病基因研究方法Ⅳ:36male

23yⅣ:21male

31yⅣ:9male

36yⅢ:29female

49yⅢ:11female

61yⅢ:2female

71yX-linked

family

GZ-Z052Linage Analysis on X-chromosomeDFNX1國際上四個(gè) DFNX1

家系GZ-Z052

2009Tysonetal.

1996Manolisetal.

1999Cuietal.

2004GZ-Z052,

2008DFNX1q21.1q21.2q21.31q21.32q21.33q22.1q22.2q22.3q23q24q25DXS8020DXS805599.45Mb115.09MbTIMM8AGLAHNRPH2ARMCX2MORF4L2NGFRAP1TCEAL1PLP1RNF128PRPS1MID2COL4A5NXT2PAK3119Ensemblcandidategenes14Morton

ESTsdatabase

onX-chromosome36Wehavesreened125exons，51,000

bpc.

193

G>A onexon2of

PRPS1p.

65

Asp Asnmalepatient

IV-1hemizygousFemalepatient

III-2heterozygousmalenormal

IV-2Asp→AsnAsp/AsnAspFemale normal AspWildtypeOutsidethe

pedigreeMutationScreeningin

PRPS1PRPS1Mutations

in

four

DFNX1familiesGZ-Z052

2009Tysonetal.

1996Manolisetal.

1999Cuietal.

2004GZ-Z052,

2008G306RI290TA87TD65NNo.MutationActivityDisease1c.341A>G↑↑2c.547G>C↑↑Gout’s

Syndrome3c.385C>A↑↑4c.569C>T↑↑5c.579C>G↑↑6c.154G>C↑Gout7c.578A>T↑8c.129A>C↓9c.344T>C↓CMTX510c.398A>C↓↓11c.455T>C↓↓Arts’

Syndrome12c.193G>A13c.259G>A？DFNX114c.869T>C15c.916G>AEnzymeActivityChangesinPRPS1SpectrumDiseasesPrps1expressioninthedevelopingmouseinner

earIn

the

E18.5

cochlea,

Prps1

expression

was

in

hair

cells,

Claudius

cells

and

the

greater

epithelial

ridge

(GER)ByP6,theexpressionofPrps1wasmaintainedinhaircellsandClaudiuscells,butreducedintheGER.Prps1expressionwasprominentlydetectedinthespiralganglion

cells.ExpressionandPurificationofPRPS1MutantsinE.

coliDFNX1:D65N,A87T,I290T,

G306RCMTX5:E43D,

M115TArt’sSyndrome:Q133P,

L152PDFNX1型耳聾的致聾機(jī)制及癥狀前藥物預(yù)防遺傳性耳聾臨床基因診斷技術(shù)要點(diǎn)⒈

病史調(diào)查妊?史（母親患病史、用藥史、酗酒史、有無異常妊?情況）圍產(chǎn)期（低出生體重、早產(chǎn)、膽紅素血癥，膿毒血癥、耳毒藥、缺氧）出生后病史（病毒性疾病、腦膜炎、言語發(fā)育情況、耳毒藥、神經(jīng)肌肉運(yùn)動(dòng)功能發(fā)育情況）對(duì)

30

歲以前發(fā)生聽力損害的患者應(yīng)詳細(xì)詢問三代以內(nèi)家族史、父母是否近親結(jié)婚2. 物理檢查對(duì)所有聽力損害的患者，均應(yīng)檢查其他系統(tǒng)的情況，重點(diǎn)包括毛發(fā)顏色、面部及顱骨形狀、虹膜和鞏膜顏色、內(nèi)眥距離等，是否伴有鰓裂、瘺管、耳前凹陷、腭裂、白色額發(fā)、皮膚異常色素沉著、深度近視、視網(wǎng)膜色素變性、甲狀腺腫等。⒊

