萬蘇平科內(nèi)會

在診斷為2型糖尿病時(shí)，胰島素抵抗和胰島素分泌不足早已同時(shí)并存糖尿病進(jìn)程正常代償期糖尿病胰島素抵抗空腹血糖胰島素分泌2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制WeyerC,etal..JClinInvest.1999;104(6):787-94胰島素抵抗胰島素不足2型糖尿病治療的最新理念OseiKetal.DiabetesCare.2004;27(6):1439-46.

具有雙重作用的降糖藥是2型糖尿病的理想選擇萬蘇平獨(dú)特的雙重作用機(jī)制

生理性促泌，更少低血糖；

改善胰島素抵抗，節(jié)省胰島素，保護(hù)β細(xì)胞；全面降低HbA1c，F(xiàn)PG及PPG聯(lián)合應(yīng)用，優(yōu)化降糖指南/共識推薦使用萬蘇平與磺脲類受體結(jié)合的特點(diǎn)與傳統(tǒng)磺脲類藥物不同，格列美脲與胰島β細(xì)胞磺脲類受體的65KDa亞單位結(jié)合，關(guān)閉K+通道，產(chǎn)生去極化，再打開Ca2+通道，Ca離子內(nèi)流，觸發(fā)胰島素的分泌。格列美脲與結(jié)合受體的解離速度比格列本脲快8-9倍3H磺脲類與β-

細(xì)胞(RINm5F-細(xì)胞)的解離動(dòng)力學(xué)格列美脲與受體的結(jié)合速度比格列本脲快2.5-3倍0102030405060708090分鐘格列美脲格列本脲10080604020結(jié)合的3H磺脲類(%)結(jié)合的3H磺脲類(最大%)格列美脲格列本脲051015202530354045分鐘806040201003H磺脲類與β-

細(xì)胞(RINm5F-細(xì)胞)的結(jié)合動(dòng)力學(xué)萬蘇平與磺脲類受體結(jié)合的特點(diǎn)BiochimicaetBiophysicaActa(1994):1191:267-277格列美脲——血糖依賴的生理性促泌作用DelGuerraetal.,ActaDiabetol2000;37:139胰島素分泌受血糖、血藥濃度雙重調(diào)節(jié)μU/胰島素分泌量*(islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲血藥濃度（μmol/L）*分離的人胰島素血糖濃度（mmol/L）均值±標(biāo)準(zhǔn)差4個(gè)月格列美脲治療后，2型糖尿病患者胰島素第一和第二時(shí)相的分泌KorytkowskiMetal.DiabetesCare.2002;25:1607

基線治療后空腹血漿胰島素(pmol/L)0.0366±1884±48

P0.0410.4±2.28.0±1.7空腹血糖(mmol/L)第1相胰島素分泌19±8 32±11

0.04第2相胰島素分泌48±2372±32

0.02格列美脲改善第一時(shí)相胰島素分泌評價(jià)格列美脲與格列本脲治療發(fā)生嚴(yán)重低血糖的情況*定義為需要靜脈注射葡萄糖或胰高糖素目的:

評價(jià)以格列美脲或格列本脲治療的2型糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖反應(yīng)*的頻率方法:

前瞻性，以人群為基礎(chǔ)的研究在4年間，對急診室/急診醫(yī)療服務(wù)的30,768名患者進(jìn)行了血糖監(jiān)測對資料收集地區(qū)的格列美脲和格列本脲處方頻率進(jìn)行了評價(jià)HolsteinA,etal.Diab

MetabResRev.2001;17:4670.86低血糖事件/1000病人-年vs5.6低血糖事件/1000病人-年在日常的臨床實(shí)踐中,與格列本脲相比，格列美脲所導(dǎo)致的嚴(yán)重低血糖事件非常低。N=30,768格列美脲——更少低血糖發(fā)生0.865.60246#低血糖事件/1000病人-年格列美脲格列本脲*定義為需要接受葡萄糖或胰高血糖素靜脈注射的病例。HolsteinA,etal.Diab

MetabResRev.2001;17:467萬蘇平獨(dú)特的雙重作用機(jī)制

生理性促泌，更少低血糖；改善胰島素抵抗，節(jié)省胰島素，保護(hù)β細(xì)胞；全面降低HbA1c，F(xiàn)PG及PPG聯(lián)合應(yīng)用，優(yōu)化降糖指南/共識推薦使用改善胰島素抵抗格列美脲增加了細(xì)胞膜上GLUT4轉(zhuǎn)運(yùn)子數(shù)目并增強(qiáng)其活性；增加外周組織對葡萄糖的攝取，具有胰島素增敏作用NguyenC,etal.Drugs

