第十七章性腺發(fā)育和性別決定課件

第十七章性腺發(fā)育和性別決定♂髓質(zhì)發(fā)達(dá)，PGCs分化為生精干細(xì)胞，性索中空→生精小管♀皮質(zhì)發(fā)達(dá)，PGCs→oogonia,皮質(zhì)部的性索細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞分化為顆粒細(xì)胞位于生殖細(xì)胞外Sry↓TDF↓皮質(zhì)部PGC萎縮原始性腺（未分化性腺）：原生殖細(xì)胞+生殖生殖嵴（genitalridge）體細(xì)胞第一節(jié)哺乳動(dòng)物的性腺發(fā)育

未分化性腺與生殖管道的發(fā)生背主動(dòng)脈中腎小管中腎管中腎旁管初級(jí)性索背系膜后腸生殖腺嵴中腎嵴尿生殖竇頭端上段中段下段性腺及其管道的發(fā)育：性腺及其管道的發(fā)育：Müllerian→輸卵管+子宮Wolffian

→輸精管公元前335年，Aristotle指出性別決定于熱，當(dāng)母親子宮的冷超過(guò)父親的精熱時(shí)子代發(fā)育為female，female是發(fā)育不健全的men。1600s/1700s，已認(rèn)識(shí)到female可以產(chǎn)生能夠傳遞親本性狀的卵子。19世紀(jì)末之前，人們認(rèn)為溫度、營(yíng)養(yǎng)、年齡等環(huán)境因素決定了性別。有利于能量和營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)存的因子將使一個(gè)人生產(chǎn)女?huà)?，而有利于能量和營(yíng)養(yǎng)利用的因子則使人有男嬰。20世紀(jì)初，Mendel定律重新發(fā)現(xiàn)(1900)、McClung發(fā)現(xiàn)性染色體(1902)、Stevens和Wilson在昆蟲(chóng)上發(fā)現(xiàn)了性染色體組成與性別的關(guān)系(male=XYorXOwhilefemale=XX)(1905)，從而認(rèn)識(shí)到遺傳物質(zhì)在性別決定中起重要作用。一、性別表現(xiàn)型的決定第二節(jié)性別決定(一)、哺乳動(dòng)物的性別決定初級(jí)性別決定

Primarysexdetermination:

指生殖腺發(fā)育為精巢或卵巢的選擇。胚胎生殖腺(gonad)的發(fā)育命運(yùn)決定于其染色體組成，Y染色體的存在使生殖腺的體細(xì)胞發(fā)育為testis而非ovary。

e.g.,基因型為XXY的Klinefelter綜合癥（先天性睪丸發(fā)育不全綜合征

）患者的表型為male，但不具生殖力；基因型為XO的Turner綜合癥患者為不能產(chǎn)卵的female（纖維性生殖腺）。精巢決定基因?yàn)閅染色體上的SRY(sex-determiningregionoftheYchromosome)

SRY是通過(guò)分析XX的men和XY的women的DNA而發(fā)現(xiàn)的(1990)。它是一種編碼223aa的轉(zhuǎn)錄因子，含有HMGDNA結(jié)合區(qū)。小鼠sry基因也存在于Y染色體上，在未分化的生殖腺和正在分化為精巢的生殖腺中表達(dá)。轉(zhuǎn)sry基因的XX小鼠可長(zhǎng)出精巢和雄性特征，但不能產(chǎn)生正常的精子。sry對(duì)精巢發(fā)育影響的實(shí)驗(yàn)證據(jù)XYXX與精巢命運(yùn)決定有關(guān)的常染色體基因Sox9：為含HMG（highmobilitygroup）DNA結(jié)合區(qū)的轉(zhuǎn)錄因子。含一個(gè)額外的SOX9的XXhuman將發(fā)育為male;而75%的、只含一個(gè)有功能的SOX9的XYhumans發(fā)育為female或兩性人。小鼠的Sox9只在雄性生殖嵴中表達(dá)，表達(dá)時(shí)間比Sry約晚。Sox9蛋白可與Amh（抗繆勒氏管激素基因）的啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)Amh的表達(dá)。SF1(steroidogenicfactor1)：為含HMGDNA結(jié)合區(qū)的轉(zhuǎn)錄因子。Sf1在雌雄小鼠的未分化的性腺中都表達(dá)，但分化開(kāi)始后就局限在XY小鼠的正在發(fā)育的精巢中。SF1在精巢支持細(xì)胞中通過(guò)協(xié)助Sox9而增強(qiáng)AMH基因的表達(dá);而在精巢的間質(zhì)細(xì)胞中，它可激活睪酮合成酶基因。Sox和SF1對(duì)Amh基因表達(dá)的作用DAX1：它編碼細(xì)胞核激素受體，是X染色體上的潛在的卵巢決定基因。1980年首次發(fā)現(xiàn)于XY姊妹中，1994年克隆出基因，其性別逆轉(zhuǎn)是由于2個(gè)拷貝的DAX1可以抑制SRY的作用。小鼠Dax1在生殖嵴細(xì)胞中表達(dá)，它可能是拮抗Sry的活性而下調(diào)sf1的表達(dá)。與卵巢命運(yùn)決定有關(guān)的X染色體基因不育WNT4：是常染色體上潛在的卵巢決定基因。小鼠Wnt4在分化前的XX和XY生殖嵴中都表達(dá)，其后只在XX生殖腺中表達(dá)。在Wnt4-/-XX小鼠上，卵巢形成異常，其細(xì)胞表達(dá)Amh和睪丸酮等睪丸特異性標(biāo)記。Sry的作用可能是抑制生殖嵴中Wnt4的表達(dá)和促進(jìn)Sf1的表達(dá)。2.secondarysexdetermination:

指精巢或卵巢形成后，由它們分泌的激素來(lái)影響性器官的發(fā)育。

在出現(xiàn)精巢的胚胎中，中腎旁管(Mullerianduct)退化，而中腎管(Wolffianduct)分化為輸精管、附睪、精囊。

在出現(xiàn)卵巢的胚胎中，中腎管退化，中腎旁管分化為輸卵管、子宮等?？怪心I旁管激素(anti-Müllerianducthormone,AMH)：由精巢支持細(xì)胞分泌的560aa糖蛋白，其作用可能是誘導(dǎo)中腎旁管周?chē)拈g質(zhì)細(xì)胞分泌一種促凋亡因子，使中腎旁管退化。culturedinthepresenceoffetaltestisorsertolicells.MüllerianductWolffianductMüllerianductWolffianduct睪酮(testosterone)：由精巢間質(zhì)細(xì)胞合成，其作用是誘導(dǎo)中腎管分化為輸精管、精囊、附睪。二氫睪酮(dihydrotestosterone)：由睪酮轉(zhuǎn)變而成，其作用是控制雄性外生殖器官的形成。缺少5-酮類(lèi)固醇還原酶2的XY個(gè)體的外形像female.雌激素(estrogen)：在female胚胎中，雌激素由卵巢合成，它誘導(dǎo)Müllerianduct分化為雌性器官。在male胚胎中，雌激素由腎上腺合成，它使中腎旁管細(xì)胞吸收睪丸中的水分，有助于增加精子的壽命和數(shù)量。哺乳動(dòng)物性特征的發(fā)育機(jī)制LHX9雌激素睪丸激素抗繆氏管因子參與斑馬魚(yú)性別決定和分化相關(guān)基因相互作用的基本模式(二)、果蠅的性別決定果蠅的性別決定于X染色體的數(shù)量:X染色體上的性別決定因子作為分子成分(numerator

elements)，而常染色體上的性別決定因子作為分母成分(denominator

elements)。即X：A

0.5時(shí)，個(gè)體將發(fā)育為雄性。XX雌性；XY雄性higherx染色體上sis-a，-b作為計(jì)數(shù)器成分激活sxl基因的轉(zhuǎn)錄；在sxl基因的控制下，msl基因位點(diǎn)調(diào)節(jié)雄性x染色體的劑量補(bǔ)償轉(zhuǎn)錄控制果蠅雌性的關(guān)鍵基因是sexlethal(sxl)不同的拼接lowerhighdadpn僅保持2h多SXL兩個(gè)功能：結(jié)合到自身的前RNA保持雌性通路；作用于性別轉(zhuǎn)換基因transformer計(jì)數(shù)器轉(zhuǎn)錄因子亞單位抑制因子亞單位自動(dòng)拼接、轉(zhuǎn)錄早期啟動(dòng)子DNA前RNA主要的轉(zhuǎn)錄控制果蠅雌性的關(guān)鍵基因是sexlethalTransformer:果蠅性別決定的中間基因（性別轉(zhuǎn)換基因），可選擇性的拼接于雌性或雄性Doublesex（雙性基因）:缺失該基因的胚胎的生殖原基(雌雄相同)發(fā)育產(chǎn)生雌雄相間的生殖結(jié)構(gòu)；雌性和雄性特異性dbx促進(jìn)特異性性別基因的表達(dá)。

Sxl基因通過(guò)控制性別轉(zhuǎn)換基因轉(zhuǎn)錄本的加工調(diào)節(jié)體細(xì)胞的性別決定SXL影響U2AF在3‘拼接位點(diǎn)的結(jié)合，從而產(chǎn)生TRA1蛋白TRA1與TRA2的協(xié)作確定雌性表型拼接因子果蠅3個(gè)主要性別決定基因中性別特異的RNA拼接模式♂exon終止密碼子無(wú)效拼接區(qū)(三)、線蟲(chóng)的性別決定0.2%雄性后代雌雄同體兩種性別自體受精陰門(mén)雄體可與雌雄同體者交配，與雌雄同體者產(chǎn)生的精子競(jìng)爭(zhēng)。由交配產(chǎn)生的性別比率約50%雄性后代線蟲(chóng)的性別也決定于X染色體與常染色體的比率該比例信號(hào)的接受者為Xol-1(XOlethal)

(核蛋白)(分泌蛋白)(跨膜蛋白)(轉(zhuǎn)錄因子)XX雌雄同體；XO雄性體細(xì)胞性別決定機(jī)制線蟲(chóng)性別決定因子的作用機(jī)制(四)、環(huán)境因素對(duì)性別發(fā)育的影響爬行動(dòng)物的性別受溫度的影響蜥蜴龜卵孵化溫度大多數(shù)龜、所有鱷魚(yú)的性別均為受精后的環(huán)境決定；恐龍螠