醫(yī)學(xué)知識(shí)一CSCO小細(xì)胞肺癌

SCLC面臨的困境總生存期15年沒有改善1發(fā)病機(jī)制不明確手術(shù)地位確實(shí)立放射治療爭(zhēng)議多復(fù)發(fā)/難治SCLC治療難靶向治療無突破1.ClinicalLungCancer.2022,13:15第一頁(yè)，共五十頁(yè)。3/3/2024小細(xì)胞肺癌的分子發(fā)病機(jī)制復(fù)雜SCLC具有獨(dú)特的生物學(xué)特征，伴隨著特定的分子和細(xì)胞改變，是多基因參與和協(xié)同作用的疾病。近30年來，SCLC治療未有明顯改善，迫切需要了解其發(fā)病機(jī)制第二頁(yè)，共五十頁(yè)。3/3/2024理論一：來自支氣管粘膜，具有上皮細(xì)胞特征理論二：組織干細(xì)胞〔Claracelltype〕突變或再激活〔hedgehog信號(hào)通路〕理論三：神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞〔NE〕是SCLC發(fā)生的優(yōu)勢(shì)細(xì)胞群理論四：細(xì)胞協(xié)同作用和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化〔EMT〕提示：靶向于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞&上皮細(xì)胞或肺干細(xì)胞？CancerCell2022；19:754-64SCLC的細(xì)胞起源第三頁(yè)，共五十頁(yè)。3/3/2024SCLC的細(xì)胞起源研究SCLC的細(xì)胞起源，有助于了解SCLC的發(fā)病機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)、生物標(biāo)志物提供依據(jù)。獲取組織的困難限制了SCLC的研究和治療，迫切需要一種新的非侵入性檢測(cè)方法以評(píng)價(jià)治療反響、風(fēng)險(xiǎn)及基因型，CTCs滿足上述條件。

第四頁(yè)，共五十頁(yè)。循環(huán)腫瘤細(xì)胞

〔CTCs,circulatingtumorcells〕CTCs是血液循環(huán)中存在的非血液腫瘤細(xì)胞美國(guó)FDA批準(zhǔn)CTCs用于預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌的預(yù)后檢測(cè)CTCs有助于了解SCLC的發(fā)病機(jī)制，為發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)、生物標(biāo)志物提供依據(jù)第五頁(yè)，共五十頁(yè)。N=97

OSJMHou,etal.JClinOncol.2022Jan17SCLC檢測(cè)CTCs和CTM的分子特征及臨床意義前瞻性、單中心研究(英國(guó)〕，采用CellSearch檢測(cè)。血標(biāo)本的采集在基線治療前7天內(nèi)及一周期化療后。初治SCLC〔標(biāo)準(zhǔn)治療〕

85%CTCs(+)

15%CTCs(-)

基線CTCs≥50

CTCs<50

26%CTM(+)

