恒定自然殺傷T（iNKT）細(xì)胞制劑制備及質(zhì)量控制規(guī)范（征求意見稿）

1恒定自然殺傷T（iNKT）細(xì)胞制劑制備及質(zhì)量控制規(guī)范本文件規(guī)定了恒定自然殺傷T細(xì)胞的術(shù)語和定義、基本要求、制備過程、記錄、質(zhì)量控制以及質(zhì)量GB/T37864生物樣本庫質(zhì)量和能力通用GB50346生物安全實(shí)驗(yàn)室建筑技術(shù)具有一定的免疫記憶和調(diào)節(jié)功能的特殊的免疫細(xì)胞，與傳統(tǒng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞在功能和特征在特定時間從受試者或捐獻(xiàn)者中采集的器官、組織等標(biāo)2下列縮略語適用于本文件。HIV:人類免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus)4.1.1恒定自然殺傷T細(xì)胞制備機(jī)構(gòu)場地應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符4.1.2恒定自然殺傷T細(xì)胞制備機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室或廠房應(yīng)由具有潔凈實(shí)驗(yàn)室設(shè)計建設(shè)資質(zhì)的工程公司設(shè)計與建造，并應(yīng)符合GB19489、GB50073、GB50346和GB50591的規(guī)定。建設(shè)完成后，各功能區(qū)域的潔凈級別應(yīng)由專業(yè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測并出具合格證明。4.1.3細(xì)胞制備功能區(qū)應(yīng)按恒定自然殺傷T細(xì)胞制備工藝進(jìn)行各區(qū)域設(shè)計，符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則》要求。制備機(jī)構(gòu)應(yīng)配備獨(dú)立質(zhì)量檢測實(shí)驗(yàn)室，并符合GB19489和GB50346的4.2.1恒定自然殺傷T細(xì)胞的制備機(jī)構(gòu)應(yīng)優(yōu)先選用符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則》的要求，并獲得國家資質(zhì)認(rèn)證的設(shè)備、儀器、耗材和試劑。4.2.2恒定自然殺傷T細(xì)胞的制備機(jī)構(gòu)應(yīng)對設(shè)備、儀器、耗材和試劑供應(yīng)商進(jìn)行資質(zhì)審核認(rèn)證，要求4.2.3恒定自然殺傷T細(xì)胞的制備機(jī)構(gòu)設(shè)備和儀器正式使用前應(yīng)做安裝確認(rèn)(IQ)、運(yùn)行確認(rèn)(0Q)和性能確認(rèn)(PQ),并定期進(jìn)行第三方校準(zhǔn)，不得使用有安全隱患的儀器操作樣本及細(xì)胞制品。4.2.4恒定自然殺傷T細(xì)胞的制備機(jī)構(gòu)應(yīng)對設(shè)備與儀器進(jìn)行編號建檔，并建立標(biāo)準(zhǔn)操作流程(SOP),確4.3.2恒定自然殺傷T細(xì)胞制備和質(zhì)控技術(shù)人員應(yīng)具備的健康要求：HAV、HBV、HCV、HIV及梅毒的抗體檢測應(yīng)為陰性，并且(矯正)視力正常，無色盲、色弱。4.3.3恒定自然殺傷T細(xì)胞制備和質(zhì)控技術(shù)人員應(yīng)半年接受體檢一次，有呼吸道感染或發(fā)熱等疾病狀態(tài)下不得進(jìn)入潔凈操作區(qū)，需完全康復(fù)后方可恢復(fù)崗位操作。4.3.4恒定自然殺傷T細(xì)胞制備和質(zhì)控技術(shù)人員上崗前應(yīng)經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)，內(nèi)容包括但不限于干細(xì)胞理全、儀器設(shè)備使用與維護(hù)方法、物料管理與清潔衛(wèi)生、崗位職責(zé)、操作規(guī)范等內(nèi)容。5.1樣本采集5.1.1基本原則35.1.1.15.1.1.25.1.1.35.1.1.45.1.1.55.1.2.1樣本采集制備方應(yīng)對供者的基本信息與健康信息進(jìn)行詳細(xì)采集與記錄，同時做好對供者的隱a)一般傳染性疾病或其他遺傳疾?。篐IV、HBV、HCVb)傳染性皮膚病(未治愈的)；采集場所應(yīng)達(dá)到Ⅲ級潔凈手術(shù)室要求。采集人員應(yīng)具有醫(yī)師職業(yè)證，且經(jīng)過相應(yīng)的技術(shù)培訓(xùn)。