醫(yī)院培訓課件：《可手術(shù)乳腺癌（EBC）治療進展》

可手術(shù)乳腺癌（EBC）治療進展乳癌發(fā)病情況西方婦女乳腺癌的發(fā)病人數(shù)高峰期為50～55歲，而且隨著年齡越長，發(fā)病率越高中國主要城市10年來乳腺癌發(fā)病率增長了37%，死亡率增長了38.9%，農(nóng)村死亡率增長了39.7%

上海，1972年，女性的乳腺癌發(fā)病率為每17/10萬。2008年，已上升至62.5/10萬，已接近發(fā)達國家全世界每年約有120萬婦女患乳腺癌，50萬死于乳腺癌。在西歐、北美等發(fā)達國家，乳腺癌發(fā)病率占女性惡性腫瘤首位占女性腫瘤29%，腫瘤死因16%近年，北美報道乳癌每年死亡率下降1.7%，歐洲近10年死亡率下降9.8%DecreasedMortalityRateinBreastCancer我國乳癌特點發(fā)病率逐年上升發(fā)病年齡較輕，30歲開始增加發(fā)病年齡高峰40－49歲比西方婦女早10－15年就診時病期相對較晚中國Ⅲ、Ⅳ期35％美國Ⅲ、Ⅳ期15％美國乳癌概況乳腺癌是美國婦女中最常見的惡性腫瘤,居癌癥死亡的第二位女性終生患乳腺癌的危險是12.2％，假設(shè)期望壽命為85歲，約1／8的美國婦女在其一生中某一時間會發(fā)生乳癌死于乳腺癌的終身危險是3.6％或1／282乳癌治療觀念的改變最大的耐受治療→最小的有效治療腫瘤擴散的解剖學觀念→生物學觀念傳統(tǒng)的預后因素→分子學預后因素根據(jù)預后因素進行系統(tǒng)治療→根據(jù)治療反應進行治療侵襲性外科-放射治療→靶向性保留功能治療針對所有增殖細胞的藥物→針對特異靶向分子藥物傳統(tǒng)醫(yī)學→循證醫(yī)學局部治療的進展手術(shù)治療的進步保乳手術(shù)保乳手術(shù)與改良根治術(shù)有相同的DFS和OS局部復發(fā)率較根治術(shù)為高放療能降低局部復發(fā)腋窩處理前哨LN活檢（SLN）預測腋窩的轉(zhuǎn)移狀態(tài)SLN陽性行腋清，陰性不行腋清整形和重建提高生存質(zhì)量最大的耐受治療→最小的有效治療侵襲性外科-放射治療→靶向性保留功能治療乳癌治療的革命—保乳手術(shù)乳房切除→

保留乳房1971年，乳房象限切除局部擴大切除保乳治療的六項前瞻性隨機研究結(jié)果研究隨訪(年)局部復發(fā)率%總生存率%研究組對照組研究組對照組MilanI18746565IGR159147365NSABPB-06121086359NCI101667775EORTC107.57.97173DBCG10347982NSABPB-06試驗美國國家外科乳癌輔助治療計劃中，1800名乳癌（T≤4cm）患者被隨機分成全乳房切除、腫瘤局部切除和腫瘤局部切除加放療三組淋巴結(jié)陽性病人全部接受輔助化療12年以后局部復發(fā)率有較大差別，而遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異很小，DFS、DDFS和OS也相近腫瘤切除未加和加放療的12年局部復發(fā)率分別為35%和10%（P＜0.001）3種局部治療方法8年生存率比較淋巴結(jié)（－）淋巴結(jié)（＋）合計無瘤生存率（%）改良根治術(shù)664554腫瘤切除61*4258腫瘤切除加放療6647無遠處轉(zhuǎn)移生存率（%）改良根治術(shù)745162腫瘤切除70*4965腫瘤切除加放療7153總生存率（%）改良根治術(shù)796071腫瘤切除776071腫瘤切除加放療836812年局部復發(fā)率比較

