米根霉生長(zhǎng)環(huán)境對(duì)產(chǎn)有機(jī)酸的影響機(jī)制及年產(chǎn)5000升單克隆抗體的工廠設(shè)計(jì)

④機(jī)體微量成分的測(cè)定

應(yīng)用單抗結(jié)合其它技術(shù)，可對(duì)機(jī)體的多種微量成分進(jìn)行測(cè)定。如放射免疫分析，即是利用了同位素的靈敏性和抗原-抗體反應(yīng)的特異性而建立起來的方法，它可以測(cè)至10-9～10-12g，使原來難以測(cè)定的激素能夠進(jìn)行定量分析。除了激素，還可檢測(cè)諸多酶類、維生素、藥物和其它生化物質(zhì)。這對(duì)受檢者健康狀態(tài)判斷、疾病檢出、指導(dǎo)診斷和臨床治療均具有實(shí)際意義。

綜上所述，單克隆抗體在理論和實(shí)踐上的應(yīng)用成為解決生物學(xué)和醫(yī)學(xué)等許多重大問題的重要手段。但是，上述應(yīng)用的單抗屬于鼠源性，用于人類疾病的預(yù)防和治療時(shí)會(huì)產(chǎn)生異種蛋白變態(tài)反應(yīng)，大大限制了其臨床應(yīng)用價(jià)值。而且，鼠源性抗體在人體內(nèi)半衰期縮短，生物活性降低。因此，人們一直致力于人源性抗體的研究，如用人脾細(xì)胞與鼠骨髓瘤細(xì)胞雜交；用EB病毒轉(zhuǎn)化人的B淋巴細(xì)胞；用基因工程法制備嵌合抗體等。但都遇到相當(dāng)?shù)睦щy。以分子生物學(xué)技術(shù)提取、擴(kuò)增編碼人抗體的DNA，構(gòu)建質(zhì)粒，建立組合抗體文庫(kù)，再利用供者文庫(kù)建立針對(duì)某一特定抗原的子文庫(kù)是近年來形成的最新方法。以該技術(shù)制備的抗體片段(Fab)是人源抗體，具有建庫(kù)簡(jiǎn)單、抗體表達(dá)穩(wěn)定等特點(diǎn)。迄今已有多種抗體產(chǎn)生。可以預(yù)見，該技術(shù)具有良好的發(fā)展和應(yīng)用前景[3]。1.3發(fā)展前景單克隆抗體的這些特征使它成為未來治療學(xué)上研究的熱點(diǎn)。在過去的三十年里,

從鼠源性單抗到全人源性抗體,

單抗在制備技術(shù)上取得了較大的進(jìn)展。鼠源性單抗的免疫源性導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生一系列的急性反應(yīng),

使藥物的功效降低。全人單克隆抗體是制備單克隆抗體的一種新技術(shù)。它減少了鼠基因序列,

減少了抗抗體反應(yīng),

提高了單克隆抗體的功效和安全性。而且,

當(dāng)前全人源性單克隆抗體技術(shù)的靈活性,

可以選擇發(fā)揮單抗最優(yōu)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性。在未來的幾年里,

