GB 16352-1996 一次性醫(yī)療用品γ射線輻射滅菌標(biāo)準(zhǔn)

PAGEPAGE19【GB1163522—11996】一次性醫(yī)療用品γ射線輻射滅菌標(biāo)準(zhǔn)

11主題內(nèi)容與適用范圍

本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了醫(yī)療用品Υ射線輻射滅菌的工藝、質(zhì)量保證和輻射滅菌后用品的處理。

本標(biāo)準(zhǔn)適用于一次性使用的醫(yī)療用品的Υ射線輻射滅菌。不適用于醫(yī)藥或其他材料等的輻射滅菌。

22引用標(biāo)準(zhǔn)

GB110022522輻射加工用鈷－600輻照裝置的輻射防護(hù)規(guī)定

3術(shù)語

3.11初始染菌bioburden

滅菌前，在醫(yī)療用品和包裝材料上存活的微生物總數(shù)。

3.22生物指示劑biologicalindicator

帶有經(jīng)過標(biāo)定的一定數(shù)量存活微生物的測試片。

3.3周期定時器cycletimer

控制輻照容器在輻照裝置內(nèi)經(jīng)過每種位置所用時間的器件。

3.4劑量分布圖測試dosemapping

在輻照裝置內(nèi)，對輻照容器里按一定方式排列的用品或密度與用品近似的模擬物品進(jìn)行劑量測量，確定其劑量分布。

3.5劑量不均勻度dosenonuniformity

在實測劑量分布圖中所確定的最大與最小劑量的比值，劑量不均勻度可能因用品類型不同有所改變。

3.6生產(chǎn)管理規(guī)范goodmanufacturingpractice，GMP

在用品制造過程中，為確保用品適用的質(zhì)量需要采取的保證措施和程序。

3.7輻射處理管理規(guī)范goodradiationpractice，GRP

按照輻照裝置的工藝特點確保提供適當(dāng)滅菌劑量而采取的措施和程序。

3.8輻照容器irradiationcontainer

用于裝載用品單元，將其傳輸和通過輻照裝置的容器(如集裝箱、運載工具或貨盤)。

3.9輻照裝置irradiator輻照裝置由輻射源、傳輸設(shè)備、控制系統(tǒng)、安全設(shè)施和輻照室等組成。它可以用來實現(xiàn)安全可靠的輻射滅菌工藝。

3.1100醫(yī)療用品medicaldevices

專用于人體治療、診斷和避孕等的用品、設(shè)備、工具、機(jī)械、移植敷料，或其他類似的物品。其中不包括在人體內(nèi)經(jīng)過生物化學(xué)或化學(xué)作用達(dá)到指定目的的物品(如藥品等)。

3.1111工藝確認(rèn)processvalidation

為用品輻射滅菌工藝達(dá)到所要求的滅菌保證水平提供證據(jù)的活動。

3.1122用品單元productunit

在輻射滅菌處理中能作為單元處理的最小實體。如盒子、紙板箱或容器。

3.113參考劑量計referencedosimeter

具有優(yōu)良計量學(xué)性能的劑量計，其測量值可以溯源到國家基準(zhǔn)值。

3.114常規(guī)劑量計routinedosimeter

經(jīng)過參考劑量計或國家標(biāo)準(zhǔn)劑量計校準(zhǔn)的用于輻照場常規(guī)劑量測量的劑量計。

3.115滅菌保證水平sterilityassurancelevel，SAL

通過有效的滅菌處理后，用品未達(dá)到滅菌的最大幾率。

3.116滅菌劑量sterilizingdose

為達(dá)到或超過所要求的滅菌保證水平所需要的吸收劑量(以Gy計)。

3.117滅菌劑量檢查Sterilizingdoseauditing

為確定用品上自然微生物群落滅菌劑量變化所采取的檢驗措施。

4醫(yī)療用品滅菌的生產(chǎn)管理

4.11醫(yī)療用品的生產(chǎn)必須遵守國家醫(yī)藥管理局和衛(wèi)生部門制定的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《一次性使用的醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定。

4.22醫(yī)療用品輻射滅菌必須執(zhí)行衛(wèi)生部發(fā)布的《消毒技術(shù)規(guī)范》要求。

4.3醫(yī)療用品的初始制造者和輻射滅菌操作人員必須承擔(dān)各自的責(zé)任，確保醫(yī)療用品輻射滅菌的質(zhì)量

4.3.11醫(yī)療用品的初始制造者應(yīng)提供醫(yī)療用品、包裝材料的輻射適應(yīng)性和平均初始染菌數(shù)的資料，提出滅菌保證水平和最低滅菌劑量。

4.3.22輻射滅菌操作者應(yīng)經(jīng)考核獲得合格證書后，方可從事輻射滅菌工作，并負(fù)責(zé)確定滅菌劑量范圍。

4.4必須執(zhí)行《大型Υ輻射加工裝置的衛(wèi)生防護(hù)管理規(guī)定》的規(guī)定。

5輻照裝置驗收和維修

5.11輻照裝置在正式投入運行前，必須進(jìn)行驗收。以檢定在正常操作情況下，在典型密度范圍內(nèi)的均勻物質(zhì)所接受的吸收劑量及其分布和輻照的重現(xiàn)性。