CTM:循環(huán)腫瘤微栓子一周期化療后第六頁(yè)，共五十頁(yè)。7基線CTCs水平與PFS及OS的關(guān)系一周期化療后CTCs水平與PFS及OS的關(guān)系第七頁(yè)，共五十頁(yè)。CTCs和CTM的分子特征在30個(gè)病人中有18個(gè)病人可以檢測(cè)到Bcl-2表達(dá)，1/3的病人表達(dá)Mcl-1。在這項(xiàng)研究中觀察到化療后CTCs表達(dá)Bcl-2增加，提示CTCs可作為Bcl-2抑制劑藥效監(jiān)控的指標(biāo)。Mcl-1的過表達(dá)可能預(yù)測(cè)靶向Bcl-2和Bcl-xl的ABT-263的耐藥。第八頁(yè)，共五十頁(yè)。研究結(jié)論提示:SCLC的惡性程度高，血行轉(zhuǎn)移發(fā)生早，對(duì)SCLC患者進(jìn)行CTCs的檢測(cè)可能具有更高的靈敏性及指導(dǎo)意義。大多數(shù)SCLC病人外周血中存在CTCs每7.5mL血中CTCs數(shù)值最高>500個(gè)治療后，CTCs陽(yáng)性率下降疾病進(jìn)展時(shí)，CTC水平升高第九頁(yè)，共五十頁(yè)。CTCs對(duì)小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響〔日本〕BaselinePosttreatmentAtRelapseTotal514938Evaluable513937CTC,media（range）4(0-5648)0(0-253)1(0-510)CTC,mean±SE203.2±118.510.2±5.944.6±16.8CTC≥2，%（95%CI）68.6(55.0-79.7)26.5(16.2-40.3)67.6(51.5-80.4)51個(gè)連續(xù)病人符合標(biāo)準(zhǔn)，均為初治SCLC局限期n=27，廣泛期n=24。局限期中有19例接受了化放療。化療方案包括：EP，EC和IP采集血標(biāo)本時(shí)間點(diǎn)：基線、治療后、復(fù)發(fā)NaitoTetal.JThoracOncol.2022Mar;7(3):512-9.第十頁(yè)，共五十頁(yè)。亞組分析分期轉(zhuǎn)移器官的數(shù)目血液采集的時(shí)間NaitoTetal.JThoracOncol.2022Mar;7(3):512-9.第十一頁(yè)，共五十頁(yè)。生存期比較A:基線及治療后CTC均＜8〔n=29〕B:基線≥8，治療后＜8〔n=13〕C:治療后≥8〔n=7〕NaitoTetal.JThoracOncol.2022Mar;7(3):512-9.第十二頁(yè)，共五十頁(yè)。CTCs可作為SCLC的預(yù)測(cè)因子〔美國(guó)〕前瞻性研究，連續(xù)計(jì)數(shù)CTCs，21例初治SCLC病人，在化療前、每周期治療期間以及復(fù)發(fā)后的CTCs計(jì)數(shù)局限期廣泛期pn912-基線中位CTC1（0-8）80.5(0-37780)->5CTCs(n)280.02基線CTCs與疾病分期密切相關(guān)在轉(zhuǎn)移灶≥3個(gè)的患者中位基線CTCs數(shù)、DNA破壞和凋亡水平較高CTCs的下降與治療的緩解率相關(guān)AnjanaRanganathan,etal.2022ASCOAbstract7092.第十三頁(yè)，共五十頁(yè)。小結(jié)研究提示CTC水平可以強(qiáng)烈的預(yù)測(cè)生存，尤其是廣泛期患者與CTM共同存在，為進(jìn)一步研究SCLC的生物學(xué)及生物標(biāo)志物提供了新的視角CTC的分子分型有可能提供實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的個(gè)體化信息，需進(jìn)一步探索性研究第十四頁(yè)，共五十頁(yè)。SCLC的分子發(fā)病機(jī)制第十五頁(yè)，共五十頁(yè)。3/3/2024SCLC發(fā)生的可能分子機(jī)制染色體變化大多數(shù)的SCLC存在影響多個(gè)染色體位點(diǎn)的基因缺失，缺失經(jīng)常發(fā)生于3p、5q、13q以及17p上。端粒酶超過98%的SCLC存在端粒酶活性的上調(diào)抑癌基因p53失活性突變：90%的SCLC發(fā)生，多數(shù)為DNA結(jié)合區(qū)域的錯(cuò)義突變。RB基因：超過90%的SCLC可見Rb的完全缺失或者突變。癌基因Bcl-2基因：75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上調(diào)Myc基因：18%-31%的SCLC表達(dá)，與生存期的縮短有關(guān)。PI3K/AKT/mTOR途徑SCLC細(xì)胞具有組成性活化PI3K以及隱匿性PI3K和PTEN突變；在70%的SCLC患者中可見AKT的磷酸化進(jìn)化通路是SCLC及胚胎性細(xì)胞（干細(xì)胞）重要的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，能促使SCLC具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的傾向。細(xì)胞內(nèi)分子伴侶熱休克蛋白90：在SCLC中，存在抗凋亡蛋白的過表達(dá)及促凋亡分子的表達(dá)減少，從而破壞凋亡。在SCLC中Hsp90是主要的凋亡抑制因子。細(xì)胞表面標(biāo)志物CD56（NCAM）：可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和分化.神經(jīng)節(jié)苷脂：作用于細(xì)胞膜受體和粘附分子,在SCLC中表達(dá)增加。受體酪氨酸激酶和生長(zhǎng)因子信號(hào)途徑SCLC數(shù)個(gè)受體酪氨酸激酶呈過表達(dá)。第十六頁(yè)，共五十頁(yè)。一、可能的分子機(jī)制——抑癌基因P53基因p53失活性突變：90%的SCLC發(fā)生，多數(shù)為DNA結(jié)合區(qū)域的錯(cuò)義突變。重組腺病毒〔DC-Ad-p53〕的人野生型p53轉(zhuǎn)染至樹突狀細(xì)胞后，可引發(fā)抗腫瘤反響。RB基因超過90%的SCLC可見Rb的完全缺失或者突變。靶向作用于具有失活或缺失Rb細(xì)胞的藥物可能是SCLC患者治療方向之一。第十七頁(yè)，共五十頁(yè)。3/3/2024抑癌基因相關(guān)臨床研究臨床研究I/II期臨床，DC為根底的p53疫苗或聯(lián)合化療調(diào)控p53基因不穩(wěn)定細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)Hsp90抑制劑，STA-9090治療復(fù)發(fā)或難治性SCLC已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)〔NCT01173523〕調(diào)控RB基因的異常第十八頁(yè)，共五十頁(yè)。二、可能的分子機(jī)制——癌基因功能在SCLC中表達(dá)Bcl-2基因調(diào)控細(xì)胞死亡以及諸如凋亡、壞死和自噬等機(jī)制的蛋白質(zhì)家族成員之一75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上調(diào)Myc基因作為轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、凋亡及分化