全人源性單抗將作為一種新的產(chǎn)物更多地用于疾病的診斷、治療及研究。1.4生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展趨勢(shì)目前大規(guī)模生產(chǎn)單抗的方法有體內(nèi)接種法、體外細(xì)胞培養(yǎng)的發(fā)酵罐法、微囊法、中空纖維培養(yǎng)法以及DNA重組法等?，F(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)企業(yè)（含外企）單克隆抗體藥物生產(chǎn)設(shè)備主要有傳統(tǒng)型生產(chǎn)設(shè)備和一次性拋棄型生產(chǎn)設(shè)備兩種[4]。1.5單克隆抗體的生產(chǎn)工藝單克隆抗體制備工藝流程可大致分為四個(gè)階段：1.第一階段為上游工作細(xì)胞的復(fù)蘇、培養(yǎng)擴(kuò)增；2.第二階段為中游培養(yǎng)產(chǎn)物的粗純分離；3.第三階段為下游粗純產(chǎn)物的精純分裝；4.第四階段為單抗藥物制劑生產(chǎn)。1.5.1上游工作細(xì)胞的復(fù)蘇、培養(yǎng)擴(kuò)增上游工作細(xì)胞的復(fù)蘇、培養(yǎng)擴(kuò)增該階段從工作細(xì)胞的復(fù)蘇開始，接種到搖瓶中恒溫條件下進(jìn)行細(xì)胞擴(kuò)增，經(jīng)歷多級(jí)種子罐的的穩(wěn)定擴(kuò)增后，進(jìn)入動(dòng)物細(xì)胞生物反應(yīng)器進(jìn)行大量的細(xì)胞培養(yǎng)，細(xì)胞在擴(kuò)增階段生長(zhǎng)并形成產(chǎn)物，目標(biāo)產(chǎn)物分泌到細(xì)胞培養(yǎng)上清液中。待細(xì)胞培養(yǎng)和產(chǎn)物的形成完畢后，整個(gè)培養(yǎng)物（細(xì)胞和產(chǎn)物的混合物）將經(jīng)過深層過濾，細(xì)胞將截留在深層過濾器中。分離后的產(chǎn)物仍留在澄清后的上清液中，含目標(biāo)產(chǎn)物的細(xì)胞培養(yǎng)上清液暫時(shí)貯存于溫度可控制的一次性儲(chǔ)存容器中。該生產(chǎn)過程生產(chǎn)周期長(zhǎng)（以1000L細(xì)胞培養(yǎng)為例，從工作細(xì)胞的復(fù)蘇開始，經(jīng)過擴(kuò)增、培養(yǎng)，至目標(biāo)產(chǎn)物收獲，整個(gè)過程須45~50天）、生產(chǎn)過程溫濕度控制嚴(yán)格（單抗的本質(zhì)是糖基化蛋白質(zhì)，生產(chǎn)過程中對(duì)溫度有嚴(yán)格的控制要求）。該階段以哺乳動(dòng)物細(xì)胞作為表達(dá)載體，工作細(xì)胞中帶入病毒會(huì)影響到成品的質(zhì)量、危害病人，也可能對(duì)生產(chǎn)操作人員產(chǎn)生危害。故在生產(chǎn)過程中還須有完整的病毒防范措施[5]。1.5.2中游培養(yǎng)產(chǎn)物的粗純分離上游收獲的培養(yǎng)液過濾后，首先進(jìn)行ProteinA的高效捕獲親和層析，去除大部分的雜質(zhì)蛋白；經(jīng)低pH孵育，以滅活極小概率可能存在的病毒顆粒。過濾后經(jīng)陰陽(yáng)離子交換后疏水層析、納濾，以去除極小概率可能存在的病毒顆粒。該生產(chǎn)過程須有嚴(yán)格的溫濕度控制和較為完整的病毒防范措施[6]。1.5.3下游粗純產(chǎn)物的精純分裝粗純產(chǎn)物溶液經(jīng)過切線流過濾超濃縮和緩沖液交換后，再按要求加入所需賦型劑和蛋白穩(wěn)定劑后，將原液進(jìn)行分散包裝（以匹配制劑生產(chǎn)用量）進(jìn)行貯存。該生產(chǎn)過程須有嚴(yán)格的溫濕度控制，病毒及其他活性物質(zhì)已在中游階段完全截留，此階段認(rèn)為是相對(duì)潔凈的階段。1.5.4單抗藥物制劑的分裝生產(chǎn)單抗藥物制劑的形式一般為非最終滅菌的無菌制劑，主要為預(yù)充針、小水針和凍干粉針。該階段生產(chǎn)結(jié)束后送至車間成品庫(kù)冷藏。該生產(chǎn)過程須有嚴(yán)格的無菌環(huán)境和溫濕度控制。制劑區(qū)域在設(shè)計(jì)中為單獨(dú)一塊生產(chǎn)區(qū)域，在制劑配液前，原液須冷庫(kù)冷藏，中間檢驗(yàn)合格后方可運(yùn)至制劑區(qū)進(jìn)行后續(xù)制劑工段的生產(chǎn)[8]。2市場(chǎng)預(yù)測(cè)與建設(shè)規(guī)模2.1市場(chǎng)需求盡管單克隆抗體-雜交瘤關(guān)鍵技術(shù)誕生于1975年，應(yīng)用抗體治療淋巴癌的試驗(yàn)也于1982年獲得成功，但由于藥物研發(fā)艱難，F(xiàn)DA審批時(shí)間長(zhǎng)，直到1986年用于治療腎移植排斥反應(yīng)的鼠源化抗體OrtholoneOTK3才宣告上市。但由于鼠源單抗副作用大，部分臨床試驗(yàn)效果不佳等原因，單抗市場(chǎng)一直不見起色，直到第一個(gè)單抗問世10年后的1996年，全球單抗市場(chǎng)仍不足10億美元。情況在1997年FDA批準(zhǔn)Genentech的嵌合抗體Rituxan（國(guó)內(nèi)商品名為美羅華）上市后得到了極大的改善。作為第一個(gè)治療腫瘤的嵌合抗體，Rituxan成為了單抗領(lǐng)域的首個(gè)明星藥物。未來與它一起躋身10億美元銷售俱樂部的還有次年上市的嵌合單抗Remicade以及人源單抗Herceptin、Synagis。與此同時(shí)，整個(gè)單抗行業(yè)也得到了迅速擴(kuò)張，銷售額從1999年的12億美元到2011年的671億美元。截至2013年，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的單抗藥物一共有34種，進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的單抗則接近350種，治療范圍涵蓋腫瘤、自體免疫疾病、抗感染、止血、呼吸道疾病等，其中又以腫瘤和自體免疫疾病藥物市場(chǎng)最大，種類最多，我們估算2010年這兩類產(chǎn)品的銷售額分別占到單抗銷售總量的30-40%，市場(chǎng)規(guī)模均達(dá)到或超過200億美元。目前，單抗藥物已經(jīng)成為了生物藥中不可忽視一大類，而由于目前批準(zhǔn)上市的單抗僅有34種，這就使得單抗藥物成為了重磅炸彈集中營(yíng)，占據(jù)十大生物藥中的六席。20種年銷售額超過10億美元的重磅炸彈級(jí)生物藥中，單克隆抗體占8種。其中Avastin、Herceptin、Rituxan、Humira和Remicade五大單抗銷售額占到了單抗總銷量接近80%，Datamonitor預(yù)計(jì)五大單抗在2013年的年銷售量都將維持50億美元以上，仍將占據(jù)單抗市場(chǎng)的60%。而除此之外，人源化抗體類融合蛋白Enbrel2012年銷售金額接近80億美元，Synagis，Xolair等八種單抗（被稱為‘emergingeight’）[7]。2.2生產(chǎn)技術(shù)現(xiàn)狀與進(jìn)展目前大規(guī)模生產(chǎn)單抗的方法有體內(nèi)接種法、體外細(xì)胞培養(yǎng)的發(fā)酵罐法、微囊法、中空纖維培養(yǎng)法以及DNA重組法等。近年來，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了嵌合單克隆抗體和由轉(zhuǎn)基因小鼠、噬菌體展示技術(shù)、核糖體展示技術(shù)所制備的單克隆抗體。這些技術(shù)的出現(xiàn)進(jìn)一步的擴(kuò)大了單克隆抗體的范圍，推廣了單克隆抗體的應(yīng)用[9]。2.3建廠規(guī)模規(guī)劃生產(chǎn)規(guī)模為：?jiǎn)慰寺】贵w凍針劑：達(dá)產(chǎn)年產(chǎn)量達(dá)5000升，生產(chǎn)廠房嚴(yán)格按GMP規(guī)范要求設(shè)計(jì)，總廠區(qū)占地面積122,000平方米，生產(chǎn)用房面積50,000平方米，倉(cāng)儲(chǔ)面積5000平方米，綠化面積60,000平方米。整體建筑分為普通粉針車間、頭孢類粉針車間、凍干粉針車間、小容量注射劑、口服固體制劑等多種劑型的生產(chǎn)凈化車間及倉(cāng)庫(kù)，總投資約1億元，工廠設(shè)計(jì)年生產(chǎn)能力在產(chǎn)規(guī)模為5億元人民幣。利用混凝土框架二層建筑，屋面鋼結(jié)構(gòu)彩板車間建筑面積約為1500m2進(jìn)行單克隆抗體中試車間建設(shè)。本項(xiàng)目是在此基礎(chǔ)上按照新版GMP規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行凈化裝修和生產(chǎn)線安裝。生產(chǎn)車間布置于第二層北側(cè)，設(shè)置單克隆抗體針劑生產(chǎn)線一條：達(dá)產(chǎn)年產(chǎn)量5000升。2.4勞動(dòng)定員和工作制度單克隆抗體中試車間新增員工總數(shù)為25人，食宿均依托廠區(qū)現(xiàn)有基礎(chǔ)設(shè)施。工作制度為年生產(chǎn)300天，二班次/天。3廠址選擇與建廠條件3.1廠址選擇廠址的選擇具有非一般性，需綜合考慮很多方面的因素。

