醫(yī)學(xué)知識(shí)一3藥動(dòng)學(xué)

第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué),是指研究機(jī)體對(duì)藥物的作用。包括吸收、分布、代謝、排泄；血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。第三章學(xué)習(xí)要求掌握：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)影響藥物吸收的因素：首過消除藥物分布及其影響因素：藥物與血漿蛋白結(jié)合藥物代謝及其影響因素：肝腸循環(huán)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的基本概念和參數(shù)；第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的藥動(dòng)學(xué)，首先必須跨越多層生物膜，進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物吸收、分布、排泄的過程。生物膜包括細(xì)胞膜和各種細(xì)胞器膜。生物膜結(jié)構(gòu)及其特點(diǎn)主由膜磷脂與蛋白質(zhì)雙分子層組成：故脂溶性物質(zhì)易通過。有膜孔：故水及水溶性小分子物質(zhì)也能通過；有特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：故水溶性大分子物質(zhì)也能選擇性地通過。第一節(jié)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.脂溶擴(kuò)散（簡(jiǎn)單擴(kuò)散）；2.膜孔擴(kuò)散（濾過、水溶擴(kuò)散）；3.易化擴(kuò)散（載體擴(kuò)散）；（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；轉(zhuǎn)運(yùn)方向：高濃度--低濃度特點(diǎn)：不消耗能量不需要載體（除易化擴(kuò)散）無飽和限速無競(jìng)爭(zhēng)性抑制一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.脂溶擴(kuò)散（簡(jiǎn)單擴(kuò)散）指脂溶性藥物通過溶于脂質(zhì)膜的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。

絕大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式影響擴(kuò)散速度的因素：①.膜兩側(cè)的藥物濃度差；②.藥物的脂溶性:油/水分配系數(shù)③.藥物的解離度：Ka;環(huán)境的pH值阿司匹林pKa3.5,當(dāng)在胃酸中，非解離型藥物的比例為多少？在血液中的非解離型藥物比例為多少？（胃酸pH1.5,血液pH7.5）（2）轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律

①弱酸性藥物：體液pH，解離，轉(zhuǎn)運(yùn)體液pH，解離，轉(zhuǎn)運(yùn)②弱堿性藥物：體液pH，解離，轉(zhuǎn)運(yùn)體液pH，解離，轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性藥物易分布在堿性環(huán)境中，反之亦然。

2.膜孔擴(kuò)散（水溶擴(kuò)散、濾過）：水溶性的藥物借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓被水帶到低壓一側(cè)的過程。水、乙醇、尿素、乳酸等。特點(diǎn)：（1）直徑<膜孔；（2）擴(kuò)散速率與濃度差成正比3.易化擴(kuò)散（載體擴(kuò)散）：通過細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)，即“通透酶”幫助的一種擴(kuò)散，不消耗能量。如葡萄糖；Na+;K+;Ca2+特點(diǎn)

（1）不耗能；（2）需載體；（3）飽和限速性（4）競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象

擴(kuò)散速度：易化擴(kuò)散>脂溶擴(kuò)散

（二）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方向：藥物由低濃度——高濃度特點(diǎn)：需要載體；需要能量；飽和性限速性；有競(jìng)爭(zhēng)性抑制

膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：胞飲、胞吐

轉(zhuǎn)運(yùn)方式順/逆濃度差是/否需載體是/否需能量轉(zhuǎn)運(yùn)藥物特點(diǎn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶擴(kuò)散膜孔擴(kuò)散載體擴(kuò)散順順順否否是否否否脂溶性水溶性小分子水溶性大分子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)逆是是少轉(zhuǎn)運(yùn)方式的區(qū)別藥物的體內(nèi)過程吸收分布生物轉(zhuǎn)化排泄第二節(jié)吸收定義：藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。特例：靜脈注射和靜脈滴注常用的給藥途徑：口服給藥影響因素：（1）藥物方面藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、解離度、分子量等。劑型、溶出度、在消化道穩(wěn)定性等1、消化道給藥主要吸收部位：胃腸道（4）其他：胃腸內(nèi)pH，藥物在胃腸中相互作用、食物等對(duì)藥物的影響。（2）胃腸功能：①蠕動(dòng)功能；②吸收表面積、血流量、病理狀態(tài)等。（3）首關(guān)消除（首關(guān)效應(yīng)）：指口服給藥后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。2、舌下給藥舌下靜脈——直接進(jìn)入體循環(huán)適合：胃腸道中易破壞首過消除明顯如硝酸甘油、異丙腎上腺素。3、直腸給藥經(jīng)直腸給藥仍避免不了首關(guān)消除。吸收不如口服。唯一優(yōu)點(diǎn)是防止藥物對(duì)上消化道的刺激性。因可經(jīng)痔上靜脈通路進(jìn)入門靜脈到達(dá)肝臟。二、注射給藥(存在吸收)常用：皮下注射（sc）、肌肉注射（im）特點(diǎn)：吸收迅速、完全—脂溶擴(kuò)散，膜孔擴(kuò)散適用：胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；首過消除明顯的藥物（硝酸甘油）三、吸入給藥吸入給藥，氣霧劑、粉霧劑等