（NSABPB-06試驗）Reanalysisandresultsafter12yearsoffollow-upinarandomizedclinicaltrialcomparingtotalmastectomywithlumpectomywithorwithoutirradiationinthetreatmentofbreastcancer.NEnglJMed.1995;333(22):1456-61

保乳手術(shù)保乳手術(shù)保乳手術(shù)與改良根治術(shù)有相同的DFS和OS局部復發(fā)率較根治術(shù)為高放療能降低局部復發(fā)，改善生存降低1/2復發(fā)風險降低1/6死亡風險有更好的美容效果乳癌腋淋巴結(jié)的意義腋淋巴結(jié)狀態(tài)是一個很強的預后因素治療轉(zhuǎn)移腋淋巴結(jié)的作用預防腫瘤所致的局部并發(fā)癥預防遠處轉(zhuǎn)移？現(xiàn)今腋窩清掃的方式清除I-II水平的腋淋巴結(jié)，保留重要的神經(jīng)和血管有效的腋窩分期和治療出現(xiàn)不同程度近期和遠期并發(fā)癥疼痛淋巴水腫上臂功能障礙前哨淋巴結(jié)假說乳腺淋巴引流到一個特定的“前哨”淋巴結(jié)陰性的前哨淋巴結(jié)能預測殘余的腋窩淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移，并有很好的精確性減少外科腋窩分期的并發(fā)癥前哨淋巴結(jié)顯示的方法放射性膠體或藍染料注射至腫瘤或乳暈周圍放射性或染料顆粒聚集到引流的第一個（站）淋巴結(jié)切除放射性、藍染（或觸及）的淋巴結(jié)，并檢測有無轉(zhuǎn)移SLN活檢技術(shù)

（染料染色的LN）前哨淋巴結(jié)檢出-技術(shù)上是可行的SLB技術(shù)95%成功率10%假陰性率SLN精確地預示了腋窩的轉(zhuǎn)移VeronesiAnnSurg251:5952010KragLancetOncol11:9272010相比SLN約10%的假陰性率

腋窩局部復發(fā)率為什么如此低許多未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)并不都進展：NSABPB-04–ALND組有40%的腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移–非ALND組僅18.6%腋淋巴結(jié)復發(fā)標準的切線野放療覆蓋了腋窩全身治療同時治療腋淋巴結(jié)病灶2011年：腋窩分期

（SNBvs.ALND）陰性的SNB提供的腋窩分期和預后信息等同于陰性的ALND陰性的SNB與陰性的ALND有相同的OSSNB的并發(fā)癥更低SNB是cN0乳癌的標準處理乳癌腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移定義孤立腫瘤細胞簇（Isolatedtumorcellclusters,ITC）：不超過0.2mm的小細胞簇，或散在單個腫瘤細胞，或在單張組織學切片中少于200個細胞的細胞簇，記錄為pN0（i+）微轉(zhuǎn)移（>0.2mm和/或大于200個細胞，但均≤2.0mm），記錄為pN1mi宏轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)移灶大于2.0mmSLN微轉(zhuǎn)移對預后的影響

（ACOSOGZ0010）JCO2010;28:CRA504中位隨訪60個月LancetOncol2013;14:297–305前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的意義和處理SNB微轉(zhuǎn)移沒有臨床意義不影響預后不是輔助治療的依據(jù)不需要ALNDWhatisanegativesentinelnode?陰性“標準”2mm連續(xù)切片，H&E染色（-）非常規(guī)免疫組化檢測腋淋巴結(jié)分期取決于轉(zhuǎn)移腫瘤的大小并不取決于檢測方式SLN轉(zhuǎn)移必須行腋窩清掃？ACOS-OGZ0011Trial陽性SLN乳癌隨機分為二組ALNDnofurtheraxillarytreatment

GiulianoetalAnnSurg252:426-332010Giulianoetal.JAMA2011;305:569-575Z0011入組和排除標準入組標準cN0,T1-2H&E證實SLN轉(zhuǎn)移保乳并全乳放療系統(tǒng)輔助治療排除標準IHC檢測微轉(zhuǎn)移