一般有潔凈廠房，廠址宜選在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，周圍環(huán)境較潔凈或綠化較好的地區(qū)。藥廠選擇在農(nóng)村市郊含塵濃度低的地方，對(duì)空氣的凈化處理是有益處的。但并不是要意味強(qiáng)求，還要考慮其他諸如交通，能源，市場(chǎng)等因素的影響。

有潔凈廠房的廠址應(yīng)遠(yuǎn)離碼頭、鐵路、機(jī)場(chǎng)、交通要道以及發(fā)散大量粉塵和有害氣體的工廠，

儲(chǔ)倉(cāng)，堆場(chǎng)等嚴(yán)重空氣污染，水質(zhì)污染，震動(dòng)或噪聲干擾的區(qū)域。不不能遠(yuǎn)離時(shí)，應(yīng)位于其最大頻率風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)，或全年最小頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。廠址選擇總原則：盡可能利用當(dāng)?shù)赜辛Φ臈l件，不免或克服不利的條件。盡可能利用當(dāng)?shù)氐娜肆?、物力、?cái)力、自然資源，和保護(hù)環(huán)境。盡可能是企業(yè)接近原料、能源產(chǎn)地和產(chǎn)品消費(fèi)地。經(jīng)濟(jì)效益好，能加快國(guó)名經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人民生活水平的提高。本設(shè)計(jì)廠址選擇在攀枝花市東區(qū)金沙江旁邊。3.2建廠條件3.2.1自然條件攀枝花屬南方亞熱帶為基帶的立體氣候類型，旱、雨季分明，晝夜溫差大，氣侯干燥，降雨量集中（全年815毫米），日照長(zhǎng)（全年2443小時(shí)），太陽(yáng)輻射強(qiáng)，蒸發(fā)量大，小氣候復(fù)雜多樣。年平均氣溫20.3℃，是四川年熱量值最高的地區(qū)，日照時(shí)數(shù)是四川盆地的2~3倍，最熱月為5月，最冷月為12月或1月，6~10月為雨季，11月至翌年5月為旱季，無霜期達(dá)300天以上；海拔低于1500米的河谷地帶，全年無冬，無霜期長(zhǎng)（全年達(dá)300天以上），被譽(yù)為天然的“大溫室”；最冷月1月平均氣溫高于13℃，接近熱帶氣溫與熱量水平；夏季氣溫不高，最熱月平均氣溫約26℃左右，夏季最高溫度可達(dá)40攝氏度?？傮w而言，攀枝花氣候具有春季干熱、夏季濕熱，秋季涼爽、冬季溫暖、四季不分明的特點(diǎn)。??3.2.2交通、經(jīng)濟(jì)條件攀枝花市，四川省省轄市，是全國(guó)唯一以花名命名的地級(jí)市，位于中國(guó)西南川、滇交界部，北距成都749km，南至昆明351km，西連麗江，東接昭通。是四川通往華南、東南亞沿邊、沿?？诎兜淖罱c(diǎn)，為"南方絲綢之路"上重要的交通樞紐和商貿(mào)物資集散地。攀枝花面積7440平方公里，人口123萬，2012年，攀枝花地區(qū)生產(chǎn)總值(GDP)實(shí)現(xiàn)740.03億元，全市城鎮(zhèn)居民人均可支配收入僅次于成都居全省第二。攀枝花市轄三區(qū)兩縣。也是中國(guó)西部最大的移民城市，攀枝花是四川省除成都外唯一的勞動(dòng)力輸入城市，流動(dòng)人口高達(dá)30萬。城市人口占全市總?cè)丝诘?0.1%，是成渝地區(qū)城市化率僅次于成都的城市。攀枝花市是四川一座得天獨(dú)厚的自然資源寶庫(kù)，有著豐富的礦產(chǎn)、水力和農(nóng)業(yè)資源，綜合競(jìng)爭(zhēng)力高于綿陽(yáng)、德陽(yáng)等城市，半山地區(qū)有發(fā)展畜牧業(yè)的優(yōu)良草場(chǎng);高山地區(qū)森林資源豐富，林木可采伐量達(dá)一千七百萬立方米。同時(shí)也是川西南，滇西北的區(qū)域中心城市和交通樞紐。2014年，攀枝花市人均地區(qū)生產(chǎn)總值(GDP)首次突破7萬元，達(dá)70646元，位居全省第一位。4原材料與主要設(shè)備4.1基本原料單克隆抗體中試車間原輔料使用情況名稱年用量(kg)原輔料物化性質(zhì)儲(chǔ)存方式動(dòng)物細(xì)胞50CHO動(dòng)物細(xì)胞外購(gòu)磷酸鈉鹽（藥用級(jí)）330NaH2PO4袋裝100g/袋氯化鈉鹽（藥用級(jí)）3780白色晶體狀，其來源主要是在海水中，是食鹽的主要成分。用途最多的是工業(yè)和餐飲；易溶于水、甘油，微溶于乙醇、液氨；不溶于濃鹽酸袋裝1000g/袋醋酸鈉鹽（藥用級(jí)）80無色透明晶體。密度1.45克/厘米3。熔點(diǎn)58℃。123℃時(shí)失去結(jié)晶水。無水物的密度1.528克/厘米3，熔點(diǎn)324℃（在324度時(shí)分解）。溶于水（76g/100ml(0°C)加熱后溶解度暴漲），呈弱堿性。稍溶于乙醇。也稱“熱冰”。袋裝100g/袋碳酸鈉鹽（藥用級(jí)）130化學(xué)式Na2CO3分子量105.99；白色粉末或細(xì)粒結(jié)晶(無水純品)相對(duì)密度(水=1)2.532；熔點(diǎn)851℃...袋裝100g/袋檸檬酸鈉鹽（藥用級(jí)）220C6H5Na3O7無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味咸、微酸。易溶于水，不溶于乙醇袋裝100g/袋氫氧化鈉（藥用級(jí)）720氫氧化鈉，化學(xué)式為NaOH，俗稱燒堿、火堿、苛性鈉，為一種具有高腐蝕性的強(qiáng)堿，一般為片狀或顆粒形態(tài)，易溶于水并形成堿性溶液，另有潮解性，易吸取空氣中的水蒸氣袋裝1000g/袋氨基酸（藥用級(jí)）180桶裝20kg/桶葡萄糖（藥用級(jí)）180桶裝20kg/桶4.2主要設(shè)備各個(gè)生產(chǎn)車間的主要生產(chǎn)設(shè)備選擇詳見下表“生產(chǎn)設(shè)備一覽表”。單克隆抗體中試車間設(shè)備一覽表序號(hào)設(shè)備名稱生產(chǎn)廠家型號(hào)或規(guī)格單位數(shù)量單價(jià)