18%-31%的SCLC表達(dá)，與生存期的縮短有關(guān)。第十九頁(yè)，共五十頁(yè)。3/3/2024Bcl-2小分子抑制劑目前有三種Bcl-2小分子抑制劑正在研究中，包括obatoclax、AT-101和ABT-263.均為BH3模仿物，和BH3結(jié)構(gòu)域有高親和性，可抑制多種BCL-2抗凋亡蛋白。成分作用機(jī)制劑量限制性毒性O(shè)batoclax（GX15-070)BH3模擬，泛-Bcl-2抑制（靶向Bcl-2，Bcl-xBcl-w，Mcl-1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（嗜睡）Navitoclax（ABT-263)BH3模擬（靶向Bcl-2，Bcl-x，Bcl-w）血小板減少AT-101BH3模擬（靶向Bcl-2，Bcl-x，Mcl-1）肝功改變BH3模擬小分子Bcl-2抑制劑第二十頁(yè)，共五十頁(yè)。卡鉑(C)＋依托泊苷(E)聯(lián)合或不聯(lián)合obatoclax(Ob)治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)II期研究

入組標(biāo)準(zhǔn)(n=165)廣泛期SCLC，之前未接受化療ECOGPS0-2≥18歲足夠器官功能無癥狀腦轉(zhuǎn)移卡鉑(C)＋依托泊苷(E)+Obatoclax：30mg/3hd1-3Obatoclax維持治療至PDn=82卡鉑(C)＋依托泊苷(E)n=82R1:1主要終點(diǎn)：緩解率(RECIST)次要終點(diǎn)OSPFS1年OSQOL安全性研究組對(duì)照組C.J.Langer,I.Albert,P.Kovacs,L.Blakely,etal.ASCO2022第二十一頁(yè)，共五十頁(yè)。緩解率卡鉑+依托泊苷+Ob卡鉑+依托泊苷總?cè)巳篛ddsratiosP(Fisher’s;1-sided)PS評(píng)分0-2分CR/PR50/7765%42/7854%1551.210.107PS評(píng)分0-2分CR/PR/SD64/7783%54/7869%1551.200.033PS評(píng)分0-1分CR/PR47/6968%41/7257%1411.200.116PS評(píng)分0-1分CR/PR/SD61/6988%53/7274%1411.200.021治療反響包括SD根據(jù)6周后第2次評(píng)估確認(rèn)CR:完全緩解;PR：局部緩解;SD:疾病穩(wěn)定第二十二頁(yè)，共五十頁(yè)。總?cè)巳篜FSPS評(píng)分0-1分的人群PFS總?cè)巳篛SPS評(píng)分0-1分的人群OS第二十三頁(yè)，共五十頁(yè)。研究結(jié)論對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌，卡鉑＋依托泊苷化療的根底上聯(lián)合Obatoclax，客觀緩解率、OS和PFS有延長(zhǎng)的趨勢(shì).Obatoclax減少了一線6周期化療的復(fù)發(fā)率，與體外研究的協(xié)同作用一致.Obatoclax增加了一過性中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，但總的耐受性良好.PS評(píng)分為2分的患者在兩組中的預(yù)后都差。第二十四頁(yè)，共五十頁(yè)。Myc