5.22輻照裝置的電子機(jī)械系統(tǒng)必須運行可靠，并符合GB110022522的要求。

5.3初始驗收必須測定劑量分布。在待輻照用品密度范圍的上、下限用實物或密度與實物相近似的模擬物裝填后進(jìn)行實際測量。以確定不同密度的用品在不同輻照方式下的劑量不均勻度。劑量不均勻度應(yīng)不大于22。

5.4應(yīng)使用一種或多種常規(guī)劑量計測量劑量分布。劑量計應(yīng)布放于事先選定的遍及用品負(fù)載的各參考位置上，并在有代表性的參考位置上同時放置參考劑量計進(jìn)行比對測量。參見附錄A(參考件)。

5.5常規(guī)劑量計及其測量系統(tǒng)的劑量偏差應(yīng)小于±1100％(在95％可信水平)。參考劑量計及其測量系統(tǒng)的劑量測量準(zhǔn)確度應(yīng)小于±4％(在95％可信水平)。

5.6對輻照裝置必須進(jìn)行非常事件(如機(jī)械故障等)的監(jiān)測，以確定這些事件發(fā)生時對劑量分布和滅菌的影響。

5.7輻射源活度增加或運行參數(shù)改變時必須進(jìn)行再驗收。當(dāng)源的結(jié)構(gòu)不變時，只需對最大和最小劑量區(qū)域及其周圍的劑量分布進(jìn)行測量以確定初始驗收是否繼續(xù)有效，當(dāng)源的結(jié)構(gòu)改變時，必須重新測量劑量分布圖。

5.8必須按照設(shè)備供應(yīng)者推薦的常規(guī)和預(yù)防性維修程序嚴(yán)格對設(shè)備檢查維修，以確保輻照裝置安全可靠的運行，并做好維修記錄。

5.9維修若不影響輻照裝置的性能，不需要重新核定輻射滅菌周期。當(dāng)維修可能影響輻射源結(jié)構(gòu)、用品裝載模式或輻照裝置運行參數(shù)時，必須重新驗收。

6工藝確認(rèn)

6.11必須對某種醫(yī)療用品的輻射滅菌工藝加以確認(rèn)。以確定材料的適用性，選定所要求的最低滅菌劑量，建立用品裝載模式，測定劑量分布圖，設(shè)置輻照周期定時器。

6.22材料的適用性

6.22.11用于輻射滅菌的醫(yī)療用品和包裝材料必須以常規(guī)輻射滅菌期間預(yù)期最大劑量照射進(jìn)行測試，以評價材料的輻射物理和輻射化學(xué)穩(wěn)定性和生物適用性，尤其要重視輻射產(chǎn)生的高分子解聚效應(yīng)。

6.22.22輻射滅菌處理后的醫(yī)療用品必須根據(jù)其最終用途進(jìn)行充分功能試驗與合格驗收。

6.3滅菌劑量的確定

6.3.11應(yīng)根據(jù)待滅菌醫(yī)療用品上自然微生物群落的數(shù)量和其抗輻射性以及滅菌保證水平，確定最小滅菌劑量。參見附錄B(參考件)。

6.3.22當(dāng)不了解用品上自然微生物群落的數(shù)量和抗輻射性，并確認(rèn)該用品是按照醫(yī)療用品生產(chǎn)管理規(guī)范的規(guī)定生產(chǎn)的，初始染菌較低時，應(yīng)使用225kGy作為最小滅菌劑量(可提供1100－6滅菌保證水平)。

6.4用品裝載模式

6.4.11每類用品單元都應(yīng)建立裝載模式。裝載模式說明書中應(yīng)寫明輻照容器內(nèi)用品單元的數(shù)量和位置。

6.4.22用品裝載模式的設(shè)計應(yīng)使用品在輻照容器容許重量范圍內(nèi)最大限度地充滿容器空間，并盡可能均勻分布，以使劑量變化最小。

6.5劑量分布標(biāo)定

6.5.11用品裝載模式建立后，應(yīng)使用實際用品或近似用品密度的模擬物裝載，以測量其劑量分布。當(dāng)輻照裝置內(nèi)有幾個傳輸通道可供選擇時，應(yīng)對每個通道均作劑量分布標(biāo)定。

6.5.22對靜態(tài)堆碼輻照方式，必須預(yù)先測定空間劑量分布，繪制等劑量曲線。

6.5.3應(yīng)有足夠數(shù)量的劑量計布放于輻照容器內(nèi)或堆碼里的用品負(fù)載中，以確定最小和最大劑量區(qū)域，并進(jìn)而選定劑量監(jiān)測位置。

6.5.4輻射源結(jié)構(gòu)改變時，應(yīng)重新進(jìn)行劑量分布標(biāo)定。

6.6周期定時器設(shè)置

6.6.11對于確定裝源量的輻照裝置，必須根據(jù)劑量分布標(biāo)定結(jié)果、用品裝載模式和所需的最小滅菌劑量設(shè)置周期定時器或確定堆碼用品翻轉(zhuǎn)、移位時間，以控制用品在輻照裝置內(nèi)通過或停留的時間及所接受的劑量。

6.6.22對每種用品初次周期定時器設(shè)置好后，在以后的輻射滅菌操作中，應(yīng)對輻射源進(jìn)行衰變補(bǔ)償調(diào)整。

7常規(guī)滅菌處理

7.11滅菌要求的提出

醫(yī)療用品初始制造者和輻射滅菌人員應(yīng)以書面形式共同提出對用品的滅菌要求，確定各類用品在滅菌前，滅菌中和滅菌后應(yīng)采取的滅菌工藝和處理方法。

7.22用品輻照前處理

7.22.11必須對待滅菌用品作詳細(xì)清點記錄。記錄應(yīng)包括收到的用品單元確實數(shù)目，與裝運單據(jù)數(shù)目有差異時，應(yīng)核實注明。

7.22.22待滅菌的用品應(yīng)存放在為未滅菌用品設(shè)計的專門存放區(qū)內(nèi)。必需時，可選用變色指示劑以識別已輻照和未輻照的用品。

7.3用品輻照

7.3.11劑量計安排

7.3.11.11必須按照4.5條的要求選定常規(guī)劑量計。并根據(jù)輻照裝置的樣式，用品種類，以及劑量測量精確度的要求確定應(yīng)用劑量計的數(shù)量。

7.3.11.22劑量計應(yīng)布放在輻照容器內(nèi)的最小劑量區(qū)，或與最小劑量區(qū)有已知定量關(guān)系的容易放置的位置上。此外，還應(yīng)在最大劑量區(qū)布放一些劑量計以監(jiān)測用品接受的最大劑量。

7.3.22用品裝載

用品應(yīng)按照所設(shè)計的用品裝載模式裝于輻照容器中或堆碼于輻照裝置內(nèi)，核實用品的總數(shù)量并作好記錄。

7.3.3輻照過程監(jiān)測

7.3.3.11應(yīng)監(jiān)測輻射源，保證其正確的輻照位置。

7.3.3.22周期定時器應(yīng)配有適當(dāng)?shù)妮o助定時器，以便監(jiān)測該定時器工作是否正常。

7.3.3.3應(yīng)設(shè)立周期時間、傳輸設(shè)備操作、輻射源位置和輻照容器內(nèi)用品排列的記錄，該記錄應(yīng)是輻射滅菌文件的一部分。

7.3.3.4周期定時器應(yīng)按有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，由法定計量檢定部門進(jìn)行定期校準(zhǔn)。

7.3.4用品卸載

7.3.4.11用品滅菌后從輻照容器中取出時，應(yīng)對用品總數(shù)再次核實并作好記錄。

7.3.4.22在取回全部劑量計時，應(yīng)核對所有劑量計確實放在指定位置，爾后送實驗室測量和計算。

7.4用品輻照后處理

7.4.11輻照后卸載的用品應(yīng)貯存在為滅菌用品設(shè)計的專門存放區(qū)內(nèi)。

7.4.22輻照后的用品從貯存區(qū)啟運之前，必須由專人負(fù)責(zé)放行。用品裝運時，應(yīng)清查用品編碼、批號和單元數(shù)，并須與接受記錄一致。

7.5滅菌記錄

對滅菌的要求和條件應(yīng)作記錄，由專人保管，存檔備查。滅菌記錄包括如下內(nèi)容：

a.送來輻射滅菌用品的名稱、編碼、批號和單元數(shù)、出廠日期、收貨日期；

b.用品在輻照容器內(nèi)或輻照裝置內(nèi)的裝載模式；

c.輻照容器或輻照裝置內(nèi)劑量計的類型、數(shù)量和位置；

d.滅菌批號，數(shù)量；

e.輻射滅菌劑量(和最大劑量)；

f.周期定時器設(shè)置；

g.核實的裝入輻照容器中用品的名稱、編碼、批號和單元數(shù)；

h.滅菌日期；

i.核實的從輻照容器或輻照裝置中卸載用品的名稱、編碼、批號和單元數(shù)；

j.劑量計監(jiān)測結(jié)果；

k.發(fā)出用品的名稱、編碼、批號和單元數(shù)；

l.傳輸設(shè)備操作和源位置、用品滅菌中使用的傳送通道；

m.滅菌處理中斷和采取的措施；

n.滅菌操作人員簽字。

7.6滅菌處理中斷

7.6.11對細(xì)菌不增殖的用品，滅菌處理中斷時一般不需要移動輻照容器內(nèi)的用品。應(yīng)記錄和檢查這種中斷，保證準(zhǔn)確的劑量讀數(shù)，繼續(xù)輻照。

