ZIC2基因雜合突變家系顱腦MRI表現(xiàn)

摘要

本研究報(bào)道一組在我院行系統(tǒng)產(chǎn)前檢查的家系病例資料，包括父親、母親、胎兒及同胞姐姐的頭顱MRI、基因檢測（人全外顯子組高通量測序及變異位點(diǎn)Sanger測序）資料。母親、姐姐及胎兒均攜帶ZIC2基因c.386_387insGGCGCCG（p.Gly133AlafsTer236）雜合突變。姐姐MRI表現(xiàn)為典型的半腦葉型前腦無裂畸形影像特征；母親及胎兒頭顱MRI均表現(xiàn)為四疊體池呈囊狀增寬、胼胝體部分缺失。同一基因突變位點(diǎn)，其臨床表型可截然不同。當(dāng)胎兒頭顱MRI提示胼胝體發(fā)育不全時不能除外與ZIC2基因突變相關(guān)的前腦無裂畸形，有必要進(jìn)一步基因檢測。前腦無裂畸形（holoprosencephaly，HPE）是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形，因前腦完全或部分未分裂而引起的一系列異常，包括腦部結(jié)構(gòu)異常以及嚴(yán)重的中線性顏面部畸形。本病較少見，預(yù)后差，存活率低，主張?jiān)缙谠\斷、早期終止妊娠。ZIC2基因是HPE5型的致病基因，其突變引起的HPE占各種類型HPE的3%［2］?，F(xiàn)將一家系病例子代與親代同為ZIC2基因突變卻具有不同表征報(bào)道如下。一、資料與方法1.病例資料：回顧性分析2018年10月在本院行系統(tǒng)產(chǎn)前檢查的一組病例4例，包括孕24+5周胎兒、母親、父親、胎兒的姐姐。母親31歲，初診發(fā)現(xiàn)單上頜中切牙（一中切牙缺失），孕24+5周，余臨床表型未見明顯異常。其孕產(chǎn)史：孕4產(chǎn)1，2008年10月生一女，即為本組病例中的姐姐，為典型HPE患兒；2014年3月及2015年5月第2、3次妊娠，孕早期行胎兒檢查均為全前腦畸形，第3胎染色體核型檢查為46，XY［10］/46,XX［33］，提示性染色體異常，2胎均引產(chǎn)。

姐姐10歲，HPE患兒。發(fā)育落后，嚴(yán)重智力障礙；頭圍較小,顱面比例失調(diào)，眼距過窄；雙上肢肌強(qiáng)直，呈屈曲狀，雙下肢不能獨(dú)立站立、行走。父親35歲，臨床表現(xiàn)未見明顯異常。父母及姐姐行全外顯子組高通量測序，家系成員及胎兒行基因變異位點(diǎn)Sanger測序檢測。

2.基因檢測儀器與方法：提取家系外周血基因組DNA后，采用Agilent公司人全外顯子組捕獲試劑盒（SureselectHumanAllExonV6Kit）進(jìn)行外顯子片段捕獲，llluminaHiseqX10平臺進(jìn)行高通量測序。對家系成員外周血基因組DNA、胎兒羊水細(xì)胞DNA進(jìn)行Sanger測序，確認(rèn)基因變異位點(diǎn)。

3.MR檢查及圖像分析：胎兒及成人頭顱MRI采用PhilipsAchieva1.5TMR掃描儀，胎兒頭顱采用體部8通道相控陣線圈檢查，孕婦仰臥位囑平靜呼吸。橫斷面、矢狀面、冠狀面掃描，掃描序列主要采用平衡式快速梯度回波（balance-fastfieldecho，B-FFE）序列，重復(fù)時間（repetitiontime，TR）3.4ms，回波時間（echotime，TE）1.7ms，視野350mm×350mm，層間距0~1mm；單次激發(fā)快速自旋回波（singleshotturbospinecho，SS-TSE）序列，TR15000ms，TE243ms，視野350mm×350mm，激勵次數(shù)1次，層厚5mm，層間距0~1mm。成人頭顱采用標(biāo)準(zhǔn)頭頸部線圈，進(jìn)行T1WI、T2WI及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluidattenuatedinversionrecovery，F(xiàn)LAIR）序列T2WI掃描。FLAIR序列T2WI掃描參數(shù)：TR6000ms，反轉(zhuǎn)時間2000ms，TE2140ms，視野230mm×183mm，層間距0.6~1.2mm。成人及胎兒頭顱MRI由2名5年以上相關(guān)MRI診斷經(jīng)驗(yàn)的主治以上職稱醫(yī)師共同閱片，意見不統(tǒng)一時由3名以上醫(yī)師同時討論決定。主要觀察指標(biāo)為頭顱病變部位、形態(tài)、信號特點(diǎn)，周圍腦實(shí)質(zhì)是否受壓改變，有無合并其他發(fā)育異常。二、結(jié)果1.基因檢測：父母及姐姐均行全外顯子組測序。母親及姐姐均為ZIC2基因編碼區(qū)c.386_387insGGCGCCG雜合突變攜帶者，該變異導(dǎo)致從第133號氨基酸甘氨酸（Gly）開始的氨基酸合成發(fā)生改變，并在改變后的第236個氨基酸終止（p.Gly133AlafsTer236），為移碼變異。父親無該基因突變。對胎兒進(jìn)行該ZIC2基因突變位點(diǎn)檢測，Sanger測序結(jié)果提示胎兒ZIC2基因同樣存在c.386_387insGGCGCCG（p.Gly133AlafsTer236）雜合突變，與其母親基因型一致。22周胎兒彩超提示心臟室間隔缺損。經(jīng)產(chǎn)前優(yōu)生遺傳咨詢，于孕26周選擇終止妊娠。