聽力學(xué)檢查純音測(cè)聽、聽性腦干電位、40

Hz

相關(guān)電位、聲導(dǎo)抗、耳聲發(fā)射漸進(jìn)性聽力損害

見于Alport綜合征，Pendred綜合征，Stickler綜合征突發(fā)或快速發(fā)展的聽力損害

見于顳骨畸形

(

Pendred綜合征、DVA和BOR綜合征)、腫瘤(NF2)、免疫相關(guān)性耳聾、創(chuàng)傷、感染、代謝性及微循環(huán)障礙性疾病。4．特殊檢查：顳骨CT檢查有助于發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳的畸形(如Mondini畸形，前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大)，約6.8%-28.4%的雙側(cè)感音神經(jīng)性聽力損害患者有顳骨CT的異常。如懷疑

Pendred

綜合征，高氯酸鹽釋放試驗(yàn)可幫助診斷甲狀腺有機(jī)化功能障礙，如懷疑BOR綜合征，腹部超聲波可發(fā)現(xiàn)腎臟畸形，碘油X線攝片可發(fā)現(xiàn)頸部瘺管，如懷疑Usher綜合征，視網(wǎng)膜電圖（ERG）可發(fā)現(xiàn)早期的視網(wǎng)膜色素變性，對(duì)疑有前庭神經(jīng)雪旺氏細(xì)胞瘤的病人，需做顱腦增強(qiáng)核磁共振來確診。體格檢查:

排除綜合征性耳聾頭發(fā)顏色:

白額發(fā)、早白發(fā)顱面骨骨骼發(fā)育眼睛:

顏色、內(nèi)眥間距等耳部:

耳廓形態(tài)、耳前瘺管、外耳道狹窄、鼓膜形態(tài)口腔:

唇腭裂頸部:

頸椎融合,甲狀腺腫大皮膚:

色素沉著過多或脫色素改變指/趾:

數(shù)量、性狀5．遺傳學(xué)檢測(cè)：DFNB1（GJB2）、DFNA3（GJB2）和

DFNB4（PDS）BOR綜合征（EYA1基因）、Pendred

綜合征（PDS）前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大或

Mondini

畸形（PDS）Jervell

and

Lange-Nielsen

綜合征（KCNQ1，KCNE1）Waardenberg

綜合征 I

和

III

型（PAX3）Stickler

綜合征

I

型 COL2A1）和

III

型（COL11A2）前庭（聽）神經(jīng)雪旺氏細(xì)胞瘤（NF2）Alport

綜合征（COL4A5）和

Norrie

?。∟DP）遺傳學(xué)檢測(cè)的意義：為遺傳性耳聾家庭成員提供可靠的遺傳咨詢幫助臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生、發(fā)展過程從分子水平揭示疾病的發(fā)病機(jī)制為遺傳性耳聾的診斷治療與藥物設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)為臨床和聽力損害患者提供更細(xì)致和全面的服務(wù)耳聾的遺傳咨詢的任務(wù)分析耳聾病因其他系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)提示和預(yù)警生育的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)其他家庭成員的生育和用藥指導(dǎo)耳聾基因診斷的隊(duì)伍組成耳鼻咽喉科醫(yī)師遺傳咨詢師婦產(chǎn)科醫(yī)師實(shí)驗(yàn)室技術(shù)隊(duì)伍報(bào)告簽發(fā)人實(shí)驗(yàn)室主管技術(shù)員耳聾基因診斷的基本步驟接診病人，詢問病史，進(jìn)行聽覺及全身檢查根據(jù)具體情況建議進(jìn)行基因檢測(cè)采集相關(guān)組織材料，提取基因組DNA相關(guān)基因突變檢測(cè)報(bào)告基因檢測(cè)結(jié)果醫(yī)生和遺傳學(xué)家為患者提供遺傳咨詢和指導(dǎo)常染色體顯性遺傳非綜合征型聽力損害相關(guān)基因命名受損基因命名受損基因命名受損基因DFNACRYMDFNA8/12TECTADFNA28GRHL2DFNAHOMER2DFNA9COCHDFNA36TMC1DFNA1DIAPH1DFNA10EYA4DFNA41P2RX2DFNA2AKCNQ4DFNA11MYO7ADFNA44CCDC50DFNA2BGJB3DFNA13COL11A2DFNA50MIR96DFNA3AGJB2DFNA15POU4F3DFNA51TJP2DFNA3BGJB6DFNA17MYH9DFNA56TNCDFNA4AMYH14DFNA20/26ACTG1DFNA64SMAC/