基因AurorakinasesA&B抑制劑即PF-03814735已完成實(shí)體瘤治療的I期臨床SCLC對(duì)PF-03814735治療敏感，采用基因組整合法發(fā)現(xiàn)Myc基因家族和RB通路與PF-03814735的療效相關(guān)MolCancerTher.2022Jan5第二十五頁(yè)，共五十頁(yè)。EXTRACELLULARSIGNALSCELLMEMBRANEINTRACELLULARSIGNALSCellCycleCDKandgene transcriptionTurnover/degradationbyubiquitin-proteasomepathway(molecularchaperone:HSP90)ErbBfamilyEGFR,HER2/neuIGFR,cytokines,etc.Phospholipids,e.g.LPAPDGFR,c-KITRRasRaf1MEKERKPI3kAktmTormRNAtranslationCellCyclePPPPTyrosineKinaseActivation三、可能分子機(jī)制——信號(hào)通路PI3K/AKT/mTOR途徑第二十六頁(yè)，共五十頁(yè)。P13K/AKT/mTOR途徑功能SCLC表達(dá)藥物研究進(jìn)展脂蛋白激酶家族，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活、運(yùn)動(dòng)、粘附及分化等細(xì)胞功能SCLC細(xì)胞具有活化PI3K以及隱匿性PI3K和PTEN突變；在70%的SCLC患者中可見AKT的磷酸化西羅莫司脂化物（temsirolimus,CCI-779）依維莫司（RAD001）PI3K抑制劑如：XL147、PI3K和mTOR的雙重抑制劑AKT抑制劑第二十七頁(yè)，共五十頁(yè)。

mTOR抑制劑：依維莫司(RAD001)治療復(fù)治小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床研究

n=40PR3%SD23%6個(gè)月DCR26%中位PFS1.3月中位OS6.7月ClinCancerRes.2022;16(23):5900-7.口服依維莫司10mg/天直至疾病進(jìn)展

結(jié)論：依維莫司耐受性較好，但在未經(jīng)選擇的治療后進(jìn)展的SCLC中單藥治療效果有限，治療敏感的小細(xì)胞肺癌患者聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)用依維莫司應(yīng)進(jìn)一步研究。復(fù)治的SCLC第二十八頁(yè)，共五十頁(yè)。SCLC激活Hedgehog信號(hào)通路，該通路參與了氣道上皮細(xì)胞胚胎發(fā)育的形態(tài)發(fā)生和干細(xì)胞形成。在小細(xì)胞肺癌該通路表現(xiàn)異常，該通路的激活維持SCLC生長(zhǎng)。GDC-0449是一種口服的Hh通路的合成抑制物，在Ⅰ期試驗(yàn)中已建立了最大耐受劑量。四、Hedgehog信號(hào)通路第二十九頁(yè)，共五十頁(yè)。正在進(jìn)行的順鉑/依托泊苷聯(lián)合或不聯(lián)合GDC-0449或Cixutumumab治療ES-SCLC的II期臨床試驗(yàn)方案入組病人

