USP14與婦科惡性腫瘤研究進(jìn)展-國(guó)際臨床研究雜志

【摘要】常見的婦科惡性腫瘤包括子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌，無論哪種腫瘤都對(duì)女性身心健康造成了極大的危害，且每年的發(fā)病率都有上升趨勢(shì)。明確腫瘤的發(fā)病機(jī)制，探索與腫瘤發(fā)生、發(fā)展甚至預(yù)后相關(guān)的生物靶標(biāo)，對(duì)于惡性腫瘤的認(rèn)識(shí)與治療有著重要的意義。泛素化特異性蛋白酶14（ubiquitin-specificprotease14,USP14）的生物學(xué)作用涉及到細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、信號(hào)傳導(dǎo)等多個(gè)方面。其通過調(diào)控泛素-蛋白質(zhì)降解途徑，影響細(xì)胞內(nèi)許多蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和代謝。USP14被證明與許多惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系，是惡性腫瘤發(fā)展、治療與轉(zhuǎn)歸的新生物靶標(biāo)。本文旨在介紹USP14在常見婦科惡性腫瘤中的研究現(xiàn)狀、發(fā)生機(jī)制及其在腫瘤化療耐藥中的【關(guān)鍵詞】泛素化特異性蛋白酶14；婦科；惡性腫瘤【收稿日期】2023年11月20日【出刊日期】2023年12月19日【DOI】10.12208/j.ijcr.20230356ResearchprogressonUSP14andgynecologicalmTongLi,JingTang,ChujiaoLi,XiyangYe*SecondClinicalMedicalCollegeofJinanUniversity,Shenzhen【Abstract】Thecommongynecologicalmalignanciesincludecervicalcancer,endometrialcancerandovariancancer,whichhavecausedgreatharmtowomen'sphysicalandmentalhealth,andtheannualincidenceratehasanupwardtrend.Clarifyingthepathogenesisoftumorsandexploringbiologicaltargetsrelatedtotumoroccurrence,development,andevenprognosisareofgreatsignificancefortheunderstandingandtreatmentofmalignanttumors.Thebiologicaleffectsofubiquitinspecificprotease14(USP14)involvemultipleaspectssuchascellcycle,apoptosis,andsignaltransduction.Itaffectsthestabilityandmetabolismofmanyproteinsincellsbyregulatingtheubiquitinproteindegradationpathway.USP14hasbeenproventobecloselyrelatedtotheoccurrenceanddevelopmentofmanymalignanttumors,andisanewbiologicaltargetforthedevelopment,treatment,andprognosisofmalignanttumors.Thisarticleaimstointroducethecurrentresearchstatus,pathogenesis,androleofUSP14incommongynecologicalmalignanttumorsintumorchemotherapyresistance.【Keywords】Ubiquitin-specificprotease14;Gynecology;Malignanttumors目前，人類基因組中大概編碼了98種去泛素化酶（DUB），其主要功能是去除或剪切蛋白上的泛素分子。而泛素是一個(gè)小蛋白，可以附著在其他蛋白質(zhì)上，通過調(diào)控這些蛋白的穩(wěn)定性、活性以及相互作用，參與了細(xì)胞內(nèi)的許多重要生物學(xué)過程。根據(jù)去泛素化酶活最為深入，小分子抑制劑報(bào)導(dǎo)最多的是泛素特異性蛋白酶家族（ubiquitin-specificproteases，USPs），有超過50位成員。泛素化特異性蛋白酶14（ubiquitin-specificprotease14，USP14）是泛素特異性蛋白酶家族（ubiquitin-specificproteases，USPs）的成員之一，是一個(gè)由多個(gè)結(jié)構(gòu)域組成的蛋白質(zhì)，包括泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域和蛋白酶活性結(jié)構(gòu)域，可與26S蛋白酶體相互作用，并解離靶蛋白質(zhì)上的泛素標(biāo)簽，參與調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路[1]。USP14的生物學(xué)作用涉及細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、信號(hào)傳導(dǎo)等多個(gè)方面，其通過調(diào)控泛素-蛋白質(zhì)降解途徑，影響細(xì)胞內(nèi)許多蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和代謝。USP14的遺傳和藥理學(xué)失活可以抑制癌細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯并引發(fā)細(xì)胞凋亡[2,3]。進(jìn)而在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、炎癥以及神經(jīng)系統(tǒng)功能疾病等中發(fā)揮作用[4]。目前USP14在許多惡性腫瘤研究中被認(rèn)為是有效的臨床診斷及預(yù)后標(biāo)志物之一，也是潛在的治療靶點(diǎn)。例如Sha等人[5]用免疫組化方法檢測(cè)證明了USP14在食管鱗狀細(xì)胞癌中表達(dá)水平高于鄰近組織，且使用b-AP15（一種USP14抑制劑）后，食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞受到抑制。