DIABLODFNA4BCEACAM16DFNA22MYO6DFNA65TBC1D24DFNA5DFNA5DFNA23SIX1DFNA67OSBPL2DFNA6/14/38WFS1DFNA25SLC17A8AUNA1DIAPH3命名受損基因命名受損基因命名受損基因DFNBEPS8DFNB7/11TMC1DFNB24RDXDFNBKIAA1199DFNB8/10TMPRSS3DFNB25GRXCR1DFNBFAM65BDFNB9OTOFDFNB28TRIOBPDFNBOTOGDFNB12CDH23DFNB29CLDN14DFNB1AGJB2DFNB15/72/95GIPC3DFNB30MYO3ADFNB1BGJB6DFNB16STRCDFNB31DFNB31DFNB2MYO7ADFNB18USH1CDFNB35ESRRBDFNB3MYO15ADFNB21TECTADFNB36ESPNDFNB4SLC26A4DFNB22OTOADFNB37MYO6DFNB6TMIEDFNB23PCDH15DFNB39HGF常染色體隱性遺傳非綜合征型聽力損害相關(guān)基因命名受損基因命名受損基因命名受損基因DFNB42ILDR1DFNB70PNPT1DFNB89KARSDFNB44ADCY1DFNB74MSRB3DFNB91GJB3DFNB48CIB2DFNB76SYNE4DFNB91SERPINB6DFNB49MARVELD2DFNB77LOXHD1DFNB93CABP2DFNB49BDP1DFNB79TPRNDFNB97METDFNB53COL11A2DFNB82GPSM2DFNB98TSPEARDFNB59DFNB59DFNB84PTPRQDFNB99TMEM132EDFNB61SLC26A5DFNB84BOTOGLDFNB101GRXCR2DFNB63LRTOMTDFNB86TBC1D24DFNB102CLIC5DFNB67LHFPL5DFNB88ELMOD3常染色體隱性遺傳非綜合征型聽力損害相關(guān)基因DFNX

和

線粒體基因命名受損基因命名受損基因DFNXAIFM1線粒體MT-RNR1DFNXCOL4A6線粒體A1555GDFNX1PRPS1線粒體C1494TDFNX2POU3F4線粒體7445DFNX4SMPX線粒體7511毛細(xì)胞骨架蛋白：

MYO7A，

MYO15Corti’s器結(jié)構(gòu)蛋白：TECTA，COCH耳蝸離子內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定：GJB，

KCNQ4轉(zhuǎn)錄因子：PAX3，

MITF，

EYA4其他：TMPRSS3

，

WFS1編碼蛋白質(zhì)的功能分類臨床一線耳聾基因診斷項(xiàng)目不明原因

20-30

％環(huán)境

20-40

％線粒體

4

％其他已知基因

20-30

％GJB2

15％PDS

11％先天性耳聾GJB2基因突變檢測(cè)大前庭導(dǎo)水管耳聾SLC26A4基因突變檢測(cè)藥物性耳聾線粒體基因突變檢測(cè)高加索人群:熱點(diǎn)突變?yōu)?5delG猶太人群: 熱點(diǎn)突變?yōu)?67delT東亞人群: 熱點(diǎn)突變?yōu)?/p>

235delC79G>A,341A>G,

368C>A,

608T>C

是正常多態(tài)12.5%的正常個(gè)體攜帶GJB2致病性突變

(N=1800),其中，

9.1%的正常個(gè)體攜帶109

G>A變異GJB2

基因大前庭水管常合并耳蝸和（或）半規(guī)管畸形，如耳蝸畸形、前庭池?cái)U(kuò)大、半規(guī)管壺腹擴(kuò)大等。聽力下降呈進(jìn)行性或波動(dòng)性，與輕度的頭部外傷有密切的關(guān)系。大前庭水管患者