（萬元）金額

（萬元）負(fù)荷

（KW）一、單克隆抗體凍干粉針劑制備1配液系統(tǒng)套465260242500升生物反應(yīng)器組套210202040123分離純化系統(tǒng)套6115690604深層過濾系統(tǒng)套255110125超濾系統(tǒng)套450200506納米過濾系統(tǒng)套25010020二、無菌配液系統(tǒng)（CIP、SIP）套158586三、凍干灌裝生產(chǎn)線12000瓶/小時(shí)套12802801全自動(dòng)洗瓶機(jī)臺(tái)162隧道式滅菌干燥機(jī)臺(tái)1703緩沖轉(zhuǎn)盤臺(tái)214高速液體灌裝機(jī)臺(tái)145軋蓋機(jī)臺(tái)146輸瓶軌道及軌道百級(jí)層流裝置套147燈檢機(jī)套12四、凍干設(shè)備真空冷凍干燥機(jī)（CIP、SIP）10m3臺(tái)123023050五、其他1立式圓瓶貼標(biāo)機(jī)450瓶/分臺(tái)1141422全自動(dòng)裝盒包裝線180套16565163全自動(dòng)濕法超聲波膠塞清洗機(jī)4萬/每次臺(tái)13939355潔凈小車臺(tái)22.5526消毒液配制罐臺(tái)40.351.47列管換熱器臺(tái)28168脈動(dòng)真空滅菌器0.36m3臺(tái)18869變頻高效水冷式臭氧發(fā)生器50Kg/小時(shí)臺(tái)12.82.8610VHP發(fā)生器臺(tái)1464611對(duì)開門（百級(jí)）電熱滅菌烘箱1m3臺(tái)2193817六、車間設(shè)備安裝（含工藝管道）項(xiàng)1100100七、公用工程及檢驗(yàn)設(shè)備1開利冷水機(jī)組30HR-225臺(tái)148481802冷卻塔200噸/小時(shí)臺(tái)3離心水泵200噸/小時(shí)臺(tái)20.91.8444空調(diào)風(fēng)柜25000m3/小時(shí)臺(tái)15.85.8225空調(diào)風(fēng)柜15000m3/小時(shí)臺(tái)14.34.3116空調(diào)風(fēng)柜5000m3/小時(shí)臺(tái)13.23.247空調(diào)風(fēng)柜20000m3/小時(shí)臺(tái)14.94.918.58配電屏臺(tái)4149空壓機(jī)6m3/min臺(tái)166305高效液相色譜儀臺(tái)1808016酶標(biāo)儀臺(tái)165657電泳設(shè)備臺(tái)153538質(zhì)譜儀臺(tái)110510549水分滴定儀0.001PH,0.1mV,0.1℃臺(tái)18810紫外分光光度計(jì)190-1100nm六檔臺(tái)19911氣相色譜儀臺(tái)1303012傅利葉紅外光譜儀臺(tái)1202013無線熱驗(yàn)證系統(tǒng)精度：0.05度臺(tái)1252514套冒式風(fēng)量計(jì)臺(tái)13315塵埃粒子計(jì)數(shù)器1m3臺(tái)1141416高效過濾器檢漏系統(tǒng)臺(tái)1232317集菌儀臺(tái)14418濾芯完整性檢測(cè)儀臺(tái)11212八、合計(jì)4835.7723.5上表生產(chǎn)廠家略。公用工程（1）供水：水源來自市政給水管網(wǎng)提供。（2）供電：電源來自市政供電管網(wǎng)，廠區(qū)內(nèi)設(shè)有10KV中壓配電網(wǎng)，380V/220V低壓配電壓。（3）排水：采用雨污分流制原則。糞便污水經(jīng)三級(jí)化糞池消化處理后與其它生活污水一起排入?yún)^(qū)內(nèi)污水處理站處理達(dá)到《混裝制劑類制藥工業(yè)水污染物排放標(biāo)準(zhǔn)》（GB21908-2008）中表2標(biāo)準(zhǔn)后，廢水處理達(dá)標(biāo)后排入秀英溝。5單抗工藝車間設(shè)備設(shè)計(jì)5.1生產(chǎn)工藝流程及指標(biāo)單抗藥物的生產(chǎn)一般有以下幾個(gè)特點(diǎn)：（1）生產(chǎn)周期長(zhǎng)：以750L的細(xì)胞培養(yǎng)罐為例，從種子的復(fù)蘇、經(jīng)過幾級(jí)的種子擴(kuò)增，再到達(dá)生產(chǎn)罐培養(yǎng)，整個(gè)發(fā)酵過程歷時(shí)43～47d。（2）多產(chǎn)品：隨著單克隆抗體藥物研發(fā)水平的發(fā)展，單抗的表達(dá)量獲得了很大的提高。因單抗生產(chǎn)投資巨大，隨著表達(dá)量的增加，多產(chǎn)品共線將成為必然的選擇。但因生產(chǎn)周期太長(zhǎng)，對(duì)于一條多產(chǎn)品的抗體生產(chǎn)線來說，沒有良好的設(shè)計(jì)，換品種時(shí)，為防止不同品種的交叉污染將會(huì)浪費(fèi)大量的生產(chǎn)能力[11]。（3）須有完整的病毒防范措施：因采用了哺乳動(dòng)物細(xì)胞作為表達(dá)載體，如何防止種子或者原材料中帶入的病毒影響到成品的質(zhì)量，危害病人，顯得尤為重要。（4）生產(chǎn)過程的溫度控制嚴(yán)格：?jiǎn)慰沟谋举|(zhì)為糖基化蛋白質(zhì)，部分單抗在室溫下不穩(wěn)定，生產(chǎn)過程中（包括下游和制劑）對(duì)溫度需要有較高的控制。（5）單抗藥物的制劑形式一般為凍干粉針、水針和預(yù)充式水針。