Huang等人[6]用免疫組化方法及PCR方法發(fā)現(xiàn)USP14在肝癌組織細(xì)胞中的表達(dá)量顯著高于癌旁非癌組織及正常肝細(xì)胞組織，并發(fā)現(xiàn)USP14通過增加肝癌細(xì)胞增殖、改變細(xì)胞周期和減少細(xì)胞凋亡來促進(jìn)肝癌發(fā)展。這些結(jié)果表明USP14可能成為預(yù)防和對(duì)抗這些惡性腫瘤的新治療靶點(diǎn)。Wu等人[7]發(fā)現(xiàn)USP14在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)上調(diào)，特別是在腺癌細(xì)胞中，還發(fā)現(xiàn)過高的USP14表達(dá)量與肺癌患者的總生存率短有關(guān)。1USP14與卵巢癌卵巢癌是嚴(yán)重威脅婦女健康的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中居第3位，而病死率居首，有著早期難以發(fā)現(xiàn)、后期難以治療、治療后易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。關(guān)于USP14和卵巢癌的關(guān)系的研究還相對(duì)較少，但已有一些實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示，USP14的異常表達(dá)可能與卵巢癌的發(fā)生和生長(zhǎng)有關(guān)。Wang等人[8]的研究結(jié)果表明，USP14可能在卵巢癌（EOC）中起著促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和抑制細(xì)胞凋亡的作用。通過使用Westernblot和免疫卵巢上皮性惡性腫瘤組織中USP14的表達(dá)水平明顯升高，并且USP14的表達(dá)與Ki-67（一種細(xì)胞增殖標(biāo)志卵巢癌的腫瘤分級(jí)、臨床分期和淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)，并且與患者的總生存期和預(yù)后不良相關(guān)。進(jìn)一步的研究表明，通過shRNA下調(diào)USP14的表達(dá)可以延緩卵巢癌細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這意味著USP14可能作為卵巢癌的治療靶點(diǎn)，通過抑制其功能可以達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的效果。Yang等人[9]的研究結(jié)果表明，在卵巢癌組織中，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的活動(dòng)增強(qiáng)，并且泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中的成分USP2、USP14和UBE4A的表達(dá)升高。通過使用RFDD-PCR技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)USP2、USP14和UBE4A在卵巢癌組織中的過表達(dá)。通過半定量RT-PCR和免疫組織化學(xué)方法，研究人員進(jìn)一步證實(shí)了USP2、USP14和UBE4A蛋白的上調(diào)現(xiàn)象存在于卵巢癌組織細(xì)胞內(nèi)。這些發(fā)現(xiàn)提示泛素-蛋白酶體系統(tǒng)在卵巢癌組織中的活動(dòng)水平增強(qiáng)，且USP2、USP14和UBE4A的上調(diào)可能與腫瘤的發(fā)生機(jī)制有關(guān)。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是一種重要的蛋白質(zhì)降解途徑，它能夠調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，并且參與細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡等多個(gè)細(xì)胞生理活動(dòng)。因此，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的活動(dòng)增強(qiáng)可能導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞中異常的蛋白質(zhì)降解和穩(wěn)態(tài)調(diào)控，并進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。JingJi等人[10]的研究發(fā)現(xiàn)，USP14通過與BACH1的相互作用和去泛素化，影響血紅素代謝并促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲。具體來說，USP14可能調(diào)節(jié)BACH1的穩(wěn)定性和活性，從而影響其對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，進(jìn)而影現(xiàn)，USP14的抑制作用能夠?qū)е翪x32（一種蛋白質(zhì)）的內(nèi)化，進(jìn)而調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性。順鉑是一種常用的卵巢癌化療藥物，而藥物耐藥性是化療失敗的主要原因之一。因此，USP14可能在卵巢癌的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用。它參與了血紅素代謝的調(diào)節(jié)、卵巢癌細(xì)胞侵襲的促進(jìn)以及順鉑耐藥性的調(diào)控。這些結(jié)果表明，USP14可能成為治療卵巢癌的潛在靶點(diǎn)。進(jìn)一步研究USP14的分子機(jī)制對(duì)于深入了解卵巢癌的發(fā)展和治療具有重要意義。此外，USP14還可能作為監(jiān)測(cè)卵巢癌治療順鉑耐藥發(fā)展的標(biāo)志物。通過檢測(cè)USP14的表達(dá)水平和功能狀態(tài)，可以評(píng)估卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性以及預(yù)測(cè)治療效果。因此，研究USP14在卵巢癌中的作用機(jī)制對(duì)于指導(dǎo)治療和提供預(yù)后評(píng)估具有重要意義。2USP14與子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌（endometrialcarcinoma）是女性生殖道中常見的惡性腫瘤之一，2010—2015年其死亡率每年約上升2%[12]。