90%以上由SLC26A4基因純合突變或復(fù)合雜合突變致聾。SLC26A4

基因擴(kuò)大的前庭水管氨基糖甙類藥物“一針致聾”攜帶線粒體DNAA1555G突變個(gè)體藥物性耳聾藥物性耳聾遺傳易感性檢測(cè)及預(yù)警-100102030405060708090100110120130dB125 250 500 1000200040008000

Hz耳聾產(chǎn)前診斷定義：胎兒出生之前應(yīng)用耳聾基因檢測(cè)技術(shù)，了解胎兒耳聾基因的情況，從而做出是否為遺傳性耳聾的診斷.前提條件：確定了先證者相關(guān)的聾病基因，進(jìn)行詳盡的遺傳咨詢后，決定是否接受產(chǎn)前診斷.耳聾產(chǎn)前診斷的服務(wù)對(duì)象GJB2耳聾家庭與SLC26A4基因突變相關(guān)的大前庭水管耳聾家庭其他已知耳聾基因突變導(dǎo)致的嚴(yán)重耳聾家庭235

delC+/+mtDNAA1555G235delC+/-andmtDNAA1555G

combination預(yù)測(cè):后代將會(huì)是235

delC

雜合和mtDNAA1555G突變指導(dǎo):避免氨基糖甙類抗生素并檢測(cè)聽力病例1:一對(duì)聾啞夫婦要求預(yù)測(cè)下一代聽力病例2:男性先證者，6歲，先天性耳聾，ABR顯示L/R>100 dbnHL.

父母聽力正常，母親懷孕4個(gè)月。求診要求解答:耳聾原因是否遺傳胎兒是否會(huì)發(fā)生耳聾耳聾基因檢測(cè)結(jié)果:患者:

GJB2

235delC和512insAACG

復(fù)合突變父: 235delC攜帶者母:

512insAACG攜帶者咨詢要點(diǎn):結(jié)果證實(shí)為遺傳性疾病再生育聾兒風(fēng)險(xiǎn)為25%可抽取羊水行產(chǎn)前診斷235delC+/-235delC/512insAACG512insAACGG+/-產(chǎn)前基因檢測(cè)胎兒基因型:GJB2野生型，未攜帶父母突變咨詢指導(dǎo):胎兒不會(huì)復(fù)制先證者的聽力結(jié)構(gòu)患耳聾的風(fēng)險(xiǎn)等同于正常人群隨訪出生后通過聽力篩查235delC+/-235delC/512insAACG512insAACG+/--/-病例3:男性先證者,

6歲,

遲發(fā)性耳聾，ABR

L/R

80

dbnHL，CT顯示大前庭水管綜合征，父母聽力正常，

母親懷孕6周，在加拿大的診斷證實(shí)為

SLC26A4

復(fù)合突變【求診目的】要求盡早實(shí)行產(chǎn)前診斷以判斷胎兒狀況！產(chǎn)前診斷預(yù)防EVAS患兒的出生？采集羊絨毛膜組織和直接DNA提取胎兒基因型:SLC26A4

IVS15+5A>G雜合突變【咨詢要點(diǎn)】胎兒不會(huì)復(fù)制先證者的聽力結(jié)構(gòu)患耳聾的風(fēng)險(xiǎn)等同于正常人群IVS15+5

G>A+/-IVS7-2A>G/IVS15+5

G>AIVS7-2

A>G+/-IVS15+5

G>A+/-病例4:耳聾基因檢測(cè)結(jié)果:先證者:

PDS

589G>A和2168A>G復(fù)合突變父: IVS7-2A>G/2168A>G母: 589G>A攜帶者咨詢要點(diǎn):結(jié)果證實(shí)父子均為遺傳性耳聾再生育聾兒風(fēng)險(xiǎn)為50%取羊絨毛膜行產(chǎn)前診斷產(chǎn)前基因診斷胎兒基因型:SLC26A4

2168A>G雜合突變,未遺傳母親的突變位點(diǎn)咨詢指導(dǎo):胎兒不會(huì)復(fù)制先證者的聽力結(jié)構(gòu)患耳聾的風(fēng)險(xiǎn)等同于正常人群隨訪新生兒聽力正常敏感前沿技術(shù)-胚胎植入前耳聾基因診斷（PGD

