醫(yī)學-icu重癥患者抗感染的理想選擇

重癥患者

抗感染的理想選擇第一部分

ICU感染現狀住院患者感染發(fā)生率逐年增高美國22年間7.5億住院患者共發(fā)生10,319,418次感染感染的年平均增長率為8.7%MartinGS.NEnglJMed.2003;348(16):1546-1554感染是ICU患者死亡的首要原因ICU中感染患者：病死率高達60%，占ICU總醫(yī)療費用的40%1ICU患者感染發(fā)生率及病死率隨著年齡的增加呈增加趨勢2VincentJl.JAMA.2009;302(21):2323-2329.AngusDC.CritCareMed.2001;29(7):1303-1310EPICII調查ExtendedPrevalenceofInfectioninIntensiveCareStudy，一項回顧性研究，分析了75個國家1265個ICU的13,796例患者的基礎特征、細菌學、治療及預后調查結果：ICU重癥患者易合并感染ICU感染患者死亡率及住院時間顯著高于非感染患者ICU患者疾病嚴重程度及器官衰竭程度越高，患者的感染率越高VincentJl.JAMA.2009;302(21):2323-2329.EPICII結果1：

ICU重癥患者易合并感染調查當日，13,796名ICU患者中感染率高達51%ICU住院時間>7天的患者感染率高達70%VincentJl.JAMA.2009;302(21):2323-2329.EPICII結果2：

ICU感染患者死亡率增高、住院時間延長ICU感染患者死亡率及住院時間顯著高于非感染患者P<.001住院時間,天死亡率%P<.001VincentJl.JAMA.2009;302(21):2323-2329.EPICII結果3：

器官功能障礙及疾病嚴重程度越高，感染率越高ICU患者疾病嚴重程度及器官衰竭程度越高，患者的感染率越高VincentJl.JAMA.2009;302(21):2323-2329.重癥感染是MODS的主要致病因素北京市科委重大項目MODS課題組.中國危重病急救醫(yī)學.2007;19(1):2-6.ICU病原學特征病原菌分布Mohnarin2010年度ICU細菌耐藥監(jiān)測報告結果顯示：ICU分離到的前5位病原菌見下圖沈萍（浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院）.中華醫(yī)院感染學雜志2012;22(3):481-485.我國ICU病原菌的來源以非發(fā)酵菌為主，鮑曼不動桿菌居首位ICU病原學特征細菌耐藥狀況耐碳青霉烯類非發(fā)酵菌比例上升迅速，鮑曼不動桿菌尤為嚴重耐藥率2006-2010年ICU鮑曼不動桿菌耐藥率1.肖永紅.中華醫(yī)院感染學雜志.2008;18(9):1223-1227.2.肖永紅.中華醫(yī)院感染學雜志.2010;20(16):2384-2388.3.陳宏斌（中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)院）.中國臨床藥理學雜志.2011;27(7):483-489.4.沈萍.中華醫(yī)院感染學雜志2012;22(3):481-485.ICU病原學特征細菌耐藥狀況耐碳青霉烯類非發(fā)酵菌比例增加，銅綠假單胞菌耐藥率居高不下耐藥率2006-2010年ICU銅綠假單胞菌耐藥率1.肖永紅.中華醫(yī)院感染學雜志.2008;18(9):1223-1227.2.肖永紅.中華醫(yī)院感染學雜志.2010;20(16):2384-2388.3.陳宏斌.中國臨床藥理學雜志.2011;27(7):483-489.4.沈萍.中華醫(yī)院感染學雜志2012;22(3):481-485.ICU病原學特征細菌耐藥狀況對碳青霉烯耐藥的腸桿菌屬已經出現，且發(fā)生率略有增長1.2腸桿菌屬對碳青霉烯類耐藥較既往增加，尤其在肺炎克雷伯菌中更為明顯1.陳宏斌.中國臨床藥理學雜志.2011;27(7):483-489.2.沈萍.中華醫(yī)院感染學雜志2012;22(3):481-485.總結ICU住院時間>7天的患者感染率高達70%。我國ICU病原菌的來源以非發(fā)酵菌為主，鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌是ICU非發(fā)酵菌感染的主要病原體。我國ICU細菌耐藥狀況逐漸惡化，耐碳青霉烯類非發(fā)酵菌比例上升迅速，鮑氏不動桿菌尤為嚴重。第二部分