≥3個SLN轉(zhuǎn)移肉眼可見的融合LNSLN結(jié)外浸潤第三野（LN區(qū)域）放療或APBIZ0011:SLN以外的LN轉(zhuǎn)移經(jīng)ALND發(fā)現(xiàn)106例（27.4%）患者有SLN以外的LN轉(zhuǎn)移但SNB組僅0.9%的腋窩復發(fā)局部控制得益于放療和輔助治療！所有患者接受了全乳放療96%ALND和97%SNB接受了全身輔助治療Z0011結(jié)論SLN轉(zhuǎn)移的乳癌，ALND與SNB局部復發(fā)無差別（2.8%vs.4.1%）DFS無差別（82.2%vs.83.9%）OS無差別（91.8%vs.92.5%）雖然沒有達到最初設(shè)定的事件數(shù)和統(tǒng)計學假設(shè)結(jié)果達到了顯著的統(tǒng)計學差別非常低的事件數(shù)以后隨著事件數(shù)增加可能也不會改變結(jié)果中位隨訪6.3年Z0011結(jié)論cT1-2N0乳癌，行保乳+全乳放療和系統(tǒng)輔助治療符合下列條件不須行常規(guī)腋淋巴結(jié)清掃1-2個SN轉(zhuǎn)移（H&E染色）微轉(zhuǎn)移ITC超聲提示1-2個腋LN轉(zhuǎn)移SNB有很好的局控率，OS和DFS也不劣于ALND放療替代ALNDSNB陽性用放療替代腋清是否有相同的局部控制效果副反應AMAROS試驗設(shè)計744例

681例

3131例

2012腋窩外科處理cN0乳癌SNBSNB-，無需進一步處理1-2SNB+，行切線野放療+系統(tǒng)輔助治療，不需腋清SNB+，行腋清＞2個腋LN轉(zhuǎn)移單乳切除老年乳癌和DCIS，無明顯效益擴大適應證臨床試驗RT替代腋清不行腋窩處理乳癌腋窩外科處理100年進展并非所有浸潤性乳腺癌需要腋清分期局部控制OS并不影響分期的準確性和DFS乳癌的腋窩處理是外科醫(yī)生豐富想像力的的杰作體現(xiàn)了乳癌手術(shù)治療的個體化符合“最小有效治療”的原則最大程度保留了患者上肢功能局部治療的進步輔助放射治療保乳術(shù)后的輔助放療降低1/2復發(fā)風險降低1/6死亡風險根治術(shù)后的輔助放療減少4例局部復發(fā)---1例長期生存17項臨床試驗10801例乳癌中位隨訪9年腋LN陰性乳癌，根治術(shù)后輔助放療有害無益輔助治療的進步輔助化療的進步輔助內(nèi)分泌治療的進步輔助靶向治療的進步輔助化療的進步輔助化療能提高生存，降低復發(fā)輔助化療優(yōu)于不化療含蒽環(huán)類藥的方案優(yōu)于非蒽環(huán)類方案含紫杉類方案優(yōu)于非紫杉類方案單藥化療基本無效不改善生存不降低復發(fā)增加副反應大劑量化療不優(yōu)于常規(guī)劑量化療從局部治療發(fā)展為綜合治療腫瘤擴散的解剖學觀念–生物學觀念從簡單的手術(shù)±放療-系統(tǒng)綜合治療輔助化療和內(nèi)分泌治療及分子靶向治療綜合運用使術(shù)后生存率大幅提高輔助化療降低乳癌復發(fā)風險RR=0.84RR=0.71RR=0.89輔助化療降低乳癌死亡風險RR=0.84RR=0.84RR=0.79RR=0.84AdjuvantCMF21%RiskofrecurrenceBonadonnaetal.BMJ2005;330:2171976TheCMFprogrammeCMFvsobservationC,cyclophosphamide;M,methotrexate;F,5-fluorouracilFirstpublication:Bonadonnaetal.NEnglJMed1976;294:405-410Latestdata29%Riskofdeath1976AdjuvantanthracyclinesFirstpublication:Levineetal.JClinOncol1998;16:2651-2658Latestdata1998NCICMA.5CEFvsCMF11%16%RiskofrecurrenceRiskofdeathEBCTCGOverview,Lancet2005;356:1687-1717LatestdataAdjuvanttaxanes19%RiskofrecurrenceRiskofdeath1998Firstpublication:Hendersonetal.ProcAmSocClinOncol1998;17:101a,abs390ACALGB9344AC→PvsAC