2.MRI表現(xiàn)：母親及胎兒頭顱MRI均表現(xiàn)為四疊體池呈囊狀增寬，鄰近腦組織輕度受壓改變；胼胝體發(fā)育異常（母親胼胝體壓部形態(tài)偏細(xì)小；胎兒則為體部及壓部未見顯示）；母親腦室系統(tǒng)未見擴(kuò)張；胎兒兩側(cè)側(cè)腦室后角飽滿，中線結(jié)構(gòu)居中，腦干和小腦未見異常（圖1,

2,

3,

4）。圖1，2

母親頭顱MRI橫斷面及矢狀面T2WI，示胼胝體壓部形態(tài)細(xì)小圖3，4

胎兒頭顱MRI橫斷面及矢狀面T2WI，示胼胝體體部及壓部未見顯示圖5，6

姐姐5歲齡頭顱MRI橫斷面及矢狀面T2WI，示前腦無裂畸形。胼胝體嘴部、體部及膝部缺如，壓部可見顯示，但形態(tài)細(xì)小姐姐5歲時外院頭顱MRI表現(xiàn)為半腦葉型HPE，大腦半球前部（額葉、基底節(jié)、側(cè)腦室前角）融合，胼胝體發(fā)育不全（圖5，6）。

父親頭顱MRI未見明顯異常。三、討論HPE為前腦分裂異常的一組疾病，是在胚胎發(fā)育第4~6周原始前腦形成端腦和間腦時因環(huán)境因素及遺傳易感性影響，致大腦前端中線結(jié)構(gòu)不分裂，多數(shù)合并其他結(jié)構(gòu)畸形，大部分病例伴發(fā)染色體異常。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，HPE活產(chǎn)兒發(fā)生率為1/（5200~16000）。目前發(fā)現(xiàn)HPE1(21q22.3)、SIX3(2q21)、SHH(7q36）及ZIC2（13q32）位點(diǎn)突變是導(dǎo)致HPE相對明確的致病基因。最新研究顯示人類ZIC2基因致病機(jī)制為基因位點(diǎn)突變、缺失或重復(fù)插入擾亂開放閱讀框序列，導(dǎo)致mRNA轉(zhuǎn)錄缺陷，蛋白翻譯表達(dá)異常；雜合突變，即13q32雜合性缺失至ZIC2表達(dá)減少，會影響背側(cè)神經(jīng)板分化，致前后神經(jīng)孔閉合延遲，形成HPE。

本病例家系中，同胞姐姐及24+5周胎兒ZIC2基因的雜合突變（c.386_387insGGCGCCG）來自母親。姐姐MRI結(jié)果表現(xiàn)為HPE5型，典型半腦葉型HPE影像特征。母親臨床表現(xiàn)為單上頜中切牙，母親及孕24周胎兒頭顱MRI均表現(xiàn)為四疊體池呈囊狀增寬、胼胝體部分缺失。該基因突變尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。已有報(bào)道該基因變異位置相近變異c.386-392delCGGCGCC與HPE有關(guān)。另有病例報(bào)道，ZIC2的突變位于13q32.2q32.3區(qū)域則與小腦發(fā)育不良（Dandy-Walker綜合征）有關(guān)。

ZIC2相同基因位點(diǎn)突變，攜帶者臨床表型卻截然不同。一方面，腦的發(fā)育往往會在一個時期內(nèi)形成多個結(jié)構(gòu)，影響發(fā)育的任何因素包括基因突變等都可能會導(dǎo)致多個結(jié)構(gòu)并發(fā)畸形。即使有著相同基因突變的同胞兄弟姐妹也可能影響時間節(jié)點(diǎn)不同而出現(xiàn)不同的發(fā)育畸形。另一方面，有研究報(bào)道指出，HPE的畸形范圍很廣，可以為典型的獨(dú)眼畸形/喙鼻（cyclopia/proboscis)，也可以表現(xiàn)為相當(dāng)無癥狀的形式，單上頜骨中切牙為HPE的一種輕癥表現(xiàn)。ZIC2(13q32）的突變會引起這種特定表型HPE，被歸納為ZIC2突變HPE。本組病例中母親有可能為這一特定表型的HPE。

胼胝體發(fā)育不良屬于神經(jīng)管閉合畸形，發(fā)生于妊娠第4~10周，到18~20周發(fā)育完全，常合并其他畸形，如半球間裂囊腫等。臨床上常表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、智力障礙、抽搐、中線顱面部發(fā)育不良，或是部分中線結(jié)構(gòu)缺少。在本組病例母親頭顱MRI中可見胼胝體壓部形態(tài)細(xì)小，失去球莖外形；其臨床表征未出現(xiàn)智力障礙等相關(guān)表現(xiàn)。而24+