7.6.22對細(xì)菌會繁殖的用品，滅菌處理中斷時應(yīng)查明中斷期間用品微生物的變化，并考慮繼續(xù)輻照對用品品質(zhì)的可能影響，不合格用品應(yīng)廢棄。

7.6.3輻照容器內(nèi)的用品，在滅菌處理中斷期間必須移動時，必須標(biāo)注號碼并歸還到它原有的位置和方向。應(yīng)檢查和記錄用品的正確復(fù)位。

附錄A

醫(yī)療用品Υ射線輻射滅菌監(jiān)測的劑量測定

(參考件)

A11輻照裝置驗收、用品裝載模式建立后和常規(guī)輻射滅菌中都應(yīng)進(jìn)行劑量測定。

A22建議采用表A11常用常規(guī)劑量計及其測量系統(tǒng)和表A22參考劑量計及其測量系統(tǒng)。

表A11常用常規(guī)劑量測量系統(tǒng)示例

表A22參考劑量測量系統(tǒng)示例

A3劑量測定的有關(guān)技術(shù)可向計量部門或有經(jīng)驗的標(biāo)準(zhǔn)實驗室請教，或查閱有關(guān)參考書。

A4劑量測定應(yīng)有專人負(fù)責(zé)，并經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)。

A5劑量測量系統(tǒng)應(yīng)定期由計量標(biāo)準(zhǔn)實驗室檢定，并溯源到國家標(biāo)準(zhǔn)。

A6在常規(guī)滅菌中不需要也不建議使用生物指示劑監(jiān)測輻射滅菌的質(zhì)量。

A7輻射變色指示劑不應(yīng)作為劑量測量，它只用于識別產(chǎn)品是否經(jīng)輻射處理。

附錄B

輻射滅菌劑量的確定和檢查

(參考件)

B11術(shù)語與符號

B11.11CD*

110000個樣品在DD*kGy照射下作無菌檢驗時出現(xiàn)的陽性樣品數(shù)。

B11.22D1100

將均勻分布微生物群落的有機(jī)體殺滅900％所需要的劑量。

B11.3d*(kGy)

對每一批遞增劑量試驗，d*等于以下(11)和(22)中的最小值。

(11)當(dāng)22個連續(xù)的00/2200陽性出現(xiàn)時第一個遞增劑量的最小值，繼后陽性總數(shù)小于22；

(22)出現(xiàn)11/2200陽性，緊鄰其前后均為00/2200陽性的第一遞增劑量，隨之陽性總數(shù)小于22。

B11.4D*(kGy)

使樣品達(dá)到滅菌保證水平為1100－22的輻照劑量的初始估計。

B11.5DD*(kGy)

在CD*已確定的實驗22中的傳遞劑量。

B11.6D**(kGy)

期望110000個樣品中未滅菌數(shù)不超過11的處理劑量。

B11.7DS(kGy)

給予DD**kGy照射的微生物群落的有效D1100值。DSkGy由FNP—FFPkGy定義的輻射劑量的守恒公式確定。

B11.8A(kGy)

小于或等于22.00kGy的輻射劑量，用于FFPkGy劑量的標(biāo)準(zhǔn)化。

B11.9陽性分?jǐn)?shù)FractionPositive

以無菌試驗樣品陽性數(shù)為分子，總樣品數(shù)為分母所得的商。

B11.1100第一陽性分?jǐn)?shù)劑量(初始值)firstfractionpositive，ffp

對一批用品取樣處理，2200個樣品中至少使一件樣品達(dá)到滅菌所用的最低遞增劑量。

B11.1111第一陽性分?jǐn)?shù)劑量(處理值)FirstFractionPositive，F(xiàn)FP

三個ffp的中間值減去AkGy。

B11.1122第一無陽性劑量FirstNoPositive，F(xiàn)NP

在一系列遞增劑量滅菌實驗中，一批用品110000個樣品達(dá)到無菌的最小劑量。

B11.113遞增劑量IncrementalDose

在11.00～118.00kGy范圍內(nèi)，以增量11.00或22.00kGy給與的輻照劑量。

B11.114篩選劑量ScreeningDose，XkGy

三批用品中的每一批陽性分?jǐn)?shù)不超過1100/2200的最低遞增劑量。

B11.115取樣比例SampleItemProportion，SIP

為確定劑量進(jìn)行輻照和試驗所取樣品比例。當(dāng)對小部件如縫合線取樣時，應(yīng)取整件(SIP＝11)作試驗，而對大部件如外科用手術(shù)衣取樣時，只能選取一部分(如11％，SIP＝00.0011)，取樣比例選取、加工和包應(yīng)在輻照前完成。

