淺談胰腺癌的FOLFIRINOX新輔助治療

淺談胰腺癌的FOLFIRINOX新輔助治療中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院肝膽胰外科匯報(bào)者：黃琿碩士研究生指導(dǎo)老師：余梟主任醫(yī)師1胰腺癌的簡(jiǎn)介2胰腺癌化療的進(jìn)展3FOLFIRINOX方案的ACCORD實(shí)驗(yàn)4FOLFIRINOX治療LAPA和BRPA5總結(jié)&FOLFIRINOX的臨床實(shí)驗(yàn)構(gòu)想內(nèi)容胰腺癌的簡(jiǎn)介1胰腺癌的簡(jiǎn)介胰腺癌的化療進(jìn)展2胰腺癌的化療進(jìn)展單用吉西他濱曾是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療方法，但其生存期和治療緩解率均不理想。中位生存月數(shù)：吉西他濱vs氟尿嘧啶〔5.6vs4.4，p=0.002〕；吉西他濱單藥治療的3期實(shí)驗(yàn)，4組中位生存期從5.0到7.2個(gè)月不等；聯(lián)合多種細(xì)胞毒性或靶向制劑相比于單用延長(zhǎng)生存期，但臨床意義甚微，如吉西他濱聯(lián)合埃羅替尼vs吉西他濱單用〔6.24vs5.91〕。治療緩解率：低于9.4%；吉西他濱聯(lián)合卡培他濱vs吉西他濱單用〔19.1%vs12.4%，P=0.03〕。FOLFIRINOX方案的ACCORD實(shí)驗(yàn)遂繼續(xù)開(kāi)展了2，3期臨床進(jìn)一步研究FOLFIRINOX的療效和平安性。背景：Conroy等人在2005年開(kāi)展的一項(xiàng)聯(lián)合奧沙利鉑，伊立替康，氟尿嘧啶和亞葉酸鈣治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的1期臨床實(shí)驗(yàn)共納入46位受試者，結(jié)果顯示，總體中位生存期為10.2個(gè)月〔無(wú)病中位生存率是8.2個(gè)月〕，治療緩解率到達(dá)26%〔4例患者出現(xiàn)完全緩解〕。反響患者生活質(zhì)量的EORTCQLQ-C30問(wèn)卷，F(xiàn)OLFIRINOX組患者評(píng)分優(yōu)于吉西他濱組。FOLFIRINOX方案的ACCORD實(shí)驗(yàn)ACCORD實(shí)驗(yàn)對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：＞18歲，組織細(xì)胞學(xué)確診胰腺癌，未接受過(guò)化療，EasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)體能狀況評(píng)分0到1分，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1500/mm3，血小板計(jì)數(shù)，≥100,000/mm3，膽紅素≤1.5倍正常值上限。ACCORD實(shí)驗(yàn)對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)：

≥76歲，胰腺內(nèi)分泌癌或胰腺腺泡癌，之前對(duì)病灶進(jìn)行過(guò)放療，有腦轉(zhuǎn)移，有其他癌癥病史，活動(dòng)性感染，慢性腹瀉，心臟疾病史，懷孕或哺乳期。

FOLFIRINOX方案的ACCORD實(shí)驗(yàn)342名患者隨機(jī)分配到FOLFIRINOX組〔171名〕和吉西他濱組〔171名〕。FOLFIRINOX組給藥：奧沙利鉑85mg/㎡，2h靜滴；亞葉酸鈣400mg/㎡，2h靜滴；30min后，伊立替康180mg/㎡，維持90min；氟尿嘧啶400mg/㎡，靜滴，氟尿嘧啶2400mg/㎡，持續(xù)灌注46小時(shí)。治療周期為2周。吉西他濱組給藥：1000mg/㎡，進(jìn)行7周的每周30min靜脈滴注，休息1周，連續(xù)3周治療，再休息1周。治療周期為2周。所有的對(duì)治療有緩解的患者都被建議做6個(gè)月的治療。

FOLFIRINOX方案的ACCORD實(shí)驗(yàn)不良事件控制：粒細(xì)胞≤500-999/mm3或血小板50,000-100,000/mm3，吉西他濱劑量減少25%；出現(xiàn)3-4級(jí)粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)，F(xiàn)OLFIRINOX治療暫停直至恢復(fù)，藥物劑量強(qiáng)度減小。治療評(píng)估：治療前評(píng)估，血清CA19-9水平，CT，EORTC-QLQ-C30問(wèn)卷；治療中評(píng)估，每周期開(kāi)始前，全身體格檢查，ECOGPS評(píng)分，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，血液生化檢查，EORTC-QLQ-C30問(wèn)卷；6周一次CT測(cè)量腫瘤體積，實(shí)驗(yàn)結(jié)束后統(tǒng)一閱片；腫瘤緩解情況根據(jù)實(shí)體腫瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)〔RECIST〕判定。FOLFIRINOX方案的ACCORD實(shí)驗(yàn)A.總體中位生存期，F(xiàn)OLFIRINOX組為11.1個(gè)月。B.無(wú)病中位生存期，F(xiàn)OLFIRINOX組為6.4個(gè)月，吉西他濱組為3.3個(gè)月。FOLFIRINOX方案的ACCORD實(shí)驗(yàn)納入了88人的2期實(shí)驗(yàn)，F(xiàn)OLRINOX組44人出現(xiàn)14例治療緩解，吉西他濱組有5例；納入了342人的3期實(shí)驗(yàn)，F(xiàn)OLFIRINOX組171人的緩解率為31.6%，吉西他濱組緩解率為9.4%；FOLFIRINOX方案的ACCORD實(shí)驗(yàn)不良事件發(fā)生情況：3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，血小板減少癥，腹瀉和感覺(jué)神經(jīng)病變?cè)贔OLFIRINOX組明顯更高；FOLFIRINOX組非格司亭使用率為42.5%，吉西他濱組為5.3%；FOLFIRINOX組1位患者死于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，吉西他濱組1位患者死于心功能不全；

FOLFIRINOX方案的ACCORD實(shí)驗(yàn)生活質(zhì)量：FOLFIRINOX組患者出現(xiàn)生活質(zhì)量明顯退化的時(shí)間〔TUDD〕更晚；采用的是EORTC-QLQ-C30問(wèn)卷，采用10分最小臨床意義變化制。

FOLFIRINOX方案的ACCORD實(shí)驗(yàn)其他人的嘗試：一項(xiàng)研究FOLFIRINOX治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌對(duì)生活質(zhì)量影響〔EORTC-QLQ-C30問(wèn)卷〕的研究證明其在改善患者生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于吉西他濱。一項(xiàng)納入61位美國(guó)患者的研究認(rèn)為，盡管其不良事件(3-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥19.4%)出現(xiàn)率高，劑量調(diào)整率也高〔58.3%〕，但對(duì)于轉(zhuǎn)移或非轉(zhuǎn)移的病人療效很好，其毒性不能掩蓋總體緩解率〔25%〕和生存期〔總體生存期13.5個(gè)月，無(wú)病生存期7.5個(gè)月〕方面的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)納入36位日本患者的研究認(rèn)為，F(xiàn)OLFIRINOX療效好〔總體生存期10.7個(gè)月，無(wú)病生存期5.6個(gè)月，緩解率38.9%〕，治療毒性可接受，可考慮作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC4FOLFIRINOX治療LAPC和BRPCFOLFIRINOX可成為局灶晚期胰腺癌治療的一種合理選擇根據(jù)ACCORD實(shí)驗(yàn)，F(xiàn)OLFIRINOX對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰腺癌有效FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC局灶晚期胰腺癌：長(zhǎng)段的腸系膜靜脈/門(mén)靜脈狹窄、扭曲或閉塞，侵犯腸系膜上動(dòng)脈180度以上，或者肝動(dòng)脈或腹腔干的侵犯。可能切除的胰腺癌：腫瘤橋接，腸系膜靜脈/門(mén)靜脈的短段狹窄、扭曲或閉塞，但切除后可平安重建，胃十二指腸動(dòng)脈侵犯達(dá)肝動(dòng)脈但未擴(kuò)散至腹腔干，或侵犯腸系膜上動(dòng)脈血管周徑小于180度。

FOLFIRINOX治療LAPC和BRPCFOLFIRINOX治療LAPC和BRPC人群特點(diǎn)：FOLFIRINOX組患者的ECOG評(píng)分更好，更年輕，BMI更低。

FOLFIRINOX治療LAPC和BRPCFOLFIRINOX組患者治療后，CA19.9水平顯著下降，腫瘤體積顯著減??；影像學(xué)認(rèn)為：治療后僅有12例符合可切除條件。FOLFIRINOX治療LAPC和BRPCFOLFIRINOX治療LAPC和BRPC腫瘤分期明顯下降；淋巴結(jié)陽(yáng)性率更低；R0切除率92%高于直接切除患者86%；4名患者診斷是微小癌，2名患者病檢未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞FOLFIRINOX治療LAPC和BRPCFOLFIRINOX治療LAPC和BRPC總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)想5總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)想FOLFIRINOX療效令人滿意，毒性反響可控制，可延長(zhǎng)患者生存期，提高生活質(zhì)量，目前已成為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療方案。但適用條件嚴(yán)格：76歲以下，體能狀況良好〔ECOGPS評(píng)分0或1分〕，沒(méi)有心臟缺血，正?；蚪咏Ｄ懠t素水平總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)想總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)想總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)想根據(jù)PICOS提出問(wèn)題P：Patient/participationI:Intervation/exposureC:ControlO:OutcomeS:Setting/Study總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)想總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)想P：Patient/participation納入條件：>18歲，ECOG體能狀況評(píng)分0~1，實(shí)驗(yàn)組還需滿足以下條件，細(xì)胞學(xué)確診胰腺癌，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，未接受過(guò)化療，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1500/mm3，血小板計(jì)數(shù)，≥100,000/mm3，膽紅素≤1.5倍正常值上限。排除條件：≥76歲，胰腺內(nèi)分泌癌或胰腺腺泡癌，之前對(duì)病灶進(jìn)行過(guò)放療，有腦轉(zhuǎn)移，有其他癌癥病史，活動(dòng)性感染，慢性腹瀉，心臟疾病史，懷孕或哺乳期?？偨Y(jié)&FO