19%A,doxorubicin;C,cyclophosphamide;P,paclitaxelLatestdataHayesetal.NEnglJMed2007;357:1496-1506EBCTCG薈萃分析

2005-2011

乳腺癌死亡率10051005100510500403020死亡率(%/年:無復發(fā)婦女的總死亡率)和logrank分析蒽環(huán)類31.0%紫杉類

25.9%%

+SE10年獲益5.1%

(SE1.6)Lorank2p<0.0000115.312.8年10年獲益4.3%

(SE1.0)Lorank2p<0.0000310年獲益4.3%

(SE1.0)Lorank2p<0.00001年年CMF

31.3%蒽環(huán)類

27.0%對照

36.4%CMF

32.2%20.517.819.916.5紫杉類

>蒽環(huán)類

>CMF>無化療PetoR代表早期乳腺癌試驗協(xié)作組(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上發(fā)言輔助內(nèi)分泌治療的進步絕經(jīng)前三苯氧胺是“金標準”其療效與輔助化療相當不論化療與否TAM均明顯獲益絕經(jīng)后TAM曾經(jīng)是“金標準”芳香化酶抑制劑是目前的標準治療絕經(jīng)后乳癌輔助內(nèi)分泌治療療效優(yōu)于化療輔助內(nèi)分泌治療和輔助化療有疊加獲益作用Adjuvanttamoxifen41%31%RiskofrecurrenceRiskofdeathFirstpublication:Lancet1983;1:257-261EBCTCGOverview,Lancet2005;356:1687-1717Latestdata1983NATOtrialTamoxifenvsobservation不論化療與否TAM均明顯獲益TAMvs.NilTAM+化療vs.化療

EBCTCGOverview,Lancet2005;356:1687-1717..Adjuvantaromataseinhibitors15%RiskofrecurrenceFirstpublication:Baumetal.BreastCancerResTreat2001;69:210,abs82001ATACAnastrozolevstamoxifenTheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53LatestdataDisease-freesurvival

HR+patientsPatients

(%)3025201510502618

25982541

25162453

24002361

23062278

21962159

20751995

18961801

17111492

1396608

547Atrisk:

A

T13.9%16.4%25.8%29.9%0123456789302520151050Tamoxifen(T)Anastrozole(A)HR+HR0.8595%CI(0.76,0.94)p-value0.003Follow-uptime(years)Absolutedifference2.5%▲4.1%HR,hazardratio;CI,confidenceinterval后續(xù)的保護作用AI和TAM在乳癌輔助內(nèi)分泌治療:DFSHR=0.85HR=0.59100%59%50%Adjuvantaromataseinhibitors13%RiskofdeathFirstpublication:Regan,etal.LancetOncol.2011[Epub]2011BIG1-98LetrozolevstamoxifenTheATACTrialists'Group,LancetOncol2008;9:45-53LatestdataAI和TAM在乳癌輔助內(nèi)分泌治療:OSHR=0.87HR=0.69100%69%60%AdjuvantHerceptin36%34%RiskofrecurrenceRiskofdeathFirstpresentation:Piccart-Gebhartetal.ASCO2005Smithetal.Lancet2007;369:29-36Latestdata3furtherlargestudieshavealsodemonstratedsimilarsignificantreductionsinriskofrelapseandriskofdeath

Romondetal.NEnglJMed2005;353:1673-1684;Slamonetal.SABCS2006;abs522005HERA1-yearHerceptinvsobservationafterchemotherapy基于4項早期輔助治療超過13,000例病例，為輔助治療使用赫賽汀提供了充實的證據(jù)Piccart-Gebhartetal2005;