B22輻射滅菌劑量的確定

輻射滅菌劑量應(yīng)使用合理和精確的方法確定，即根據(jù)被滅菌用品上自然微生物群落數(shù)量和其抗輻射性以及所要求滅菌保證水平確定。

B3選定滅菌劑量方法的基本原則和要求

B4、B5、B6和B7推薦四種滅菌劑量的選定方法。使用這些方法的基本原則和要求是：

a.應(yīng)使用能在11.00～118kGy范圍內(nèi)給出精確劑量的600Co輻射源。

b.應(yīng)對用品的完整樣品或取樣比例進(jìn)行滅菌試驗。這些試驗必須在無殺菌因素的無菌實驗室內(nèi)操作。

c.假定滅菌試驗使用單一培養(yǎng)基，該培養(yǎng)基應(yīng)適于需氧和厭氧的存活細(xì)菌生長。培養(yǎng)溫度為室溫和35℃兩種，培養(yǎng)周期為11～7天。

d.以微生物群落的去活性的幾率模型為基礎(chǔ)，該模型要求初始染菌是均勻群落的混合物，每個群落的行為以“D1100”的形式表示。

B4利用初始染菌確定劑量

B4.11劑量確定分以下二個步驟：

B4.11.11初始污染菌的確定

在用品滅菌之前，每三批用品中每批至少隨機(jī)抽取1100個樣品。它可以是用品的完整樣品或取樣比例(SIP)。確定每批每件樣品初始染菌平均數(shù)及全部樣品初始染菌總平均數(shù)。使用用品初始染菌的總平均數(shù)計算滅菌劑量，如果有一批平均數(shù)大于總平均數(shù)的一倍以上，應(yīng)使用最大的那批染菌平均數(shù)進(jìn)行計算。

B4.11.22檢查初始染菌的抗輻射性

通過實驗以滅菌保證水平(SAL)為1100－22檢查。在表B11中找出驗證劑量，驗證劑量的幅度可超過該表劑量值的5％或00.5kGy。

用驗證劑量輻照樣品，若110000個試驗樣品中陽性結(jié)果不超過22個，可從表B22中查出達(dá)到所要求SAL的處理劑量。若陽性結(jié)果超過22個，則需改換其他滅菌劑量確定方法。

表B11Υ射線滅菌驗證劑量確定表

按每件用品的初始染菌平均數(shù)和取樣比例（SIP）查找滅菌保證水平為1100-22時的驗證劑量（kGy）。

表B22Υ射線處理劑量確定表

在驗證劑量試驗的基礎(chǔ)上，根據(jù)每件樣品的初始染菌總平均數(shù)和要求的滅菌保證水平（SAL）查找處理劑量（kGy）。

B4.22不要求內(nèi)插法時表B11和表B22的應(yīng)用

當(dāng)每件樣品的初始染菌平均數(shù)和樣品的SIP在表B11和表B22所列值的2200％以內(nèi)時，驗證劑量和滅菌處理劑量可直接由表所列參數(shù)查出，不需用內(nèi)插法。進(jìn)行驗證劑量試驗，以確證所選處理劑量可以達(dá)到所需要的滅菌保證水平。具體應(yīng)用見例11：

例11：不要求內(nèi)插法。

B4.3要求內(nèi)插法時表B11、B22的應(yīng)用

當(dāng)每件樣品的初始染菌平均數(shù)或SIP不在表B11和B22所列值的2200％以內(nèi)時，應(yīng)使用內(nèi)插法導(dǎo)出相應(yīng)的驗證劑量和處理劑量。

B4.3.11初始染菌內(nèi)插法

當(dāng)樣品的SIP在表B11所列值的2200％以內(nèi)，而每件樣品的初始染菌平均值不在表B11和B22所列值的2200％以內(nèi)時，應(yīng)使用初始染菌值內(nèi)插法確定驗證劑量和處理劑量。

具體應(yīng)用見例22。

例22：

SIP為00.001122。

全部樣品的初始染菌平均數(shù)為3000000。

SAL為1100－3。

步驟11：確定驗證劑量(DVD)(kGy)

通用公式：

初始染菌數(shù)B11DBB22

驗證劑量VD1111DVDVD1122

初始染菌數(shù)1100000030000005000000

SIP為00.0011的驗證劑量5.22DVD7.11

DVD＝00.683(7.11－5.22)+5.22＝6.5kGy

步驟22：確定處理劑量(DD)(kGy)

通用公式：

初始染菌數(shù)B11DBB22

處理劑量D11DDD22

DD＝BEF(D22－D11)+D11(kGy)……………(B3)