碳青霉烯暴露

導致鮑曼不動桿菌耐藥加重ReddyT.AntimicrobAgentsChemother.2010May;54(5):2235-8.碳青霉烯的使用與

鮑曼不動桿菌對碳青霉烯的耐藥率增加相關CaoJ.ClinPharmacol.2012Feb2.[Epubaheadofprint]DDDs/1000患者天耐藥率（%）圖中線條表明耐藥率，柱狀表示碳青霉烯類用藥量。碳青霉烯類暴露

顯著增加鮑曼不動桿菌耐藥的風險風險比分析：既往應用碳青霉烯類抗生素顯著增加耐碳青霉烯類不動桿菌（CRAB）發(fā)生風險（OR=14.8，，P=0.002)，而既往使用頭孢菌素類與CRAB發(fā)生沒有顯著相關性（p=0.27）KimYJ.JKoreanMedSci.2012May;27(5):471-5.OR既往應用抗生素發(fā)生CRAB的風險比（OR）P=0.27P=0.002YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947細菌對碳青霉烯類耐藥的

最重要機制是產生碳青霉烯酶鮑曼不動桿菌菌株OXA-23基因（87.5%）周華.中華流行病學雜志.2009,30(3):269-272.總結第三部分

ICU感染的抗生素治療優(yōu)化方案ICU常見感染發(fā)生部位EPCIII研究結果顯示，ICU感染最常發(fā)生于呼吸道、腹腔和血液1在ICU領域中，常見三大嚴重感染性疾病為：醫(yī)院獲得性肺炎、重癥腹腔感染、膿毒癥2VincentJl.JAMA.2009;302(21):2323-2329.任新生.中華急診醫(yī)學雜志.2011;20(3):235-236.目錄呼吸機相關肺炎（VAP）膿毒癥和膿毒性休克35重癥腹腔感染12VAP主要致病菌中國16家大型教學醫(yī)院HAP臨床調查結果顯示：VAP以細菌性肺炎占明顯優(yōu)勢，鮑曼不動桿菌為最常見的致病菌。VAP病原菌分布情況（%）中國16家大型教學醫(yī)院HAP臨床調查.MDR菌是晚發(fā)VAP的主要致病菌

DRPark.RespirCare.2005;50::742–763.肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSA腸道革蘭陰性菌共生菌MDR病原菌(如耐藥革蘭陰性菌和MRSA)少見致病菌條件致病菌早發(fā)性VAP晚發(fā)性VAP圖中線條粗細的變化表明該線條所代表病原菌在VAP不同分期檢出多少的變化。舒普深全面覆蓋VAP常見G-菌據2010年中國CHINET耐藥監(jiān)測結果，VAP常見G-菌對醫(yī)院感染常用抗菌藥物耐藥率比較如下：舒普深亞胺培南頭孢吡肟頭孢他啶鮑曼不動桿菌30.757.164.164.2銅綠假單胞菌17.930.819.321.6肺炎克雷伯菌14.88.823.835.4大腸埃希菌6.51.625.730.7VAP常見G-菌對抗菌藥物耐藥率（%）非發(fā)酵菌對碳青霉烯類耐藥嚴重，尤其鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類耐藥率已>50%舒普深是監(jiān)測報告中唯一對所有常見菌對其耐藥率均<35%的抗菌藥物朱德妹.中國感染與化療雜志2011;11(5):321-329.頭孢哌酮、舒巴坦對不動桿菌

具有協同和相加抗菌作用頭孢哌酮聯合舒巴坦對61%的不動桿菌菌株表現出抗菌協同作用，對39%的不動桿菌菌株表現出相加作用。JonesRN.JClinMicrobiol.1987;25(9):1725-1729.耐藥率（%）WangFD,etal.IntJAntimicrobAgents.2004Jun;23(6):590-5.舒普深在肺組織內有高的平均濃度舒普深在靜注2g后在肺組織內的平均濃度與對常見致病菌的MIC90值比較*0.10.50121020舒巴坦頭孢哌酮7.84mg/ml肺組織內平均藥物濃度(mg/ml)DeguchiK.JpnJAntibiot.1994Feb;47(2):161-9.舒普深有效治療下呼吸道感染李家泰.中華內科雜志.1996;35(12):819-823.舒普深是鮑曼不動桿菌感染首選抗菌藥物國內VAP患者鮑曼不動桿菌檢出率較高，2012年發(fā)表的《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》推薦頭孢哌酮/舒巴坦作為鮑曼不動桿菌感染治療的首選抗菌藥物。鮑曼不動桿菌感染的抗菌藥物選擇非多MDR鮑曼不動桿菌感染可根據藥敏結果選用β-內酰胺類抗生素等抗菌藥物MDRAB感染根據藥敏選用頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦或碳青霉烯類抗生素，可聯合應用氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物等XDRAB感染國內目前較多采用以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎的聯合方案如頭孢哌酮/舒巴坦＋多西環(huán)素（靜滴）/米諾環(huán)素（口服）陳佰義.中華醫(yī)學雜志.2012;92(2):76-85.抗菌藥物初始經驗性治療原則