如何提高生產(chǎn)線的使用效率，減少潔凈區(qū)的面積，節(jié)約建設(shè)資金，且符合GMP，保證產(chǎn)品質(zhì)量，就需要依賴良好的設(shè)計(jì)。本文通過分析單抗的生產(chǎn)工藝和車間特點(diǎn)以及國(guó)內(nèi)外GMP，得出設(shè)計(jì)草案[12]。5.1.1生產(chǎn)工藝流程單抗的生產(chǎn)工藝流程：種子復(fù)蘇→擴(kuò)增→多級(jí)種子罐→生產(chǎn)罐→離心過濾→純化1（proteinA捕獲）→低pH孵育→純化2→純化3→除病毒過濾→超濾→除菌過濾→原液分裝→制劑配料→灌裝→凍干→壓蓋→包裝→入庫(kù)。按照生產(chǎn)工藝流程，整個(gè)生產(chǎn)過程可分為3個(gè)大的階段：上游（種子復(fù)蘇到收獲）、下游（純化到原液灌裝）、制劑。5.1.2用細(xì)胞培養(yǎng)或發(fā)酵來生產(chǎn)原料藥或中間體涉及諸如細(xì)胞培養(yǎng)，或從活體組織提取和純化物料等生物過程，還有一些附加的隸屬于生產(chǎn)工藝一部分的物理化學(xué)修飾，使用的原材料（培養(yǎng)基、緩沖成分）可能為微生物污染提供了可能性。根據(jù)物料來源、制備方法和原料藥或中間體的預(yù)期用途，有必要在制造和工藝監(jiān)測(cè)的適當(dāng)階段控制微生物、病毒污染和/或內(nèi)毒素。應(yīng)當(dāng)采取合適的預(yù)防措施來防止病毒去除/滅活前的步驟對(duì)病毒去除/滅活后的步驟的潛在病毒污染。因此，開口工藝應(yīng)當(dāng)在與其他操作活動(dòng)分開的、有獨(dú)立的空氣處理裝置的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。依據(jù)ICH的要求，在生產(chǎn)線的設(shè)計(jì)中針對(duì)封閉系統(tǒng)和開口系統(tǒng)，在人物流的組織和空調(diào)系統(tǒng)分區(qū)上均存在巨大差異。5.1.3對(duì)于較大規(guī)模的單抗生產(chǎn)車間來說，物料在車間內(nèi)的流動(dòng)主要是液體形式。培養(yǎng)基的配制、添加，緩沖液的配制儲(chǔ)存和使用，以及物料自上道工序流轉(zhuǎn)到下道工序，均通過大量的衛(wèi)生級(jí)管道進(jìn)行。如何合理組織這些復(fù)雜的物料系統(tǒng)，使之在空間上排布合理，便于物料的輸送和清洗，是方案設(shè)計(jì)階段需要重點(diǎn)解決的問題之一。5.1.4由于哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)的生產(chǎn)周期長(zhǎng)達(dá)一個(gè)半月之久，在此過程中任何保障系統(tǒng)的故障均會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)的失敗。因此，在單抗生產(chǎn)車間的設(shè)計(jì)中，公用工程的保障系統(tǒng)設(shè)計(jì)尤為重要。在目前的設(shè)計(jì)中，均采用備用機(jī)組和備用系統(tǒng)，保證系統(tǒng)的穩(wěn)定性和可靠性。5.2單抗的生產(chǎn)車間車及思路單抗藥物生產(chǎn)車間包括原料車間和制劑車間，本文參考的法規(guī)依據(jù)為GMP（1998版）、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB50457—2008）以及ICH的Q7A，Q5A等。GMP要求車間平面布局遵循以下特點(diǎn)：平面布局合理、嚴(yán)格劃分區(qū)域、防止交叉污染、方便生產(chǎn)操作[14]。5.2.1生產(chǎn)區(qū)域劃分單抗藥物生產(chǎn)車間包括原料車間和制劑車間，本文參考的法規(guī)依據(jù)為GMP（1998版）、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB50457—2008）以及ICH的Q7A，Q5A等。GMP要求車間平面布局遵循以下特點(diǎn)：平面布局合理、嚴(yán)格劃分區(qū)域、防止交叉污染、方便生產(chǎn)操作。5.2.2人物流設(shè)計(jì)為了合理利用空間，將按照人流和物流單向流的理念進(jìn)行整體空間布局。分別設(shè)計(jì)清潔物料、不潔物料的進(jìn)入口；人員的進(jìn)入通道和出車間通道分開，以避免人員退出時(shí)對(duì)清潔區(qū)域造成污染；設(shè)立獨(dú)立的污物出口。在單向流的設(shè)計(jì)中，利用門禁系統(tǒng)輔助控制人員和物料的流動(dòng)方向，當(dāng)工作人員由萬級(jí)清潔走道進(jìn)入到工作區(qū)，如種子、發(fā)酵或者純化區(qū)后，門禁系統(tǒng)將不允許從這些區(qū)域返回到萬級(jí)清潔走道，工作人員只能通過人出緩沖進(jìn)入到十萬級(jí)的污物走廊，再由專設(shè)的人出通道走出車間。如空間允許，最好能在相反的方向或位置設(shè)置人流、物流入口，如生產(chǎn)車間的東面安排人流入口，則可以考慮在生產(chǎn)車間的西面安排物流入口；當(dāng)從同方向設(shè)置人流、物流入口時(shí)，二者之間應(yīng)保持相對(duì)較遠(yuǎn)的距離，不得相互影響或者妨礙。