初始染菌數(shù)1100000030000005000000

處理劑量114.22DD116.6

DD＝00.683(116.6－114.22)+114.22＝115.84kGy

由內(nèi)插法，SIP為00.001122，初始染菌數(shù)為3000000，驗證劑量是6.5kGy，對SAL1100－3的處理劑量是115.8kGy。

通用式中：

B11——少于全部樣品初始染菌數(shù)而最接近表B11所列的初始染菌數(shù)；

B22——大于全部樣品初始染菌數(shù)而最接近表B11所列的初始染菌數(shù)；

DB——全部樣品初始染菌數(shù)；

SIP11——大于樣品的SIP而最接近表B11所列的SIP；

SIP22——少于樣品的SIP而最接近表B11所列的SIP；

DSIP——醫(yī)療樣品的SIP；

VD1111——對SIP11和B11的驗證劑量；

VD1122——對SIP11和B22的驗證劑量；

VD2211——對SIP22和B11的驗證劑量；

VD2222——對SIP22和B22的驗證劑量；

IVD11——內(nèi)插法驗證劑量11。該劑量在VD1111和VD1122之間；

IVD22——內(nèi)插法驗證劑量22。該劑量在VD2211和VD2222之間；

DVD——樣品的驗證劑量；

D11——對初始染菌數(shù)為B11的處理劑量；

D22——對初始染菌數(shù)為B22的處理劑量；

DD——對初始染菌數(shù)為DB的處理劑量；

BEF——初始染菌外推因數(shù)；

SEF——SIP外推因數(shù)。

B4.3.22SIP內(nèi)插法

當(dāng)每件樣品的初始染菌數(shù)在表B11和B22所列值的2200％以內(nèi)，樣品的SIP不在表B11所列值的2200％以內(nèi)時，應(yīng)使用SIP值內(nèi)插法確定驗證劑量。

具體應(yīng)用見例3。

例3：

SIP為00.400。

全部樣品的初始染菌數(shù)為11005。

SAL為1100－6。

步驟11：確定驗證劑量(DVD)(kGy)

通用公式：

SIPSIP11DSIPSIP22

驗證劑量VD1111DVDVD2211

DVD＝SEF(VD1111－VD2211)+VD1111(kGy)………(B5)

SIP11.000000.40000.11

SIP為00.400的驗證劑量8.00DVD5.22

DVD＝00.60022(8.00－5.22)+5.22＝6.89kGy

步驟22：確定處理劑量(DD)(kGy)

樣品初始染菌平均數(shù)在表B22值的2200％以內(nèi)，處理劑量可從表中查出。例如初始染菌數(shù)為11005，要求SAL為1100－6時，其處理劑量應(yīng)為2211.22kGy。

由內(nèi)插法，驗證劑量是6.89kGy。

對于SIP為00.400，初始染菌數(shù)為11005，SAL為1100－6的處理劑量是2211.22kGy。

B4.3.3SIP和初始染菌數(shù)內(nèi)插法

當(dāng)SIP和初始染菌數(shù)均不在表B11和表B22所列值的2200％以內(nèi)時，應(yīng)使用內(nèi)插法先選定少于和大于并且最接近于SIP的兩個驗證劑量，由這兩個劑量值內(nèi)插導(dǎo)出SIP驗證劑量；爾后按B4.3.11確定處理的劑量。

具體應(yīng)用見例4。

例4.

SIP為00.005。

初始染菌數(shù)為3000000。

SAL為1100－3。

步驟11：確定驗證劑量(DVD)(kGy)

為找出初始染菌是3000000，SIP是00.005的驗證劑量，必須先找出表B11中初始染菌為3000000和SIP的兩個相鄰劑量，從這兩個相鄰劑量IVD11和IVD22，用內(nèi)插法確定樣品的驗證劑量。

每件樣品不同初始染菌平均值的驗證劑量(kGy)

步驟11.11：確定IVD11

求IVD11的通用公式：

初始染菌數(shù)B11DBB22

驗證劑量VD1111IVD11VD1122

IVD11＝BEF(VD1122－VD1111)+VD1111(kGy)………(B22)

初始染菌數(shù)1100000030000005000000

SIP為00.11的驗證劑量8.22IVD111100.00

IVD11＝00.683(1100.00－8.00)+8.00＝9.37kGy

步驟11.22：確定IVD22

求IVD22的通用公式：

初始染菌數(shù)B11DBB22

驗證劑量VD2211IVD22VD2222

IVD22＝BEF(VD2222－VD2211)十VD2211…………(B6)

初始染菌數(shù)1100000030000005000000

SIP為00.0011的驗證劑量5.22IVD227.11

IVD22＝00.683(7.11－5.22)+5.22＝6.500kGy

步驟11.3：確定DVD

求DVD的通用公式：

SIPSIP11DSIPSIP22

驗證劑量IVD11DVDIVD22

DVD＝SEF(IVD11－IVD22)+IVD22(kGy)………(B7)

SIP00.1100.00500.0011

驗證劑量9.37DVD6.500

DVD＝00.700(9.37－6.500)+6.500＝8.511kGy

步驟22：確定處理劑量(DD)(kGy)

通用公式：

初始染菌數(shù)B11DBB22

處理劑量D11DDD22

DD＝BEF(D22－D11)＋D11…………………(B3)

初始染菌數(shù)1100000030000005000000

劑量114.22DD116.6

DD＝00.683(116.6－114.22)+114.22＝115.84kGy

根據(jù)內(nèi)插法，SIP為00.005的驗證劑量(DVD)是8.511kGy，要求SAL為1100－3和初始染菌數(shù)為3000000的處理劑量為115.8kGy。