Today(Barc).1998May;34(5):391-400

Mueller,MolecularMedicine6(11):907-933,2000.MarxScience294:1862,2001格列美脲?通過擬胰島素作用，改善胰島素抵抗格列美脲?通過旁路激活胰島素受體后途徑Caveolae:是一些小的球狀/燒瓶狀的細(xì)胞膜內(nèi)陷結(jié)構(gòu)，存在于大多數(shù)類型細(xì)胞（脂肪細(xì)胞、肌細(xì)胞、上皮和內(nèi)皮細(xì)胞）；推測這些細(xì)胞膜的亞室或微區(qū)域在細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過程（跨細(xì)胞，胞飲，入胞，膽固醇流動(dòng)）和跨膜信號傳導(dǎo)（“Caveolae

信號假說”）中具有重要的作用。DIGs:Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts，是從Caveolae分離出的去垢劑不可溶解的富含糖脂的結(jié)構(gòu)。GPI-PLC:糖基-磷脂?；继禺惖牧字窩Caveolin萬蘇平?顯著改善各項(xiàng)胰島素抵抗的客觀指標(biāo)29例萬蘇平?治療8周后，胰島素抵抗的客觀指標(biāo)顯著改善：

HOMA-IR（胰島素抵抗指數(shù)）和TNF-α（腫瘤壞死因子-α）顯著降低；

MCR-g（葡萄糖代謝清除率）和血漿脂聯(lián)素顯著增加。Tuunekawa

T,etal.DiabetesCare2003;26(2):285-9P＜0.053.926.6142.545.7310.22.61.69024681012HOMA-IRTNF-α脂聯(lián)素MCR-g基線8周同樣降糖作用，更低胰島素分泌，減輕β細(xì)胞負(fù)荷，保護(hù)β細(xì)胞DraegerKEetal.HormMetabRes1996;

28:419-25所節(jié)約的胰島素儲備

12個(gè)月后胰島素水平的變化隨機(jī)雙盲的對照研究14.2%格列美脲(n=455）格列本脲(n=451）3691215

8.3%達(dá)到相同的降糖作用所需的胰島素水平41%格列美脲改善胰島素抵抗，節(jié)省胰島素，保護(hù)β細(xì)胞萬蘇平獨(dú)特的雙重作用機(jī)制

全面降低HbA1c，F(xiàn)PG及PPG長期服用，安全無憂聯(lián)合應(yīng)用，優(yōu)化降糖指南/共識推薦使用萬蘇平?單藥治療強(qiáng)效降糖隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心研究249例單純飲食不佳的2型糖尿?。‵PG151-300mg/dl）患者隨機(jī)接受格列美脲（123例）或安慰劑（126例）治療22周SchadeDS,etal.JClin

Pharm1998;38:636-41A1C2.4%A1C(%)空腹血糖(mg/dl)餐后2小時(shí)血糖(mg/dl)格列美脲1-8mgqd安慰劑0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2-2.4*P<0.0010-20-40-60-80-100A1C變化(%)血糖變化(mg/dl)-2.4-1.0-59-13-117-31***

HbA1C(％）空腹血糖(mmol/L)餐后２小時(shí)血糖(mmol/L)-2.8多中心、隨機(jī)雙盲、平行對照研究

577例既往接受磺脲類藥或飲食治療后血糖控制不佳(FBG8.9-16.7mmol/L)的2型糖尿病患者隨機(jī)接受格列美脲（289例）或格列本脲（288例）治療１年Horm

MetabRes1996;28(9):426-9格列本脲1.25－20mg/天(n=288)-2.7-1-0.5-3-1-2-2.4-0.85-0.83格列美脲1-16mg/天(n=289)-2.9與基線相比P≤0.001，兩組相比P=NSHbA1C變化(%)血糖變化(mmol/L)

格列美脲——全面改善血糖指標(biāo)CurrentMedicalResOpin200319(7):635-641主要口服降糖藥降糖效果比較

FPG

mg/dl

-

20~30

-

20~55

-

53

-43

~74

-

40~61

-

37

-

30~49

阿卡波糖

格列酮類

二甲雙胍

格列美脲

格列吡嗪

格列本脲

格列奈類

HbA1C-0.5~

1%

-0.3~

1.0%

-1.4%

-1.0~2.0%

-1.0

~

2.0%

-1.0

~

2.0%

-1.1%

PPG

mg/dl

-

49~61

Noeffect

Noeffect

-63~

94-

49-

56

-

22~

99

(2.4~4.1mmol/L)(3.5~5.2mmol/L)萬蘇平獨(dú)特的雙重作用機(jī)制全面降低HbA1c，F(xiàn)PG及PPG聯(lián)合應(yīng)用，優(yōu)化降糖指南/共識推薦使用萬蘇平?可與多種常用降糖藥合用格列美脲1-6mgqd+二甲雙胍850mgtid（n=147）