人流設(shè)計(jì)圖見附圖3物流設(shè)計(jì)圖見附圖55.2.3開口系統(tǒng)和密閉系統(tǒng)ISPE認(rèn)為密閉系統(tǒng)須進(jìn)行SIP或在使用前被封閉后進(jìn)行SIP，并可以通過真空或者加壓等手段對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行檢漏；在系統(tǒng)的完整性被破壞前，能夠按照預(yù)期的目標(biāo)進(jìn)行無菌液體的轉(zhuǎn)入或者轉(zhuǎn)出，并能保持其無菌性，且能夠和其他的封閉系統(tǒng)連接形成一個(gè)完善的封閉系統(tǒng)。不是封閉系統(tǒng)的統(tǒng)稱為開口系統(tǒng)。由于開口系統(tǒng)可能存在不同批次間活生物體的相互污染，同時(shí)也存在未除病毒中間體污染已除病毒中間體的風(fēng)險(xiǎn)，要求使用開口生產(chǎn)系統(tǒng)工序之間在空間上完全隔離，即需要用不同的操作間處理不同的工序，且空調(diào)系統(tǒng)相對(duì)獨(dú)立。封閉系統(tǒng)由于本身系統(tǒng)的封閉性已經(jīng)排除了不同序間以及除病毒前和除病毒后的相互污染的可能性，而允許在同一操作空間內(nèi)進(jìn)行。封閉系統(tǒng)在同一空間內(nèi)，也可以進(jìn)行兩個(gè)不同品種產(chǎn)品的生產(chǎn)[13]。在大大減少工程費(fèi)用和運(yùn)行費(fèi)用的同時(shí)，大大縮短了更換產(chǎn)品的間隔期。因此，在工藝設(shè)計(jì)時(shí)，盡可能選用封閉系統(tǒng)。開口系統(tǒng)一般應(yīng)用于小規(guī)模（350L以下）的中試或者研究性車間。因開放系統(tǒng)的車間設(shè)計(jì)較為復(fù)雜，本文重點(diǎn)討論開放系統(tǒng)情況下的車間設(shè)計(jì)。5.2.4車間的豎向設(shè)計(jì)將培養(yǎng)基和緩沖液的配制和儲(chǔ)存放置在三層，發(fā)酵和純化等主要生產(chǎn)區(qū)放置在二層，制劑區(qū)可設(shè)置在一層或者二層，CIP工作站、生物廢水殺滅系統(tǒng)以及清潔公用工程（純化水、注射用水、純蒸汽、工藝氧氣、CO2和工藝壓縮空氣等）安置在一層。這樣布置有利于利用重力傳輸物料，并可將物料與生產(chǎn)工位的距離縮至最短。同時(shí)，還有利于合理安排生產(chǎn)設(shè)備和管線的CIP。豎向布置示意圖見附圖15.2.5空調(diào)進(jìn)化系統(tǒng)設(shè)計(jì)空調(diào)系統(tǒng)將依據(jù)生產(chǎn)區(qū)的分區(qū)原則和防止交叉污染的原則進(jìn)行分區(qū)。培養(yǎng)基配置和緩沖液配置定義為一個(gè)區(qū)，人進(jìn)和清潔走道、種子、發(fā)酵、收獲、純化以及污物走道和清洗間分別設(shè)立獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)。因考慮到純化采用開放系統(tǒng)，因此不同的純化工段，包括超濾和除病毒過濾均設(shè)置在一個(gè)空調(diào)分區(qū)內(nèi)[14].空調(diào)分布示意圖見附圖45.2.6生產(chǎn)過程溫度控制單抗因其產(chǎn)品對(duì)溫度的敏感性，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的溫度有較高的要求。為了防止生產(chǎn)過程產(chǎn)生過多的二聚體或者多聚體，原液的加工溫度控制在4～12℃。要求儲(chǔ)存和處理設(shè)備均有嚴(yán)格的溫度控制，如儲(chǔ)存罐、超濾等。單抗藥物的長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件為2～8℃，無論是凍干粉針還是水針。在制劑的生產(chǎn)過程中，為了充分保護(hù)產(chǎn)品，在采灌裝線時(shí)，需要選購(gòu)帶溫度控制的cRABS，RABS的溫度控制在14～16℃，確保藥品在灌裝過程中其溫度不會(huì)超過12℃。在開口生產(chǎn)系統(tǒng)中，因規(guī)模較小，部分中間產(chǎn)品和緩沖體系需要存放在2～8℃的冷庫(kù)中，因此車間內(nèi)須設(shè)立冷庫(kù)（2～8℃）[10]。5.2.7綜述綜上所述，風(fēng)壓平衡既可利用人工調(diào)節(jié)風(fēng)門的開度大小改變排風(fēng)系統(tǒng)阻力特性曲線實(shí)現(xiàn)，又可利用自動(dòng)控制的方式改變風(fēng)機(jī)運(yùn)行頻率，從而改變風(fēng)機(jī)的運(yùn)行特性曲線。在欠載情況下讓瓶子在熱風(fēng)循環(huán)滅菌干燥機(jī)加熱段停留一段時(shí)間或者減緩瓶子通加熱段的速度也可采用手動(dòng)操作和自動(dòng)操作兩種方式?，F(xiàn)實(shí)中有相當(dāng)數(shù)量的熱風(fēng)循環(huán)滅菌干燥機(jī)都是采用手動(dòng)方式操作，建議用戶在操作規(guī)程SOP中對(duì)上述影響熱風(fēng)循環(huán)滅菌干燥機(jī)滅菌效果的操作過程作出相應(yīng)的規(guī)定。手動(dòng)操作有下列不足之處：首先人工調(diào)整，操作不太方便；其次由于操作不及時(shí)，可能出現(xiàn)失控；再者由于人的精神、身體狀態(tài)等因素難以一致，往往達(dá)不到效果。另外，在風(fēng)壓平衡關(guān)小閥門時(shí)，不僅增大了管路系統(tǒng)流動(dòng)阻力，而且使風(fēng)機(jī)的效率下降，經(jīng)濟(jì)上不太合理。