技術(shù)）卵子精子單精子卵泡漿內(nèi)注射單細(xì)胞基因診斷單細(xì)胞MDA擴(kuò)增熒光探針基因分型基因測(cè)序選擇正常胚胎植入母體子宮健康寶寶孕期12-20周產(chǎn)前診斷復(fù)核獲取1個(gè)單卵裂球細(xì)胞綜合征性耳聾診斷要點(diǎn)最常見的常染色體顯性遺傳性聽力損害綜合征常規(guī)的臨床表現(xiàn)包括三類：內(nèi)眥的外向移位皮膚、毛發(fā)(白色額發(fā)和睫毛)和眼睛(虹膜異色)的色素異常不同程度的感音神經(jīng)性聽力損害90%的I型WS有PAX3基因突變臨床上對(duì)PAX3基因突變的檢測(cè)可幫助診斷不典型的WS1和WS3Waardenberg（WS）綜合征分 型臨

床

表

現(xiàn)染色體定位受損基因WS

I型常規(guī)三類癥狀2q35PAX3WS

II型無內(nèi)眥移位3p12.3-p14.1MITFWS

III型I型

+

上肢畸形*2q35PAX3WS

IV型II型

+

Hirschsprung病**（常染色體隱性遺傳）13q22ENDRB20q13.2-q13.3EDN322q13SOX10*

上肢畸形包括上肢肌肉和關(guān)節(jié)的發(fā)育不全或攣縮，腕骨融合和并指等。**

Hirschsprung病:

先天性腸神經(jīng)分布異常（無神經(jīng)節(jié)細(xì)胞）導(dǎo)致的結(jié)腸梗阻和慢性便秘WS的臨床分型和相關(guān)基因命名染色體定位受損基因臨床表現(xiàn)USH1A14q32-Ⅰ型Usher氏綜合征為先天性重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾，伴有前庭功能障USH1B11q13.5MYO7A礙，表現(xiàn)為患者運(yùn)動(dòng)功能的發(fā)育(坐立及行走)晚于正常兒童，視網(wǎng)膜色素變性發(fā)生于10歲前。占40-45%。USH1C11p15.1USH1CUSH1D10qCDH23USH1E21q-USH1F10q21-22PCDH15USH1G17q24-25-USH2A1q41USH2AⅡ型Usher綜合征表現(xiàn)為先天性中重度耳聾，前庭功能正常，視網(wǎng)膜色素變性發(fā)生于20歲前。占40-45%USH2B3p23-24.2-USH2C5q14.3-q21.3-USH33q21-q25USH3進(jìn)行性的聽力損害和前庭功能障礙，占5-15%Usher綜合征及相關(guān)基因Treacher-Collins

綜合征常染色體顯性遺傳頜面部發(fā)育異常綜合征主要臨床表現(xiàn)為下眼瞼缺損，小頜，小耳,傳導(dǎo)性耳聾以及腭裂相關(guān)基因TCOF1定位于染色體5q31.3-q32在60%

患者中已發(fā)現(xiàn)有51種TCOF1基因突變,絕大多數(shù)為缺失或插入突變相關(guān)基因的突變檢測(cè)還未應(yīng)用于臨床成骨不全綜合征

(OI)（脆骨病，van

der

Hoeve

綜合征）常染色體顯性遺傳（少數(shù)病例為常隱）反復(fù)發(fā)作的骨折、雙側(cè)進(jìn)行性傳導(dǎo)性耳聾或混合聾、藍(lán)色鞏膜（顳骨CT有骨迷路脫鈣現(xiàn)象，類似耳硬化癥）90%患者有COL1A1

（定位于染色體

17q21.31-q22）或

COL1A2（定位于染色體7q22.1）基因突變少數(shù)常隱病例突變基因被定位于3p22-24.1OI基因突變檢測(cè)已應(yīng)用于臨床檢測(cè)和產(chǎn)前診斷多系統(tǒng)的結(jié)締組織疾病臨床表現(xiàn):嚴(yán)重的近視，先天性或早期發(fā)病的白內(nèi)障，視網(wǎng)膜剝離進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾或傳導(dǎo)性耳聾面部中部發(fā)育不全和腭裂輕度由脊椎骨骺發(fā)育異常引起的關(guān)節(jié)炎至少三個(gè)膠原蛋白基因（

