ESPE8歲以上性早熟女童治療進(jìn)展

2022年ESPE8歲以上性早熟女童治療進(jìn)展（全文）2022年9月15日?17日，第60屆歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ESPE）年會(huì)成功在線上及線下召開，吸引了全球兒科學(xué)領(lǐng)域的專家學(xué)者參會(huì)。本次盛會(huì)關(guān)注兒科內(nèi)分泌學(xué)領(lǐng)域相關(guān)的糖尿病、甲狀腺疾病、肥胖、兒童生長(zhǎng)發(fā)育與性早熟等疾病。在兒科內(nèi)分泌領(lǐng)域，對(duì)于「8歲以上中樞性性早熟（CPP）女童使用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療是否獲益」的爭(zhēng)議一直存在。此次會(huì)議針對(duì)這一熱門爭(zhēng)議話題給出了最新研究進(jìn)展。Q&A精準(zhǔn)定位治療人群，宜早不宜遲應(yīng)用GnRHa治療CPP的患兒，主要是小年齡（平均發(fā)病年齡6歲）且出現(xiàn)青春期快速進(jìn)展的患兒［1］。正如2019年《GnRHa在兒童中的應(yīng)用：國(guó)際聯(lián)盟更新》的建議：年齡<7歲的女童和年齡<9歲的男童呈進(jìn)行性CPP，或在青春期發(fā)育方面較為提前，初診時(shí)呈快速線性生長(zhǎng)加速，青春期快速進(jìn)展增加了其成年身材矮小的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)及時(shí)采取GnRHa治療⑵；另外，如出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問題時(shí)，應(yīng)通過(guò)GnRHa治療抑制月經(jīng)來(lái)潮⑵。然而，GnRHa所帶來(lái)的身高獲益與患者起始治療年齡始終存在爭(zhēng)議。2019年《GnRHa在兒童中的應(yīng)用：國(guó)際聯(lián)盟更新》也指出，對(duì)于>7歲、乳房發(fā)育Tanner2期的女童，GnRHa治療的身高獲益情況尚不明確［2］。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入34例6?8歲（平均7.2土0.9）分為使用GnRHa和不使用GnRHa組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組在骨齡、終身高標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分等方面沒有差異，提示此類人群給予GnRHa治療并不能帶來(lái)獲益（P>0.05）［3］。8歲以上CPP女童接受GnRHa治療也可獲得身高獲益研究一：GnRHa有效改善8歲以上CPP女童最終成年身高（FAH）［4］這項(xiàng)土耳其的回顧性研究將160例7歲?9歲診斷為CPP的女童分成兩組，組1起始GnRHa治療年齡為8?9歲患兒（n=71），組2起始GnRHa治療年齡為7?8歲患兒（n=46），比較兩組患兒的預(yù)測(cè)身高（PAH）、目標(biāo)身高（TH）和FAH，同時(shí)記錄GnRHa療程、骨密度（BMD）Z值（n=52）。研究表明：兩組患兒在TH、PAH、FAH方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。多元回歸分析顯示FAH的主要決定因素是基線身高標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分（SDS）（0值：0.527，p<0.1）。兩組FAH均較PAH增加4cm（p<0.1）。治療后無(wú)患兒發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。綜上所述，GnRHa有效改善8歲以上CPP女童FAH,對(duì)BMD無(wú)嚴(yán)重影響。然而這種獲益有限，CPP患兒的治療方案仍需個(gè)體化。表1.兩組患兒研究結(jié)局比較[4]起始治療的平均年齡（歲）B.59±0*27治療療程（年）1.97土0.54目標(biāo)身高（cm）160,53±5-49預(yù)測(cè)成人身高（cm）153.72±5.23成人終身高（cm）162,42士5.327.50±0*472,91±0,61160,57±4,9415035±5.57162.14土5.70研究二：8歲以上特發(fā)性中樞性性早熟（iCPP）女童使用GnRHa治療仍有身高獲益[5]該研究是葡萄牙一項(xiàng)全國(guó)性的長(zhǎng)期回顧性研究（2010?2021年），旨在評(píng)估8歲以上iCPP女童使用GnRHa對(duì)于生長(zhǎng)結(jié)局的療效。研究將134例iCPP女童分為＜8歲的早治組（n=48）和＞8歲的晚治組（n=86），結(jié)果發(fā)現(xiàn)（圖1）:在所有患兒和晚治組中，依據(jù)年齡的身高標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分(HtSDS-CA)顯著下降，而依據(jù)骨齡的身高標(biāo)準(zhǔn)差評(píng)分(HtSDS-BA)顯著持續(xù)增加。