Romondetal2005;Slamonetal2006NCCTGN9831(USA)BCIRG006(global)NSABPB-31(USA)IHC/FISHn=35051yearFISH

n=3222IHC/FISHn=2006DocetaxelDocetaxel+carboplatinDoxorubicin+cyclophosphamideTrastuzumabStandard

chemotherapyPaclitaxelHERA(ex-USA)IHC/FISHn=5102Observation2years1year1year1year1year1yearIHC,immunohistochemistry;FISH,fluorescenceinsituhybridisationITT分析顯示:

赫賽汀輔助治療長期的OS獲益是持久的Perezetal2007;Smithetal2007;

Giannietal2009;Slamonetal2009012HERACTxH1yearNSABPB-31/

N9831ACTHHFavours

trastuzumabFavours

notrastuzumabHRBCIRG006ACTHHBCIRG006TCH43中位隨訪

年55HERACTxH1year2NotconfoundedbycrossoverConfoundedbycrossoverEBC,earlybreastcancer;ITT,intenttotreatHER2陽性乳癌輔助治療聯(lián)合赫賽汀是標準治療，目前治療間期為一年早期應用赫賽汀獲益最大早期未使用赫賽汀，2-3年后應用仍可獲益輔助雙膦酸鹽治療ABCSG12試驗唑來膦酸改善DFS和OSZO-FAST試驗唑來膦酸改善DFSAZURE試驗唑來膦酸不改善DFSGAIN試驗伊班膦酸不改善DFSABCSG-12試驗

（2011SABCS更新）1999-2006年1,803例絕經(jīng)前乳腺癌患者ER和/或PR陽性I&II期,<10個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移除新輔助化療外未接受其他化療唑來膦酸治療期：3年骨亞組分析包括404例患者隨機分組1:1:1:1手術(shù)(+放療)他莫昔芬20mg/d

戈舍瑞林

3.6mg/28d阿那曲唑1mg/d+唑來膦酸4mg6個月一次阿那曲唑1mg/d他莫昔芬20mg/d+唑來膦酸4mg6個月一次主要研究終點：DFS。次要研究終點：RFS，OS和骨密度。探索性研究終點：無骨轉(zhuǎn)移生存。ABCSG-12中位隨訪84個月時DFS中位隨訪84個月時，仍能觀察到唑來膦酸有效降低患者DFS事件發(fā)生風險達29%ABCSG-12OS分析中位隨訪84個月時仍能觀察到唑來膦酸有效降低患者死亡風險達39%ABCSG-12DFS事件亞組分析

提示年齡大于40歲患者應用唑來膦酸顯著改善DFSABCSG-12小結(jié)隨訪7年數(shù)據(jù)顯示，總體生存率仍高達95%以上，說明絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌單獨使用內(nèi)分泌治療也非常有效最早在隨訪48個月時觀察到輔助唑來膦酸顯著改善DFS，至中位隨訪84個月（治療結(jié)束后4-5年）仍能觀察到DFS事件發(fā)生風險顯著下降29%，死亡風險下降39%，提示唑來膦酸具有持續(xù)的抗腫瘤作用年齡大于40歲的患者應用唑來膦酸輔助治療獲益更大，提示唑來膦酸輔助治療對于低雌激素水平的患者可能更有效唑來膦酸治療分層分析是非計劃的亞組分析研究終點主要研究終點:12個月時骨密度(BMD)次要研究終點:36個月和60個月時BMD，疾病復發(fā)情況，骨折情況，安全性ZO-FAST:研究設(shè)計Abbreviations:BMD,bonemineraldensity;ER,oestrogenreceptor;PgR,progesteronereceptor;R,randomisation..Identifier:NCT00050011.來曲唑+

初始唑來膦酸(IM-ZOL)