COL2A1，

COL11A2，

COL11A1

）的突變可引起STL大多數(shù)的病例為COL2A1基因突變（STL1）COL11A2基因突變僅見于無眼科癥狀的STL2相關(guān)基因突變檢測(cè)已應(yīng)用于臨床以協(xié)助診斷Stickler（STL）綜合征常染色體顯性遺傳前庭神經(jīng)雪旺氏細(xì)胞瘤臨床癥狀為耳鳴、耳聾及平衡功能障礙，可合并其它顱神經(jīng)或周圍神經(jīng)的雪旺氏細(xì)胞瘤、腦膜瘤及青少年期發(fā)病的囊下內(nèi)障。耳聾常發(fā)生于18-24歲左右，伴隨著前庭雪旺氏細(xì)胞瘤的生長，可為單側(cè)漸進(jìn)性的，也可以是雙側(cè)突發(fā)性的65%的雙側(cè)NF2病例可檢測(cè)出NF2基因的突變對(duì)癥狀前的高危家庭成員進(jìn)行NF2基因突變檢測(cè)，將有助于NF2的早期診斷和治療，NF2的產(chǎn)前檢測(cè)也已應(yīng)用于臨床。Ⅱ型神經(jīng)纖維瘤（NF2）X-連鎖遺傳方式占85%（染色體定位Xq22，受損基因?yàn)镃OL4A5）常染色體隱性遺傳方式占15%（2q36-q37,

受損基因?yàn)镃OL4A3或COL4A4）偶有散發(fā)常染色體顯性遺傳方式報(bào)導(dǎo)臨床表現(xiàn)為程度不等的進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾，進(jìn)行性血管球性腎炎，導(dǎo)致末期腎病，各種眼科改變?nèi)缜板F形晶狀體,

聽力損害多發(fā)生于10歲以后Alport

綜合征常染色體隱性遺傳先天性重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾, 后天性良性甲狀腺腫大85%的患者顳骨CT可見Mondini畸形及前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大約40%的病人伴有前庭功能低下。甲狀腺內(nèi)碘的異常有機(jī)化作用(高氯酸鹽釋放試驗(yàn))SLC26A4

染色體定位在7q22-q31

(2.4kb)75%有家族史的患者和15-20%有前庭導(dǎo)水管擴(kuò)大的散發(fā)耳聾患者可檢測(cè)出PDS基因突變(47種)Pendred綜合征X-連鎖隱性遺傳

(患者均為男性)，以視覺系統(tǒng)損害為主從出生至三個(gè)月內(nèi)視網(wǎng)膜“假性神經(jīng)膠質(zhì)瘤”，晶狀體后出現(xiàn)灰黃色的逐漸增大的纖維血管狀團(tuán)塊物質(zhì)從三個(gè)月至8-10歲逐漸出現(xiàn)白內(nèi)障、虹膜粘連、虹膜萎縮角膜混濁、帶狀角膜病、眼內(nèi)壓喪失、眼球縮小等進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽力損害發(fā)生于兒童早期突變基因NDP只有3個(gè)外顯子，定位于染色體Xp11.485%的患者可檢測(cè)出100多種NDP基因突變產(chǎn)前檢測(cè)也已應(yīng)用于臨床Norrie

病常染色體隱性遺傳視網(wǎng)膜色素變性，味覺缺失，重度進(jìn)行性感音神經(jīng)性耳聾，周圍神經(jīng)病變，共濟(jì)失調(diào)以及血漿和含脂組織植烷酸積聚，腦脊液蛋白質(zhì)濃度升高過氧物酶體中植烷輔酶A-2-羥化酶

PAHX

基因突變，導(dǎo)致植烷酸α-氧化代謝障礙Refsum

病的發(fā)病率低，但其重要之處在于可經(jīng)飲食調(diào)整和血漿去除法進(jìn)行治療診斷依賴于檢測(cè)血清中的植烷酸濃度Refsum