——抗菌藥物的選擇進行初始經驗性治療時，選擇抗菌藥物應重點考慮以下三個因素VAP發(fā)生的時間（早發(fā)/晚發(fā)）本地區(qū)（甚至本病區(qū)）細菌流行病學監(jiān)測資料（如病原菌譜及耐藥譜等）以及患者是否存在MDR菌感染高危因素可能的病原菌可選擇藥物早發(fā)VAP（≤4天）、不存在或低多藥耐藥菌感染高危因素肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌抗菌藥物敏感的G-腸桿菌大腸埃希氏菌肺炎克雷伯菌變形桿菌沙雷氏菌MSSA廣譜青霉素/β-內酰胺酶抑制劑（如阿莫西林/克拉維酸鉀、氨芐西林/舒巴坦）或2代/3代頭孢菌素（如頭孢呋辛、頭孢噻肟）或喹諾酮類（如左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星）或窄譜碳青霉烯類（如厄他培南）晚發(fā)VAP（≥5天）、存在高多藥耐藥菌感染高危因素：⑴90天內曾使用抗菌藥物；⑵入院超過5天；⑶居住在耐藥菌高發(fā)的社區(qū)或特殊醫(yī)療機構；⑷正在接受免疫抑制治療或存在免疫功能障礙上述病原菌銅綠假單胞菌產ESBL腸桿菌科菌（如肺炎克雷伯菌）不動桿菌屬MRSA頭孢菌素類藥物（如頭孢哌酮、頭孢他啶頭孢吡肟）或碳青霉烯類（如亞胺培南、美羅培南）或β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑（如頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）考慮G-耐藥菌感染可聯用：⑴喹諾酮類（如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星）⑵氨基糖苷類（如阿米卡星、慶大霉素）考慮G+耐藥菌感染可聯用：⑴利奈唑胺⑵糖肽類（如萬古霉素，替考拉寧）呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南（2013）單藥治療30-50%可產生耐藥菌，聯合用藥可降低不充分治療和無效治療的發(fā)生率抗菌藥物的目標性治療單獨使用三代頭孢增加ESBL耐藥的機會，四代頭孢仍存在爭議，可選擇碳青霉烯類藥物或替加環(huán)素抗感染此外，還需考慮藥物在危重患者體內的PK/PD，影響因素有：藥物的作用方式(時間/濃度依賴)藥物的表觀分布容積與蛋白結合率患者的病理生理狀態(tài)(是否存在嚴重的毛細血管漏)血漿蛋白水平及循環(huán)、肝、腎功能情況患者接受治療的手段(CRRT/ECMO等)病原菌的MIC有條件需行藥物濃度監(jiān)測呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南（2013）抗菌藥物目標性治療對VAP患者進行經驗性抗感染治療基礎上，一旦獲得病原學證據應及時轉為目標性治療抗菌藥物的目標性治療是在對患者臨床特征充分評估并獲取病原學培養(yǎng)及藥敏結果的前提下，按照致病菌藥敏結果給予抗菌藥物針對性治療的一種策略病原菌可選擇的藥物銅綠假單胞菌頭孢菌素類藥物（如頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢吡肟），或碳青霉烯類（如亞胺培南、美羅培南），或β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑（如頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）可聯合使用抗假單胞菌的喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星），或氨基糖苷類（如阿米卡星、慶大霉素）鮑曼不動桿菌含舒巴坦的β-內酰胺類復方制劑（如頭孢哌酮/舒巴坦，氨芐西林/舒巴坦），或碳青霉烯類（如亞胺培南、美羅培南）可聯合使用氨基糖苷類（如阿米卡星），或四環(huán)素類（如米諾環(huán)素、多西環(huán)素、替加環(huán)素），或喹諾酮類（如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星），或多粘菌素E產ESBL腸桿菌β-內酰胺類/β-內酰胺酶抑制劑（如頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦），或碳青霉烯類