在中國(guó)，子宮內(nèi)膜癌在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中排名第二，在發(fā)達(dá)國(guó)家中排名第一。Vogel等人[13]的研究表明，在最終復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜腺癌診斷患者中，USP14過度表達(dá)。研究人員評(píng)估了31名子宮內(nèi)膜癌患者樣本中USP14和Ki67之間的關(guān)系。具體來說，研究人員確定了每位患者USP14弱（低強(qiáng)度）和強(qiáng)（高強(qiáng)度）染色區(qū)域中Ki67染色細(xì)胞的數(shù)量。研究結(jié)果顯示，與USP14染色強(qiáng)度較弱的區(qū)域相比，USP14染色強(qiáng)度較強(qiáng)的區(qū)域中的Ki67染色細(xì)胞數(shù)量多出了兩倍以上。這表明，USP14表達(dá)水平的增加可能與腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲性有關(guān)。高度增殖的惡性細(xì)胞在腫瘤的侵襲和生長(zhǎng)中起著重要作用。Ki67是一個(gè)細(xì)胞增殖標(biāo)記物，其表達(dá)水平可用來評(píng)估細(xì)胞增殖的活性。這項(xiàng)研究結(jié)果表明，USP14的過度表達(dá)可能與腫瘤細(xì)胞的增殖過程密切相關(guān)，并且與體內(nèi)腫瘤的侵襲性有關(guān)。上述研究揭示了USP14在子宮內(nèi)膜癌中的潛在作用。它可能參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲性，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和復(fù)發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)為理解子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病機(jī)制提供了新的線索，有助于尋找新的治療靶點(diǎn)和開發(fā)更有效的治療策略。進(jìn)一步的研究可以更好地探索USP14在子宮內(nèi)膜癌中的功能及其潛在膜癌中發(fā)揮著促進(jìn)細(xì)胞遷移和增加生存活力的作用。這意味著USP14可能在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起著重要的作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，使用USP14抑制劑可以降低子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生存活力。這暗示著抑制USP14可能是一種潛在的治療策略，可以減少子宮內(nèi)膜癌的惡性程度和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。研究為進(jìn)一步了解子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展機(jī)制以及可能的治療策略提供了重要的啟示。進(jìn)一步的研究可能有助于揭示USP14在子宮內(nèi)膜癌中的關(guān)鍵作用，并為子宮內(nèi)膜癌的診斷和治療提供新的依據(jù)。3USP14與子宮頸癌子宮頸癌是婦科最常見三大惡性腫瘤之一，發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第2位，位列女性癌癥第4位。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，2020年全球報(bào)告新發(fā)子宮頸癌約60.4萬例，占女性總體癌癥的率居女性癌癥第4位。根據(jù)最近的研究，E3泛素連接酶MDM2（鼠雙微體2）被確認(rèn)為宮頸癌的新型治療靶點(diǎn)[15]，并且泛素蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）參與了MDM2的降解過程[16,17]。USP14是去泛素化酶，可以通過抑制泛素化蛋白的鏈修剪和降解來發(fā)揮作用[18]。Liu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，IU1是一種選擇性藥理抑制劑，能夠抑制USP14的活性。IU1的應(yīng)用可以顯著降低MDM2的表達(dá)，并且阻斷了宮頸癌細(xì)胞從G0/G1期到S期的轉(zhuǎn)變。這表明IU1可以減緩細(xì)胞的生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞的凋亡。此外，IU1同時(shí)作用于UPS和自噬系統(tǒng)，抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)了宮頸癌細(xì)胞的凋亡。這意味著IU1可能具有潛力作為治療宮頸癌的新型藥物。總之，研究結(jié)果表明，選擇性去泛素化酶USP14抑制劑IU1可能是治療宮頸癌的潛在藥物，可以通過抑制MDM2的表達(dá)和調(diào)控細(xì)胞周期來影響宮頸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和凋亡，為宮頸癌的治療提供了新的4總結(jié)與展望婦科惡性腫瘤對(duì)女性身心健康帶來了巨大的影響、嚴(yán)重的危害。USP14作為泛素特異性蛋白酶家族（ubiquitin-specificproteases，USPs）的成員之一，參與調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、炎癥以及神經(jīng)系統(tǒng)功能疾病等中發(fā)揮作用。許多實(shí)驗(yàn)都證明了USP14在惡性腫瘤中高表達(dá)，且影響著臨床上化療藥物的敏感性，與婦科惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。但是USP14在惡性腫瘤中的作用并未完全被闡明，希望有更多研究能更深地探索USP14的作用機(jī)制。IU1、b-AP15等被證明可以特異性抑制USP14，希望今后在婦科惡性腫瘤中的治療思路中也可以有新的突破，新的啟發(fā)。USP14有望日后成為探究惡性腫瘤發(fā)展轉(zhuǎn)歸、治療方案上的生物靶點(diǎn)。[1]Kim,H.T.andA.L.Gootherproteinsstimulatesproteasomeactivitiesandproteindegradationincells[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences