時間依賴型抗生素與濃度依賴型抗生素課件

PK/PD與MPC理論介紹

；email：yyxpowe時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素一、PK/PD理論的應(yīng)用時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止或降低在治療過程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性大量研究顯示：時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素什么是PK?什么是PD？抗菌藥物的藥代動力學(xué)(PK)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動力學(xué)過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響。藥效學(xué)（PD）是藥物對機(jī)體或病原體所產(chǎn)生的效應(yīng)。抗菌藥物治療的最終目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動力學(xué)是決定藥物在感染部位是否可達(dá)有效濃度的重要因素。時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素評價抗菌藥物治療作用的PK參數(shù)Peakmg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡稱血峰濃度（peakserum(plasma）concentration）Cmaxmg/L：最高血藥濃度（maximumplasmaconcentration）tmaxh：給藥后達(dá)到最高血藥濃度的時間，簡稱達(dá)峰時間（timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached）T1/2

h：藥物的消除半衰期，簡稱半衰期（eliminationhalflifeofdrug）AUCmgh/L：藥時曲線下面積（areaundertheplasmaconcentration－timecurve）VdL：表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù)MICmg/L：最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration)MIC50,MIC90MBCmg/L：最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration)MBC50,MBC90,Killingeffect,KillingCurveMPCmg/L：防突變濃度（mutantpreventionconcentration）

MSW,突變選擇窗(mutantselectionwindow)，即MIC與MPC之間的濃度范圍時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素評價抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)AUC/MIC(AUIC)：藥時曲線下面積與MIC90之比值Peak/MIC：血峰濃度與MIC90之比值。Cmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超過MIC90的濃度維持時間，用小時表示（2）time>MIC(%)：超過MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率（%）時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點(diǎn)，抗菌藥物大致可分為兩大類濃度依賴性抗菌藥物

concentrationdependentantimicrobialagents時間依賴性抗菌藥物

timedependentantimicrobialagents時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。時間依賴性抗生素時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素時間依賴性抗菌藥物β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即：超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（%ofdoseinterval）用time>MIC%表示，

%time>MIC若

40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果

%time>MIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素T>MIC與療效的關(guān)系對于β-內(nèi)酰胺類藥物，%T>MIC的時間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎，%T>MIC的時間達(dá)到40-50%，動物的存活率可達(dá)90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素MIC對抗生素PD的影響MIC升高：濃度依賴性抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素

靜脈給予美羅培南或亞胺培南1g后

血漿濃度與重要革蘭陰性菌MIC的關(guān)系S.RangarNorrby,etal.世界醫(yī)學(xué)雜志.1998;2(7):59-62.銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌流感嗜血桿菌奇異變形桿菌流感嗜血桿菌奇異變形桿菌大腸桿菌肺炎克雷白桿菌大腸桿菌肺炎克雷白桿菌美羅培南亞胺培南小時小時濃度濃度

g/ml

g/ml時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素碳青霉烯的殺菌作用與%T＞MIC30%增殖抑制Bacterialstasis

50%最大殺菌效果Maximalbactericidaleffect

100%防止耐藥Mutantpervertion比較10000例，美羅培南0.5g,q6h與亞胺培南0.5g,q6h給藥時對腸桿菌科細(xì)菌、鮑氏不動桿菌和銅綠假單胞菌的藥效學(xué)碳青霉烯時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素%T＞MIC的最大化增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長點(diǎn)滴時間或持續(xù)給藥選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥物時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素增加劑量可增加%T＞MIC效果費(fèi)用比---不是首先推薦的方法

β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍Cmax大幅度提高但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加A.增加給藥劑量時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素B,增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素美羅培南0.5g,q6h與1g,q8h給藥時的臨床效果比較MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

%T>MIC

43.91%45.77%治療結(jié)果美平P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）體溫正常化所需時間的中值，日3.03.00.476白血球正常化所需時間的中值，日4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素美羅培南0.5g,q6h與1g,q8h給藥時兩種給藥方法的%T＞MIC同等，說明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時間。5000例回顧性地比較研究表明：對包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種感染，0.5g,q6h在整個治療期美羅培南的總給藥量較少（13gvs18g；p＜0.05）但有效率與1g,q8h相同

Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時得到%T＞MIC為30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