(4mg每6個月)N=1,065乳腺癌I到IIIa期

絕經(jīng)后或腫瘤治療導致絕經(jīng)ER+

和/或

PgR+

T-評分≥–2.0

來曲唑+治療持續(xù):5年R延遲唑來膦酸(D-ZOL)若出現(xiàn)以下情況之一:骨密度T-評分<–2臨床骨折36個月時無癥狀骨折85ZO-FAST:主要研究終點—

腰椎骨密度變化情況Abbreviations:BMD,bonemineraldensity;LS,lumbarspine;ZOL,zoledronicacid.86–6–4–20246初始ZOL延遲ZOL12個月24個月36個月48個月60個月264264290294313311339343360369D5.9%D8.2%D8.8%D9.2%D10.0%腰椎骨密度變化(L2-L4)BMD,%各項P<.0001ZO-FAST:次要研究終點—

胸椎骨密度變化Abbreviations:BMD,bonemineraldensity;TH,totalhip;ZOL,zoledronicacid.87–6–4–20246初始ZOL延遲ZOL12個月24個月36個月48個月60個月306314336349376365394393419434D3.5%D4.6%D5.1%D5.6%D5.8%胸椎骨密度變化,%各項P<.0001ZO-FAST:DFSa將已接受ZOL輔助治療的144例患者進行刪失后分析Abbreviations:DFS,disease-freesurvival;D-ZOL,delayedzoledronicacid;HR,hazardratio;IM-ZOL,immediatezoledronicacid.88ZO-FAST:延遲治療組ZOL使用仍能改善患者DFS89Abbreviations:BMD,bonemineraldensity;CI,confidenceinterval;DFS,disease-freesurvival;DZOL,delayedZOL;ZOL,zoledronicacid.開始ZOL使用(vs未使用)DFS事件發(fā)生風險增加延遲治療組中DFS事件發(fā)生風險降低延遲治療組中初始化療(vs未使用)自然絕經(jīng)后患者(vs治療后絕經(jīng)后患者)研究入組時患者年齡≥65歲

(vs<65歲)腫瘤T-分期≥2

(vsT0或T1)局部淋巴結(jié)侵犯(vs未侵犯)基線BMDT-評分>–1

(vsT-評分≤–1).0330.4621.5590.8241.2261.9492.1551.698Pvalue.172.597.024.042.156.5031100.1ZO-FAST:DFSHR=0.66HR=0.46ZO-FAST:總生存（ITT人群）91Abbreviations:D-ZOL,delayedzoledronicacid;HR,hazardratio;IM-ZOL,immediatezoledronicacid.AZURE試驗主要研究終點：DFSAZURE試驗：乳癌唑來膦酸輔助治療III期臨床試驗AZURE研究的亞組分析ZO-FAST,AZURE,及ABCSG-12:DFS比較HazardRatioZO-FAST

自然絕經(jīng)患者aABCSG-122激素水平達到絕經(jīng)后水平(總體人群)0.20.40.60.811.21.4N=1,803a

定于為入組時自然絕經(jīng)Abbreviation:DFS,disease-freesurvival.1.DatafromColemanRE,etal.NEnglJMed.2011;365(15):1396-1405;2.DatafromGnantM,etal.LancetOncol.2011;12(7):631-641.n=888n=1,041AZURE1絕經(jīng)>5yrPvalue.02.0998.0080.750.710.6894結(jié)論ZO-FAST研究60個月隨訪數(shù)據(jù)證實唑來膦酸初始使用可有效增加患者骨密度與唑來膦酸延遲組相比，初始使用唑來膦酸可有效降低DFS事件發(fā)生風險達34%，兩組間絕對差異達(91.9%vs88.3%)與ABCSG-12和AZURE研究（絕經(jīng)后超過5年亞組）觀察到ZOL改善DFS結(jié)果相類似，ZO-FAST研究也支持了唑來膦酸對于低雌激素水平水平患者具有潛在抗腫瘤特性唑來膦酸治療分層分析是非計劃的亞組分析！95Abbreviations:BMD,bonemineraldensity;DFS,disease-freesurvival;

GAIN研究：一項比較ETC與EC