在早治組，HtSDS-CA和HtSDS-BA顯著增加。在所有患兒和兩個(gè)治療組別中，PAH均有所增加。早治組患兒身高增加更多，但與晚治組無(wú)顯著差異，兩組身高增加均高于起始治療時(shí)的PAH。所有患兒骨齡進(jìn)展顯著下降。身高標(biāo)準(zhǔn)差積分以實(shí)際年酹計(jì)目的身高標(biāo)準(zhǔn)差祝分--”以骨!?計(jì)廈的JS惠幅推差期分(P^0.05]身鷹增益IM-Etrwlv身高標(biāo)準(zhǔn)差積分以實(shí)際年酹計(jì)目的身高標(biāo)準(zhǔn)差祝分--”以骨!?計(jì)廈的JS惠幅推差期分(P^0.05]身鷹增益IM-Etrwlv株泊SI圖18歲以上iCPP女童使用GnRHa治療仍有效⑸研究三：10歲以前的性早熟女童接受GnRHa治療可顯著增加PAH⑹這項(xiàng)英國(guó)研究旨在評(píng)估GnRHa對(duì)性早熟女童青春期早期發(fā)育的抑制和身高結(jié)局的影響。研究以不同治療目的將18例性早熟女童分為A和B治療組，A組（n=12）以治療性早熟為目的，B組（n=6）以優(yōu)化目標(biāo)成人身高為目的。兩組起始治療的平均年齡分別為7.6±1.2歲和9.8±0.75歲。研究發(fā)現(xiàn)，A組和B組患兒在GnRHa治療后身高、PAH得到顯著提高（表2），耐受性良好。表2.A組和B組患兒在GnRHa治療后身高、PAH得到顯著提高⑹A組(n=12)起始治療的平均年齡（歲）7.6±1.29.810.75治療療程（年）L8±0.79137±0.87治療前身高（cm）131.812.9132.6±3.2治療后身高（cm）139,2±10-7*137.5±4.7*治療前PAH(cm)170.8±2.5157.6±4,7治療后PAH(cm)17K4±8*158,7±5.2**與治療前比，P<0.1研究四：GnRHa治療的8歲左右CPP女童：FAH與治療前PAH和BA顯著相關(guān)[7]這項(xiàng)回顧性的韓國(guó)研究旨在將210例CPP女童分為GnRHa單藥治療組（n=188）和GnRHa+GH治療組（n=22），評(píng)估治療期間的實(shí)際年齡（CA）、骨齡（BA）、SDS、PAH、FAH等。研究表明，兩組患兒起始治療年齡分別在8歲左右，在治療結(jié)束時(shí)PAH均較起始治療時(shí)有所增加，但在FAH方面，兩組患兒無(wú)顯著差異。多元線性回歸分析顯示，起始治療時(shí)的PAH和BA與FAH顯著相關(guān)（表3）。表3.兩組患兒基線特征、治療參數(shù)變化及FAH相關(guān)因素分析[7]變量GnRHa(n=188)8.20±0.620.34±0.440.29810.30±OJ710.51±0.610.1982/10±0.722」8±0.730.6340.550130(69.1%)16(72.7%)31(58.5%)83(65.7%)7(2J%}01J0±0J903210.73<0.10,65±3.250.37±0730.693-028±10.630.29±0,810.479-0.9211.31217±L17e0.1159.0113.69158.93±4.010.923L07+0.861J5±L410.7872.50±L742.60±1.290.7961L89111.141L7819.570.96412,96±9.3913.46±1210.6153.21±0.733.±0.580.18412.7410.6012.50±0.600.0852.99±125變量GnRHa(n=138)GnRHa+GH(n=22)P-value治療一年后1.06±0.720.60±0.830.6體重標(biāo)準(zhǔn)差積分0.8S±0.6S0.42±0.690.30.55±0,830.21±0.7.027預(yù)測(cè)成人身高(cm}158.76±5.29154.52±4.73<0,1預(yù)測(cè)成人身高標(biāo)準(zhǔn)差積分-0.42土1.06T29±0.99<0.1治療結(jié)束時(shí)0.50±0.77037+0.730.2780.70±0.7.48±0,640.0470.59±0.840.40±Q.590.017預(yù)測(cè)成人身高(emJ166.25±5.26164.07±4.990.067預(yù)測(cè)成人身高標(biāo)準(zhǔn)差積分1.04±KOO0.63±0.950*068成人終身高161.07+4.78159.63±LB60J74-0.09±0,94-0.23+0.770.5300.18±l,010,02±0770,50J7+K030.07+0.680.547起始治療時(shí)的預(yù)洌成人身高(cm)

起始治療時(shí)的骨齡-0.593"1530.起始治療時(shí)的預(yù)洌成人身高(cm)

起始治療時(shí)的骨齡-0.593"1530.10,39413440.019上述研究為GnRHa在8歲以上更廣泛的CPP人群中的使用提供了證據(jù)支持。GnRHa是國(guó)際公認(rèn)的安全性良好有效的治療藥物，可減緩CPP患兒骨齡