B5利用遞增劑量照射出現(xiàn)的陽性分?jǐn)?shù)、外推因數(shù)和DS(kGy)確定劑量

B5.11確定劑量的公式

應(yīng)用式(B8)確定預(yù)期達(dá)到所指定滅菌保證水平的處理劑量：

處理劑量(kGy)＝D**+［－log(SAL)－log(SIP)－22］(DS)……………(B8)

式中：D**——使試驗樣品達(dá)到1100－22SAL所估計的處理劑量，kGy；

SAL——醫(yī)療樣品所需要的滅菌保證水平；

SIP——在試驗中取樣所占完整用品的比例，sIP的大小應(yīng)以能提供有效殺菌試驗結(jié)果為準(zhǔn)。如果可能的話，SIP應(yīng)取11(即完整樣品)；

DS——類似于D1100值(kGy)，它是在1100－22SAL殺滅900％微生物所需要的估計劑量，kGy。DS應(yīng)從遞增劑量實驗資料(FFP和FNP)確定。

若不是以完整樣品(SIP為11)作殺菌試驗，應(yīng)對式中l(wèi)og(SIP)提出適宜的校正因數(shù)。

B5.22確定劑量的步驟

a.從三個獨立批次用品中隨機(jī)取樣。

b.作遞增劑量試驗以確定某些樣品滅菌的最低劑量。該劑量是稱為第一陽性分?jǐn)?shù)劑量(FFP，kGy)。通過此試驗也可初步估計劑量D**(kGy)，并以D*(kGy)表示。

c.第二次劑量試驗用110000個樣品以D*(kGy)進(jìn)行。該試驗給出最低劑量估計，即第一無陽性劑量(FNP，kGy)，在110000個樣品中少于11％未滅菌。根據(jù)FNP(kGy)和FFP(kGy)確定DS(kGy)。

d.根據(jù)步驟b和c的數(shù)據(jù)，通過一系列計算確定所需要的滅菌劑量。該劑量的計算應(yīng)準(zhǔn)確到小數(shù)點后22～3位。

B5.3SIP為11和未確定染菌的DS方案

B5.3.11步驟11：確定SAL和用品取樣。

在滅菌處理之前，從GMP條件下生產(chǎn)的三個批次用品中隨機(jī)取樣各22800件，按表B3所列遞增劑量分配樣品數(shù)。要求達(dá)到的SAL為1100－6。

表B3

B5.3.22步驟22：遞增劑量實驗11，確定FFP、A、D*和CD*批。

每批取2200個樣品，以靶劑量22.00，4.00，6.00，8.00，1100.00，1122.00，114.00，116.00和118.00kGy照射，劑量必須獨立傳遞，并且可以隨機(jī)變化靶劑量±11.00kGy或靶劑量的±1100％，取其大者。獨立給予劑量是指將每個遞增劑量相互獨立地傳遞。遞增劑量滅菌試驗見表B4：

表B4

表B5在中間ffp(kGy)值劑量下給定陽性樣品數(shù)的A(kGy)值

由實驗11確定：

B5.3.3步驟3：遞增劑量實驗22，確定DD*，CD*，F(xiàn)NP。

取自CD*批的110000個樣品，在靶劑量D*(kGy)下照射，實驗22中的傳遞劑量指定為DD*(kGy)。

由實驗22確定：

B5.3.4步驟4：SAL1100－6時處理劑量的計算。

處理劑量從實驗11和22所得數(shù)據(jù)以及SAL的要求計算。

SAL劑量計算：

B5.4SIP小于11和未確定染菌的DS方案

B5.4.11步驟11：SAL和SIP的確定和用品取樣。

在滅菌處理之前，從生產(chǎn)線上隨機(jī)抽取三批獨立制造的用品各22800件，按表B6所列遞增劑量分配樣品數(shù)。

表B6

B5.4.22步驟22：進(jìn)行遞增劑量實驗11，確定FFP、A、D*和CD*批。

在步驟22之前，可用這些數(shù)據(jù)估計擬達(dá)到規(guī)定SAL的處理劑量，未接受劑量的SIP樣品必須做無菌試驗。若在每批2200個SIP樣品中有117個陽性樣品，可使用這種方法導(dǎo)出擬達(dá)到規(guī)定SAL的處理劑量。當(dāng)用品的初始染菌很低和SIP小于11時，難以在每批2200個SIP樣品中出現(xiàn)117個陽性結(jié)果，這時應(yīng)對步驟22進(jìn)行適當(dāng)修正，以證實SIP樣品初始染菌可真正代表完整用品的初始污染菌量。

每批取2200個樣品，以靶劑量22.00，4.00，6.00，8.00，1100.00，1122.00，114.00和116.00kGy照射。劑量必須獨立地傳遞，靶劑量變化不超過±11.00kGy，或靶劑量的±1100％，取其大者。獨立給予劑量是指將每個遞增劑量相互獨立地傳遞。遞增劑量滅菌試驗見表B7：