Arm1Arm2Arm3Cisplatind1andetoposided1-3.Cisplatind1andetoposided1-3.GDC-0449d1-21.Cisplatind1andetoposided1-3.Cixutumumabd1,8,15.主要終點(diǎn):PFS次要終點(diǎn):RR,OS,toxicityN=177第三十頁(yè)，共五十頁(yè)。五、受體酪氨酸激酶和生長(zhǎng)因子信號(hào)途徑SCLC數(shù)個(gè)受體酪氨酸激酶呈過表達(dá)包括：—c-Kit—c-Met—胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體—堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子〔bFGF或FGF-2〕—血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子第三十一頁(yè)，共五十頁(yè)。抑制VEGF/VEGFR信號(hào)通路抗血管新生藥物PhaseN聯(lián)合藥物RROS/PFS結(jié)論貝伐單抗Ⅱ64EPOR69%PFSat6months:33%有希望的結(jié)果Ⅱ72IPCR3%;PR59%OS:11monthsPFS:7months主要終點(diǎn)未達(dá)到Ⅱ34

紫杉醇PR11%;SD56%OS:21weeksPFS:13weeks有活性的方案凡德他尼Ⅱ107OS:11monthsPFS:3months作為維持治療效果不佳索拉非尼Ⅱ89PR:5%（S）2%（Rs）OS:7months(S);5months(Rs)臨床活性沙利度胺III119PCDEOS：12mvs9m對(duì)生存無改善III724ECOS:10mvs11m對(duì)生存無改善CediranibⅡ25PR1SD8PFS:8weeks無顯著活性TK:tyrosinekinase；PCDE：cisplatin,cyclophosphamide,4’-epidoxorubicinandetoposide;Rs:resistant;S:sensitive;UT:untreated;ns:nonsigificant.第三十二頁(yè)，共五十頁(yè)。貝伐單抗聯(lián)合化療治療初治的ES-SCLC

隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)：SALUTE研究設(shè)計(jì)初治廣泛期SCLC隨機(jī)1：1順鉑或卡鉑聯(lián)+依托泊苷+BSC(N=50)順鉑或卡鉑聯(lián)+依托泊苷+貝伐單抗(N=52)主要終點(diǎn)

PFSJClinOncol.2022第三十三頁(yè)，共五十頁(yè)。結(jié)果化療+貝伐單抗組n=52化療+安慰劑組n=50RR58%48%中位反應(yīng)時(shí)間4.7月4.7月中位PFS5.5月4.4月中位OS9.4月10.9月不良反應(yīng)相似結(jié)論：在標(biāo)準(zhǔn)的順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷方案中參加貝伐單抗治療小細(xì)胞肺癌，可以提高PFS，毒性反響可以耐受。然而，不能提高總體的OS。第三十四頁(yè)，共五十頁(yè)。正在進(jìn)行的口服拓?fù)涮婵德?lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)C,NCT00698516口服拓?fù)涮婵?貝伐珠單抗〔口服拓?fù)涮婵?.3mg/m2，qdx5，貝伐珠單抗15mg/kgIV，d1，3周重復(fù)〕主要終點(diǎn):3個(gè)月的PFS次要終點(diǎn):PFS和OS,RR復(fù)發(fā)的SCLCN=50第三十五頁(yè)，共五十頁(yè)。

C-Kit蛋白表達(dá)與突變ClinicalCancerResearchVol.10,4101–4108,June15,2004Histopathology2005,47,517–522.MedOncol(2022)27:1119–1122EuropeanJournalofCancer39(2003)793–799SCLC存在c-kit高表達(dá)，舒尼替尼作用靶點(diǎn)之一是c-Kit。舒尼替尼對(duì)kit9號(hào)外顯子突變胃間質(zhì)瘤患者的療效尤為明顯。小細(xì)胞肺癌高加索裔患者中：