1.00.80.60.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8-1.00-1.0-2.0-3.0二甲雙胍850mgtid+安慰劑（n=45）HbA1c(%)自基線變化百分比(%)血糖(mmol/L)自基線變化＃p<0.001-0.74＃0.074.03.02.01.0-1.8＃1.1-2.6＃0.8FPGPPGHbA1cCharpentierG,etal.DiabetMed.2001,18:824-834格列美脲與二甲雙胍聯(lián)合治療，效果更佳服用二甲雙胍4周，血糖控制不理想的患者加用格列美脲/安慰劑，20周后的血糖控制情況格列美脲聯(lián)合胰島素在更有效的降糖

同時(shí)減少胰島素用量一項(xiàng)多中心自動(dòng)隨機(jī)、雙盲、平行研究納入145名磺脲類治療繼發(fā)失?。?FPG：180-300mg/dl）的患者隨機(jī)分組，GI組：預(yù)混人胰島素+格列美脲

；PI組：預(yù)混人胰島素+安慰劑治療24周MCRiddleandJSchneider.DiabetesCare.1998;21:1052-1057.空腹血糖胰島素用量時(shí)間（周）時(shí)間（周）PI組(n=73)

GI組(n=72)*P<0.001,?P<0.050481216202404812162024300250200150100mg/dl********?1007550250U/天78U49UMccluskeyD,etal.Clin

Ther.2004,26:1783-1790格列美脲與羅格列酮聯(lián)用，降糖更顯著-0.3格列美脲1-8mg/天+羅格列酮4或8mg/天（n=25）

1.00.80.60.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8-1.00-10-20-30羅格列酮4或8mg/天＋安慰劑（n=15）HbA1c(%)自基線變化百分比(%)空腹血糖(mgl/dL)自基線變化-1.2*40302010-24.4#5.9*p<0.001#p<0.006HbA1cFPG單用羅格列酮血糖控制不佳的病人，合并應(yīng)用格列美脲30周后，血糖控制情況高妍等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2003,119:409-412

2.01.61.20.80.40-0.4-0.8-1.2-1.6-2.00-1.0-2.0-3.0HbA1c(%)自基線變化百分比(%)血糖(mmol/L)自基線變化-1.8＃4.03.02.01.0-1.3＃格列美脲與二甲雙胍、阿卡波糖聯(lián)合治療-1.8＃FPGPPGHbA1c-19%＃HOMA-IR122例，原來單純飲食，或用二甲雙胍和/或阿卡波糖控制血糖不滿意的病人，多中心、開放、非對照的臨床研究，加用格列美脲1～4mg16周的療效觀察。＃p<0.001研究前vs16周后

0-4-8-12-16-20萬蘇平獨(dú)特的雙重作用機(jī)制全面降低HbA1c，F(xiàn)PG及PPG長期服用，安全無憂聯(lián)合應(yīng)用，優(yōu)化降糖指南/共識推薦使用中國的糖尿病患者與西方特點(diǎn)不同，BMI偏輕或正常的患者仍占很大一部分。因此，對中國人而言，磺脲類促泌劑依然是重要的一線選擇。

2007年《中國2型糖尿病防治指南》

ADA/EASD的治療路線圖2009一經(jīng)診斷：生活方式+二甲雙胍一級推薦治療方案：循證證據(jù)充分的核心藥物生活方式+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式+二甲雙胍+磺脲類藥物生活方式+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素治療生活方式+二甲雙胍+吡格列酮生活方式+二甲雙胍+GLP-1激動(dòng)劑二級推薦治療方案：尚無循證證據(jù)其他藥物生活方式+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類藥物生活方式+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素第一步第三步第二步NathanDM,etal.DiabetesCare.2009,32:1-11附：推薦的萬蘇平臨床使用方法推薦萬蘇平臨床使用方法藥物應(yīng)于早餐或第一次主餐前服用；不得嚼碎通常的維持劑量是2~4mg每天一次加用胰島素再增加劑量每次不超過2mg,并間隔1~2周若需要，可根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果增加劑量最大劑量8mg/天，此劑量對HbA1c水平較高的患者效果好一般開始劑量可用2mg/日1mg用于對降糖藥物敏感的個(gè)體，或腎功能異常者磺脲類藥物的等效方案格列本脲

格列齊特

格列齊特緩釋片

格列吡嗪格列美脲

（同格列吡嗪控釋片）2.5mg80mg30mg1mg5mg160mg60mg5mg