5.2.1恒定自然殺傷T細(xì)胞分離與培養(yǎng)應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范5.3.1恒定自然殺傷T細(xì)胞換液操作應(yīng)嚴(yán)格遵照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)5.3.2換液時間及頻次應(yīng)根據(jù)恒定自然殺傷T細(xì)胞生長情況及培養(yǎng)基狀5.3.3換液操作時吸棄培養(yǎng)瓶中原有的部分或全部培養(yǎng)液，再加入新鮮培養(yǎng)液。首次換液需要在鏡下5.4.1恒定自然殺傷T細(xì)胞傳代操作應(yīng)嚴(yán)格遵照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)4T/XXXXXXX—XXXX5.4.3傳代所使用消化酶應(yīng)符合恒定自然殺傷T細(xì)胞分離與培養(yǎng)的基本要求，盡量采用國家已批準(zhǔn)的5.5.1恒定自然殺傷T細(xì)胞凍存操作應(yīng)嚴(yán)格遵照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則》要求，保證無外源微生物污染，相關(guān)操作均進(jìn)行記錄并入檔保存至少30年。5.5.2經(jīng)制備數(shù)量達(dá)到凍存要求的恒定自然殺傷T細(xì)胞系可進(jìn)行凍存操作，凍存細(xì)胞應(yīng)加入適當(dāng)?shù)膬?.5.3凍存液成分應(yīng)符合恒定自然殺傷T細(xì)胞分離與培養(yǎng)的基本要求，盡量采用國家已批準(zhǔn)的臨床級產(chǎn)品或藥品輔料，二甲基亞砜含量不得超過10%,如必須使用動物源性血清，應(yīng)確保其無特定動物源性5.5.4凍存細(xì)胞應(yīng)標(biāo)明細(xì)胞名稱、培養(yǎng)條件、代次、批次、操作人員、凍存日期等信息，并具有唯一5.5.5液氮凍存應(yīng)使用符合要求的液氮容5.6.2穩(wěn)定性考察的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括但不5.6.3恒定自然殺傷T細(xì)胞在凍存后1周復(fù)蘇存活率不應(yīng)低于70%,1年復(fù)蘇存活率不應(yīng)低于50%。5.6.4常規(guī)每年至少執(zhí)行一次穩(wěn)定性考察計劃，如遇特殊情況(例如液相液氮罐故障)可臨時性增加5.6.5應(yīng)對年度性的穩(wěn)定性考察結(jié)果進(jìn)行趨勢分析，便于監(jiān)測細(xì)胞采集、運(yùn)輸、分離、培養(yǎng)、凍存、復(fù)蘇等生產(chǎn)制備環(huán)節(jié)進(jìn)行留樣(保存液、清洗液液等)檢測。細(xì)菌和真菌檢測結(jié)果都應(yīng)為陰性。參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則3301支原體檢測本采集、運(yùn)輸、分離、培養(yǎng)、凍存、復(fù)蘇等生產(chǎn)制備環(huán)節(jié)進(jìn)行留樣(保存液、存液等)檢測。支原體檢測結(jié)果都應(yīng)為陰性。5參照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則114凍存液等）檢測。各類樣本中的內(nèi)毒素檢測值應(yīng)≤1E采用流式細(xì)胞術(shù)以及ELISA技術(shù)測定恒定自然殺傷T細(xì)胞對于活化的人總淋巴細(xì)胞的增殖和對不同然殺傷T細(xì)胞致瘤性。體內(nèi)致瘤試驗(yàn)嚴(yán)格遵照動物倫理要求執(zhí)行，單只小鼠接種恒定自然殺傷T細(xì)胞數(shù)各代數(shù)及批次恒定自然殺傷T細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)應(yīng)符合流式檢測比例要求，單一細(xì)胞系的恒定自然恒定自然殺傷T細(xì)胞制備機(jī)構(gòu)應(yīng)對由同一供體、同一時間、使用同一工藝采集和分離獲得的細(xì)胞進(jìn)6T/XXXXXXX—XXXX恒定自然殺傷T細(xì)胞制備機(jī)構(gòu)應(yīng)對每一批次細(xì)胞制劑單獨(dú)留樣保存，詳細(xì)記錄批號、代次、生產(chǎn)日胞制劑的質(zhì)量復(fù)核檢驗(yàn)，并出具檢驗(yàn)報告。復(fù)核質(zhì)量檢驗(yàn)報告出具時間應(yīng)在該批次恒定自7.1.2恒定自然殺傷T細(xì)胞及檢測標(biāo)本的采集和運(yùn)輸符合標(biāo)準(zhǔn)要求。7.1.3恒定自然殺傷T細(xì)胞及檢測標(biāo)本的接收、標(biāo)識以及暫存符合標(biāo)準(zhǔn)要求。7.1.6細(xì)胞分離、處理、檢測等所使用的設(shè)備應(yīng)符合設(shè)備管理要求(標(biāo)識清晰正確，在合格計量校驗(yàn)期內(nèi)定期維護(hù)保養(yǎng)等);與細(xì)胞接觸的器械應(yīng)經(jīng)消毒滅菌并在有效期內(nèi)。7.1.7細(xì)胞制備、檢測所用物料應(yīng)經(jīng)確認(rèn)來自7.1.8應(yīng)核對供者檢