（如亞胺培南、美羅培南），或四環(huán)素類（如替加環(huán)素）MRSA利奈唑胺，或糖肽類（如萬古霉素，替考拉寧），或四環(huán)素類（如替加環(huán)素）呼吸機相關性肺炎診斷、預防和治療指南（2013）目錄VAP膿毒癥和膿毒性休克35重癥腹腔感染21ICU腹腔感染現狀管向東.中國實用內科雜志.2008;28(7):609-611.國外，外科ICU中IAIs的發(fā)生率為5.75％，其中73.7％的IAIs患者發(fā)生器官功能衰竭，22.6％的IAIs患者死亡國內，外科ICU院內感染雖然仍以下呼吸道感染最常見，但是IAls已經占居第2位，其感染構成比占11.4％器官功能衰竭和死亡的發(fā)生率較高。國內病原菌分布根據亞太地區(qū)腹腔感染的SMART研究結果顯示：在ICU內，引起腹腔感染的病原菌以G-菌為主，分離率最高的前5位病原菌見下圖HsuehPR.IntJAntimicrobAgents.2010Nov;36(5):408-14.病原菌耐藥監(jiān)測結果敏感菌檢出率LiuYM,IntJAntimicrobAgents.2012Jun;40Suppl:S11-7.腹腔感染常見G-菌對抗菌藥物的耐藥率腹腔感染常見G-菌對常用抗菌藥物的耐藥率檢測結果顯示：舒普深是唯一對所有常見G-耐藥率<20%的抗菌藥物。抗菌藥物銅綠假單胞菌大腸埃希菌肺炎克雷伯菌屎腸球菌R/%R/%R/%R/%舒普深17.96.514.812.3頭孢他啶21.630.735.438.6頭孢吡肟19.325.723.815.7亞胺培南30.81.68.85.2環(huán)丙沙星22.459.530.118.2朱德妹.中國感染與化療雜志2011;11(5):321-329.舒普深抗菌譜覆蓋腹腔感染常見致病菌菌屬菌種舒普深G+需氧菌葡萄球菌屬敏感株鏈球菌屬√√G-需氧菌腸桿菌科（ESBL-）腸桿菌科（ESBL+）克雷伯菌屬大腸埃希菌非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌√√√√√√√√厭氧菌擬桿菌屬√舒普深1.5g說明書.舒普深治療腹腔感染療效確切Mascot研究中，舒普深單藥療效和安全性均優(yōu)于研究采用的聯合用藥方案ChandraA.SurgInfect(Larchmt).2008Jun;9(3):367-76.P=0.017舒普深具有更出色的臨床療效患者百分比（%）舒普深具有更優(yōu)異的殺菌活性P=0.029患者百分比（%）舒普深治療腹腔感染更安全Mascot研究中，舒普深單藥療效和安全性均優(yōu)于研究采用的聯合用藥方案患者百分比（%）ChandraA.SurgInfect(Larchmt).2008Jun;9(3):367-76.目錄VAP膿毒癥和膿毒性休克25重癥腹腔感染31膿毒癥現狀美國一項大樣本研究統(tǒng)計結果顯示：住院患者膿毒癥發(fā)生率較高，ICU高達51.1%，病死率可達34.1%1國內一項對ICU膿毒癥發(fā)病情況的回顧性研究結果，見下圖2AngusDC.CritCareMed.2001Jul;29(7):1303-10.張振輝.中國急救醫(yī)學.2008;28(3):212-214.患者比例(%)舒普深覆蓋膿毒癥主要致病菌我國一項對750例膿毒癥患者血培養(yǎng)結果的回顧性研究分析結果顯示，G-菌是主要致病菌1。舒普深抗菌譜覆蓋膿毒癥主要致病菌2。細菌類型主要細菌舒普深革蘭陰性菌57.5%大腸埃希菌肺炎克雷伯菌沙門菌假單胞菌不動桿菌62.3%21.7%11.6%2.9%1.4%√√√√√革蘭陽性菌39.2%凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌89.5%10.5%√√戴國興.同濟大學學報(醫(yī)學版).2009;30(4):120-123.舒普深1.5g說明書.嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南2008年嚴重膿毒癥和膿毒性休克國際治療指南中抗生素應用原則在診斷嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的1h以內，盡早開始靜脈應用抗生素。抗菌譜廣：選擇一種或多種對可能的細菌／真菌有效且能夠滲透到感染部位的抗生素。每天再次評估抗生素治療效果，以達到理想的抗菌效果，防止耐藥，減少毒性反應和降低費用。對假單胞菌屬的感染考慮聯合用藥。中性粒細胞減少的患者經驗性選擇聯合用