表B7

續(xù)表B7

由實驗11確定參量：

B5.4.3步驟3：進(jìn)行遞增劑量實驗22，確定DD*，CD*，F(xiàn)NP。

取自CD*批的110000個樣品，在靶劑量D*(kGy)下照射。實驗22中的傳遞劑量指定為DD*(kGy)。

由實驗22確定參量：

B5.4.4步驟4：SAL為1100－3時處理劑量的計算。

從實驗11和22以及SAL的要求計算處理劑量。

SAL劑量計算：

B6利用分離出的最抗輻射菌的D1100值確定劑量

B6.11確定劑量公式

按照B5方法確定D**(kGy)，并結(jié)合所分離的最抗輻射細(xì)菌的D1100值外推出擬達(dá)到SAL所需要的處理劑量。

確定擬達(dá)到規(guī)定SAL所需處理劑量的公式是：

處理劑量(kGy)＝D**+［－1100g(SAL)－log(SIP)－22］×D1100max……………(B9)若最大D1100值(D1100max)小于22kGy，則按22kGy計。

B6.22為了確定最抗輻射菌，應(yīng)進(jìn)行培養(yǎng)并對陽性結(jié)果小于或等于1100/2200的每批分離菌確定其D1100值。所有樣品陽性反應(yīng)的受照劑量為DD*(kGy)。應(yīng)把用品作為載體，接種的細(xì)菌量盡可能接近于微生物自然污染的狀態(tài)。

B6.3確定劑量的步驟

B6.3.11步驟11：SAL，SIP的確定和取樣

從三批獨立生產(chǎn)的用品中隨機(jī)取樣，取樣按B5.3.11(SAP＝11)或B5.4.11(SIP小于11)的規(guī)定進(jìn)行。

在本例中sAL為1100－6，SIP為11。

B6.3.22步驟22：遞增劑量實驗11，確定D*和CD*批。

按照表B4和D*、CD*批的定義確定D*和CD*批。

B6.3.3步驟3：遞增劑量實驗22，確定DD*和CD*

從CD*批中取110000個樣品，在靶劑量D*(kGy)下照射，傳遞劑量是DD＃(kGy)。DD*應(yīng)在±11.00kGy以內(nèi)或D*(kGy)的±1100％以內(nèi)隨機(jī)變化。

在本例中，DD*劑量下陽性樣品數(shù)(CD*)是22。

D1100計算公式是：

D1100(kGy)＝劑量/［1100g(接種菌數(shù))－1100g(ln(測試樣品數(shù)/滅菌樣品數(shù))］………(B1100)

在本例中，從228個分離菌的D1100值中確定D1100max是3.225kGy。

B6.3.4SAL為1100－6和SIP為11，處理劑量的計算：

從實驗11和22及SAL的要求得到計算所需要的數(shù)據(jù)。

SAL劑量計算：

B7利用用品自然染菌的抗輻射性確定劑量

B7.11確定劑量的方法

應(yīng)用遞增劑量實驗法確定篩選劑量。在篩選劑量下，2200個樣品中陽性結(jié)果不超過1100個。用此劑量照射足夠的樣品以獲得約220000株細(xì)菌。進(jìn)而確定每株分離出的細(xì)菌的抗輻射性。其次，計算把抗輻射分布群體減少到規(guī)定的SAL所要求的劑量。將此劑量加到初始的500％滅菌劑量上去得出該用品的滅菌劑量。

B7.22確定劑量的步驟

B7.22.11步驟11：按B5方法取樣，另在三批中每批取出220000個樣品用于步驟3。

B7.22.22步驟22：按B5方法，用遞增劑量為11.00kGy(B5.3.22)進(jìn)行遞增劑量試驗，由試驗結(jié)果確定篩選劑量(XkGy)。

B7.22.3步驟3：用XkGy照射足夠的樣品以獲得大約220000個陽性樣品。若陽性不多于600％，則XkGy篩選劑量是適宜的。若陽性超過600％，則篩選劑量必須重新確定。

抗輻射D1100值的測定應(yīng)該用用品作為載體，在其上面接種的細(xì)菌量要盡可能接近自然染菌狀態(tài)。

B7.22.4步驟4：按下式計算滅菌劑量：

劑量＝XkGV＋D……(B1111)式中XkGy是篩選劑量，由步驟22確定，步驟3認(rèn)證。D(kGy)是使下式等于所要求的滅菌保證水平(SAL)乘以取樣比例(SIP)的劑量(D)。

Dj和Pj分別是所確定的分離菌抗輻射性和相對頻度。

B7.3利用篩選試驗中分離出的細(xì)菌確定劑量

確定220000株分離出的細(xì)菌的抗輻射性，設(shè)其分布如下：

D1100值(kGy)11.0011.522.0022.622.83.003.223.43.6

相對頻度00.4500.2211500.11500.00900.00400.0011500.0022500