相比手動(dòng)操作，自動(dòng)控制將是新產(chǎn)品設(shè)計(jì)的發(fā)展方向，它可以動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)地對(duì)生產(chǎn)過程進(jìn)行控制，具有PAT過程控制的優(yōu)點(diǎn)。5.3物料平衡物料平衡如下圖：入方出方物料名稱年用量(kg)物料名稱數(shù)量動(dòng)物細(xì)胞50成品單克隆抗體凍干粉針劑300kg磷酸鈉鹽（藥用級(jí)）330廢水細(xì)胞收集澄清液560kg氯化鈉鹽（藥用級(jí)）3780細(xì)胞培養(yǎng)液520kg醋酸鈉鹽（藥用級(jí)）80細(xì)胞培養(yǎng)緩沖液1620kg碳酸鈉鹽（藥用級(jí)）130固廢滅活后的細(xì)胞殘碎片20kg檸檬酸鈉鹽（藥用級(jí)）220廢培養(yǎng)基2700kg氫氧化鈉（藥用級(jí)）720廢氣細(xì)胞呼吸廢氣--氨基酸（藥用級(jí)）180葡萄糖（藥用級(jí)）180動(dòng)物細(xì)胞50合計(jì)5720合計(jì)5720kg6環(huán)境問題與污染情況6.1污染物類別項(xiàng)目主要污染物產(chǎn)生及預(yù)計(jì)排放情況如下表：內(nèi)容類型排放源（編號(hào)）污染物名稱處理前（單位）處理后（單位）產(chǎn)生濃度產(chǎn)生量排放濃度排放量大氣污染物1、運(yùn)營(yíng)期鍋爐廢氣煙塵17.91mg/m33.8×10-2kg/h；17.91mg/m33.8×10-2kg/h；NO2140mg/m30.3kg/h164.68mg/m30.3kg/h水污染物2、運(yùn)營(yíng)期生活污水CODSSCOD進(jìn)口濃度為167mg/l，產(chǎn)生量為114.2kg/a，SS產(chǎn)生濃度為17mg/l，產(chǎn)生量為11.6kg/a滿足GB21908-2008《混裝制劑類制藥工業(yè)水污染物排放標(biāo)準(zhǔn)》中表2新建企業(yè)水污染物排放限值。3、運(yùn)營(yíng)期生產(chǎn)廢水CODSS固體廢物4、運(yùn)營(yíng)期生活垃圾生活垃圾12.5kg/a；3.75t/a由環(huán)衛(wèi)部門統(tǒng)一收集處理。5、運(yùn)營(yíng)期生產(chǎn)垃圾包裝廢棄物廢藥品等廢活性碳滅活后細(xì)胞1t/a0.86t/a175kg/a20kg/a包裝廢棄物回收利用。危險(xiǎn)廢物委托具有危廢處理資質(zhì)的單位運(yùn)走處理（海南寶來工貿(mào)有限公司）。噪聲6、運(yùn)營(yíng)期設(shè)備噪聲：洗瓶機(jī)、灌裝機(jī)、軋蓋機(jī)、包裝機(jī)、鍋爐等設(shè)備運(yùn)行時(shí)產(chǎn)生的設(shè)備噪聲。聲壓級(jí)在60-85分貝之間。6.1.1大氣環(huán)境污染大氣污染物主要是鍋爐廢氣及無組織顆粒物。項(xiàng)目的熱源來自一臺(tái)6t/h的燃?xì)忮仩t，鍋爐型號(hào)為FH6000，2臺(tái)2t/h燃?xì)忮仩t，型號(hào)分別為FH-2000、WNS2-1.25-YQ，燃料均為天然氣。項(xiàng)目主要大氣污染源為鍋爐廢氣主要污染物為煙塵、NOx。根據(jù)建設(shè)項(xiàng)目環(huán)境保護(hù)驗(yàn)收監(jiān)測(cè)報(bào)告結(jié)果（詳見附件）顯示：鍋爐廢氣的煙塵平均排放濃度為17.91mg/m3，平均排放速率為3.8×10-2kg/h。全部達(dá)標(biāo)；氮氧化物平均排放濃度為140mg/m3，平均排放速率為0.3kg/h。全部達(dá)標(biāo)；二氧化硫?yàn)槟z出，全部達(dá)標(biāo)；煙氣黒度均為1.0級(jí)，全部達(dá)標(biāo)。項(xiàng)目鍋爐每天平均使用8小時(shí)計(jì)，年工作日300天，根據(jù)業(yè)主資料項(xiàng)目現(xiàn)有鍋爐供汽能力富余，足以滿足本次擴(kuò)建車間需求。鍋爐的煙氣產(chǎn)生量為6438Nm3/d，煙塵產(chǎn)生量為7.6×10-2kg/h，NOx產(chǎn)生量為0.6kg/h。6.1.2水環(huán)境水環(huán)境：（1）制劑車間洗滌廢水和食堂排出的有機(jī)廢水，排入污水處理站處理。（2）糞便污水采用三級(jí)化糞池厭氧消化再經(jīng)污水處理站處理。（3）制水站純水制備中采用的是二級(jí)反滲透工藝制備，生產(chǎn)工藝如下：原水 活性炭過濾一級(jí)反滲透 二級(jí)反滲透 精制儲(chǔ)水槽純水輸送泵用水點(diǎn) （4）海口市制藥廠污水處理站處理情況污水處理站的設(shè)計(jì)參數(shù)為：pH值為6.5-8.5、CODcr為450mg/l，污水處理量為160m3/d（按兩班計(jì)，每班8小時(shí)）。污水處理達(dá)標(biāo)后，廢水排入秀英溝。其工藝流程如下：活性污泥氧化池中和池格柵井廢水活性污泥氧化池中和池格柵井廢水空氣上清液空氣上清液污泥消化池鼓風(fēng)機(jī)污泥消化池鼓風(fēng)機(jī)污泥污泥排放斜管沉淀池排放斜管沉淀池污水處理站工藝流程圖根據(jù)攀枝花金沙江附近的用水現(xiàn)狀調(diào)查，項(xiàng)目現(xiàn)狀年用水量為21180m3/a，按生產(chǎn)天數(shù)為300天計(jì)，用水量約70.6m3/d。項(xiàng)目廢水排放按用水量85%計(jì)，則污水排放量為60m3/d（18000m3/a），項(xiàng)目現(xiàn)有一座處理能力為160m3/d的污水處理站。