-40%ofSCLC樣品表達(dá)c-kit蛋白，外顯子9和

11突變率為2/60和1/60。c-kit表達(dá)與生存無關(guān)。

-14/22SCLC表現(xiàn)為CD117陽(yáng)性，外顯子11突變陰性。第三十六頁(yè)，共五十頁(yè)。Cabozantinib:MET與VEGFR2的抑制劑初治SCLC100mgXL184Dailyfor12wPRorCRSD主要終點(diǎn)：療效2022,CXL184XL184Placebo次要終點(diǎn)：MET及其下游分子與療效的相關(guān)性第三十七頁(yè)，共五十頁(yè)。六、可能分子機(jī)制——細(xì)胞外表標(biāo)志物CD56〔NCAM〕神經(jīng)細(xì)胞粘附分子(NCAM〕與免疫球蛋白家族相關(guān)，可調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和分化.約97%的SCLC中可見NCAM。神經(jīng)節(jié)苷脂是細(xì)胞膜組成成分的一種糖脂亞群。作用于細(xì)胞膜受體和粘附分子,在SCLC中表達(dá)增加。第三十八頁(yè)，共五十頁(yè)。CD56抑制劑BB10901是人源化鼠單克隆抗體N901，對(duì)CD56細(xì)胞系具有較強(qiáng)的選擇性。一項(xiàng)有關(guān)BB10901在復(fù)發(fā)性SCLC和CD56陽(yáng)性小細(xì)胞癌患者中療效的I/II期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開展，且試驗(yàn)說明局部患者可觀察到臨床療效且是平安的。這項(xiàng)試驗(yàn)最終的結(jié)果尚未公布。第三十九頁(yè)，共五十頁(yè)。胃泌素釋放肽〔GRP〕小細(xì)胞肺癌細(xì)胞產(chǎn)生多種神經(jīng)肽，包括GRP和神經(jīng)介素B超過85%的小細(xì)胞肺癌表達(dá)相關(guān)的GRP受體，神經(jīng)介素B〔NMB)受體和蛙皮素受體亞型3〔BBR-3)。這些G蛋白偶聯(lián)受體和相關(guān)配體結(jié)合導(dǎo)致多重增殖信號(hào)級(jí)聯(lián)的激活。第四十頁(yè)，共五十頁(yè)。GRP抑制劑抑制劑包括小分子抑制劑、肽類對(duì)抗劑和單克隆抗體。臨床前的研究證實(shí)針對(duì)蛙皮素樣肽對(duì)抗劑或中和抗體導(dǎo)致體內(nèi)及體外小細(xì)胞惡性腫瘤生長(zhǎng)的抑制，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中13個(gè)復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者，應(yīng)用抗GRP2A11鼠單克隆抗體治療，一個(gè)患者獲得完全緩解〔CR〕MichaelJ.etal.Chest1997l;112(1):256-61第四十一頁(yè)，共五十頁(yè)。正在進(jìn)行的臨床研究治療疾病治療方案靶點(diǎn)研究編號(hào)RelapsedorRefractorySCLC

taxol

plus

everolimusmTORNCT01079481PreviouslytreatedSCLC

RAD001

(everolimusmTORNCT00374140ES-SCLC

IpilimumabT細(xì)胞NCT01331525SCLC

Recurrent

BIBF

1120VEGFR,FGFR和PDGFRNCT01441297RelapsedorRefractorySCLCPasireotide(SOM)生長(zhǎng)抑素受體NCT1417806SCLCVorinostat,

Carboplatin,

Etoposide組蛋白脫?；敢种苿┒肆Ｃ窷CT00702962ES-SCLCirinotecan

carboplatin

sunitinibc-kit及其他NCT00695292ES-SCLCPCDEorPE+bevacizumabAngiogenesisNCT00930891ES-SCLCIMGN901withCarboplatin/EtoposideCD56NCT01237678ES-SCLCAMG479withCisplatin/EtoposideIGF-1RNCT01237678第四十二頁(yè)，共五十頁(yè)。Ipilimumab2022年3月25號(hào)美國(guó)FDA批準(zhǔn)了施貴寶公司的ipilimumab,能夠顯著提高晚期治療晚期黑色素瘤的存活率，有效延長(zhǎng)3.5個(gè)月。ipilimumab是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4)的人源化單克隆抗體CTLA-4是T細(xì)胞免疫反響的負(fù)調(diào)控蛋白，可抑制免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應(yīng)。第四十三頁(yè)，共五十頁(yè)。Ipilimumab作用機(jī)制人細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原γ4〔CTLA-4,CD152〕特異性單克隆抗體(IgG1κ)，通過干擾CTLA-4與抗原遞呈細(xì)胞上B7(CD80或CD86)分子的相互作用，阻滯CTLA-4的抑制功能，進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞活性。44第四十四頁(yè)，共五十頁(yè)。Ipilimumab在肺癌中臨床研究–CA184041隨機(jī)、雙盲、平行、三組、多中心、