Kuti,J.L.,etal.Pharmacotherapy,2004:24(1):8-15.細(xì)菌30%T＞MIC50%T＞MIC100%T>MICMEPMIPMMEPMIPMMEPMIPM大腸桿菌10010010010010094肺炎克雷白氏桿菌100100991009991陰溝腸桿菌1001001001009571粘質(zhì)沙雷菌999999999757鮑氏不動桿菌838979883160銅綠假單胞菌939287874727MEPM=美羅培南；IPM=亞胺培南時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素結(jié)果表明，TA30%、50%，美羅培南和亞胺培南對所有的細(xì)菌都同等，但TA100%，對腸內(nèi)細(xì)菌科和銅綠假單胞菌，美羅培南比亞胺培南的數(shù)值更高。療效相似。為了使%T＞MIC最大化，并抑制耐藥性菌的出現(xiàn)，應(yīng)該選擇TA100%更高的美羅培南。

美羅培南和亞胺培南0.5g,q6h給藥時得到%T＞MIC為30%、50%、100%的TargetAttainment%（TA%）

時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素DrusanoGL.ClinInfectDis,2003,36(S1):42-50InfusiontimeDose0.5g1.0g2g0.572.582.589.4176.085.191.2282.689.194.4387.993.496.72000subject8096-isolatemeropenemPseudomonasaeruginosaMICdatabaseMeropenem0.5-1-2gq8hMaximalcellkill(T>MIC>40%)C,延長點(diǎn)滴時間或持續(xù)給藥時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素美羅培南500mg點(diǎn)滴30分鐘或3小時時的血藥濃度

100.010.01.0MICg/mL30分鐘點(diǎn)滴3小時點(diǎn)滴％T>MIC增加30％Dandekar,P.K.,etal.Pharmacokineticsofmeropenem0.5and2gevery8hoursasa3-hourinfusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素美羅培南1000mg每隔8小時用0.5、1、2或3小時點(diǎn)滴給藥時的40%T>MIC達(dá)到概率

%（TA%）達(dá)到T>MIC的概率%（TA%）點(diǎn)滴時間（小時）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏桿菌98.398.899.499.6陰溝腸桿菌98.298.799.599.7粘質(zhì)沙雷菌97.398.098.599.3鮑氏不動桿菌83.185.889.993.7銅綠假單胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.經(jīng)許可使用]時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素獲得美羅培南%T＞MIC達(dá)到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小時點(diǎn)滴甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動桿菌銅綠假單胞菌各給藥方法均同等3小時點(diǎn)滴給藥有顯著性優(yōu)勢

對銅綠假單胞菌美羅培南1g，點(diǎn)滴0.5或3小時給藥時的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實(shí)際中臨床有效率的差異。時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素D.改變給藥方法---克服細(xì)菌耐藥的限制Forthetreatmentofinfectionscausedbypathogenswithintermediateresistance,a3-hinfusionof2gofmeropenemevery8hcanprovideconcentrationsinserumabovetheMICof16microg/mlforalmost60%ofan8-hinterval.美羅培南對VAP—3hiv的藥效學(xué)JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者M(jìn)IC=16mg/L%T>MIC2g,q8h,點(diǎn)滴3h

57.89%

24.26%,時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素美羅培南3小時點(diǎn)滴給藥有效的臨床病例

2g,q8h,3h點(diǎn)滴%T>MICMDR洋蔥伯克雷爾德氏40%100101MIC=16g/mLg/mLKuti,J.L.,etal.

Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素對美羅培南的MIC為8μg/mL及16μg/mL的中介和耐藥株也能夠治療增加%T＞MIC，使PD最大化的有效手段提高效果費(fèi)用比延長點(diǎn)滴時間時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素小結(jié)細(xì)菌的耐藥性日益嚴(yán)重MIC+PK/PD有助于改善療效/降低耐藥時間依賴性抗菌藥物T>MIC增加藥物劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長點(diǎn)滴時間或持續(xù)給藥改變給藥方法,有助于克服細(xì)菌耐藥的限制時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素濃度依賴性抗生素對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。timeEffectPK/PD時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素濃度依賴性抗菌藥物喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑評價本類藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)：

AUC/MIC（AUIC）

125或

Peak/MIC10-12.5 Cmax/MIC時間依賴型抗生素&濃度依賴型抗生素AUC/MIC

環(huán)丙750mg

左氧500mg

加替400mg

莫西400mg(188–377)(65–212)(24–149