根據(jù)廢水監(jiān)測(cè)報(bào)告監(jiān)測(cè)結(jié)果，污水處理站的水污染物進(jìn)水濃度為pH：7.99，SS：17mg/L，COD:167mg/L，氨氮：0.372。污水均能滿足GB21908-2008《混裝制劑類制藥工業(yè)水污染物排放標(biāo)準(zhǔn)》表2新建企業(yè)水污染物排放限值。6.1.3固體廢物污染源固體廢物污染源：生產(chǎn)固廢：生產(chǎn)固廢主要為損耗廢棄的玻璃，塑料、鋁箔、鋁桶、紙箱等內(nèi)外包裝材料的廢棄物等，年廢棄量約90t，廢品統(tǒng)一收集集中后送往廢品收購(gòu)站回收利用。生活垃圾：生活垃圾進(jìn)行分類收集，對(duì)廢舊塑料、金屬、玻璃等可回收利用的送往廢品收購(gòu)站回收利用。不可回收利用的生活垃圾及時(shí)運(yùn)往垃圾處理場(chǎng)處理。固體廢物均得到妥善處理。（3）活性碳：車間精制工序使用的活性碳作為吸附過濾介質(zhì)。年用量約178kg。失效后的廢活性碳，還有抗生素污粉、抗生素污瓶、污膠塞，危廢類別編號(hào)為HW02；廢藥品危廢類別編號(hào)為HW03；廢機(jī)油危廢類別編號(hào)為HW08；實(shí)驗(yàn)廢液、活性淤泥危廢類別編號(hào)為HW49。6.1.4聲環(huán)境污染噪聲主要發(fā)生在制粒、混合、整粒、總混充填、裝囊等工序中。噪聲大的設(shè)備為空壓機(jī)、振動(dòng)機(jī)、軋蓋機(jī)、粉碎機(jī)、混合機(jī)、整粒機(jī)、充填機(jī)、壓片機(jī)等。6.2防治措施單克隆抗體廢物處理及防范措施：工藝步驟相關(guān)廢料及排放物危害評(píng)估處理及應(yīng)變措施細(xì)胞種子制備，初級(jí)種子擴(kuò)增,生物反應(yīng)器培養(yǎng)基高BOD,含細(xì)胞,非生物危害,pH中性廢料經(jīng)滅活后交由有資質(zhì)單位處理細(xì)胞收集液澄清塑料廢物含細(xì)胞,非生物危害收集液濃縮培養(yǎng)基,廢水中BOD,非生物危害pH中性至微堿廢水經(jīng)滅活、過濾純化后排入項(xiàng)目自建污水處理站處理達(dá)標(biāo)排放層析純化(1)廢水低BOD,非生物危害pH中性層析純化(2)廢水低BOD,非生物危害pH中性層析純化(3)廢水低BOD,非生物危害pH中性除病毒過濾塑料廢物非生物危害廢料經(jīng)滅活后交由有資質(zhì)單位處理恆濾制劑廢水,塑料廢物極低BOD,非生物危害pH中性無菌灌封包裝塑料廢物非生物危害固體廢物處理、處置建議:1、不斷改進(jìn)技術(shù)、完善工藝，貫徹清潔生產(chǎn)原則，從源頭削減不合格產(chǎn)品（液）產(chǎn)生量。2、危險(xiǎn)固廢在廠內(nèi)暫存期間，設(shè)置獨(dú)立危險(xiǎn)廢物暫存間，并設(shè)置醒目標(biāo)識(shí)。嚴(yán)格按照《危險(xiǎn)廢物貯存污染控制標(biāo)準(zhǔn)》(GB18597-2001)實(shí)施，采取防滲透、防泄漏、防流失措施，并落實(shí)管理責(zé)任，建立固體廢物產(chǎn)生、外運(yùn)、處置及最終去向的詳細(xì)臺(tái)賬，按危險(xiǎn)廢物轉(zhuǎn)移交換處置管理辦法實(shí)施跟蹤管理，避免二次污染。6.3清潔生產(chǎn)原輔材料：由之前對(duì)單克隆抗體中試車間的生產(chǎn)工藝分析可知，生產(chǎn)所用的原輔材料的提煉、加工不在本廠、本車間。本項(xiàng)目所有原輔材料都是從市場(chǎng)購(gòu)進(jìn)，本項(xiàng)目車間內(nèi)的整個(gè)生產(chǎn)過程基本屬于原料與溶劑按一定比例相溶的物理過程。項(xiàng)目已和相關(guān)企業(yè)就原輔料購(gòu)買達(dá)成協(xié)議。原輔料來源有保證?？杀ＷC正常生產(chǎn)需求。工藝路線：項(xiàng)目采用國(guó)內(nèi)成熟工藝生產(chǎn)，其合成技術(shù)較為先進(jìn)，流程短，產(chǎn)品收率有較大提高，原材料利用率高，污染較小。無高毒物質(zhì)、惡臭物質(zhì)使用和有害氣體污染物的產(chǎn)生、排放。設(shè)備先進(jìn)性：?jiǎn)慰寺】贵w中試車間項(xiàng)目設(shè)備的選用、安裝、檢驗(yàn)和管道連接均嚴(yán)格執(zhí)行我國(guó)現(xiàn)行技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。各類物料輸送管線專管專用，一般不需切換和清洗。有效減少物料的跑、冒、滴、漏。7生產(chǎn)組織、勞動(dòng)定員和人員培訓(xùn)一、企業(yè)體制與組織機(jī)構(gòu)攀枝花學(xué)院生物化工研究所為國(guó)有企業(yè)。組織機(jī)構(gòu)為董事會(huì)領(lǐng)導(dǎo)下的總經(jīng)理負(fù)責(zé)制，下設(shè)部門經(jīng)理，負(fù)責(zé)生產(chǎn)、擴(kuò)建、營(yíng)銷等工作。二、生產(chǎn)班制及勞動(dòng)定員1．生產(chǎn)班制全廠年生產(chǎn)天數(shù)為300天，其余為法定節(jié)假日及大、中修時(shí)間。車間生產(chǎn)部門及輔助生產(chǎn)部門按需要實(shí)行一班—三班，每班按8小時(shí)工作制，某些生產(chǎn)工段根據(jù)具體情況實(shí)行四班三轉(zhuǎn)運(yùn)。2．勞動(dòng)定