經(jīng)肺吸收進(jìn)入血液循環(huán)或治療鼻咽局部疾病四、經(jīng)皮給藥皮膚給藥，膜劑，貼劑，膏劑等

可發(fā)揮局部或全身作用吸入>舌下>肌肉注射>皮下注射>口服>直腸>皮膚第三節(jié)分布定義：指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過程。特點(diǎn)：不均勻，動(dòng)態(tài)變化藥物作用快慢和強(qiáng)弱——分布進(jìn)入靶器官的速度和濃度消除的快慢——分布進(jìn)入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。影響藥物分布的因素1.藥物與血漿蛋白結(jié)合特點(diǎn)：1、差異性2、結(jié)合型藥物無藥理活性3、飽和性4、競(jìng)爭(zhēng)性5、可逆性6、非特異性藥物血漿蛋白結(jié)合物血漿蛋白結(jié)合率的臨床意義當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)；兩種以上的藥物時(shí)，相互競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。如：雙香豆素——保泰松當(dāng)血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒。研究此規(guī)律，預(yù)測(cè)藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對(duì)調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。2、體內(nèi)屏障（1）血腦屏障（BBB）：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。具有保護(hù)腦組織生理屏障作用。分子大、極性高的藥物不能通過，流腦時(shí)SD易通過。（2）胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是程度和快慢不同。另外還有血-眼屏障、血-關(guān)節(jié)囊屏障3、體液的pH和藥物pKa藥物pKa和體液的pH決定藥物分布重要因素；一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高。苯巴比妥的中毒？四、其他因素

(1)組織器官的血流量

吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱為再分布。(2)藥物與組織的親和力定義：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。第四節(jié)轉(zhuǎn)化代謝的場(chǎng)所：肝臟、腸、腎、肺。一、藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟

第一步：藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物（葡萄糖醛酸）結(jié)合第二步：藥物或代謝物結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）二、藥物轉(zhuǎn)化的意義：

1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物；（滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象）2、少數(shù)藥物仍有藥理活性；（活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。）3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。二、藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強(qiáng)，主要催化水溶性較大的藥物。如AchE、MAO。2、肝微粒體酶（非專一性酶）混合功能氧化酶系統(tǒng)。位置：肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-脂溶性藥物CYP450酶系統(tǒng)特點(diǎn)：●①選擇性低。能同時(shí)催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化?！瘼谧儺愋源蟆Ｒ资苓z傳、年齡、疾病等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個(gè)體差異。●③

易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。三、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑

CYP450選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。藥酶誘導(dǎo)藥：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時(shí)，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。

藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時(shí)，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。第五節(jié)排泄

排泄途徑：腎臟是主要的排泄器官，膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的最終過程，腎臟是藥物排泄的主要器官。

除結(jié)合型藥物外脂溶性高、非解離型藥物及代謝物競(jìng)爭(zhēng)2.膽汁排泄：肝腸循環(huán)3.其他途徑藥物無活性結(jié)合物膽囊生物轉(zhuǎn)化肝臟膽道小腸原型藥物腸道吸收腸道酶門靜脈乳汁、胃、唾液等第六節(jié)動(dòng)力學(xué)的基本概念藥量-時(shí)間關(guān)系：血藥濃度隨時(shí)間變化的過程。一、時(shí)間-藥物濃度曲線（C-T）：以時(shí)間作用橫坐標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反映血藥濃度隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的曲線。潛伏期持續(xù)期殘留期MTCTmax藥時(shí)曲線下面積AUC吸收入血的累積藥量二.▲生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）血管外給藥時(shí)，藥物制劑被機(jī)體吸收利用的程度和速度。評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的指標(biāo)。2、相對(duì)生物利用度1、絕對(duì)生物利用度吸收入體循環(huán)的藥量給藥量×100%F=AUC(血管外給藥)×100%F=AUC(血管內(nèi)給藥)AUC(供試藥)×100%F=AUC(標(biāo)準(zhǔn)品)某藥劑量相等的三種制劑的F比較

F相等,但Tpeak及Cmax不等消除5單位/h

2.5單位/h

1.25單位/h

3、藥物消除類型當(dāng)Ct=1/2C0時(shí)

t1/2=lg2×2.303/ke=0.693/ke特點(diǎn):t1/2

是一個(gè)恒定值，不隨血藥濃度變化；說明機(jī)體消除能力有余，大多數(shù)藥物按恒比消除。dCdt=-keCCt=C0e-ket

（1）一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除(恒比消除)單位時(shí)間內(nèi)消除恒定比例的藥量。消除2.5單位/h

2.5單位/h

2.5單位/h

（2）零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒量消除）單位時(shí)間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥量。

當(dāng)Ct=1/2C0時(shí)t1/2=C0/2k

特點(diǎn)：t1/2隨血藥濃度高低變化。由于血藥濃度過高超出機(jī)體消除能力極限,而以最大速率自體內(nèi)消除——主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、易化擴(kuò)散等飽和時(shí)dCdt=-k

Ct=C0-kt3、非線性消除是指少部分藥物以零級(jí)動(dòng)力學(xué)和一級(jí)動(dòng)力學(xué)混合的方式消除。如苯妥英鈉、心得安、苯海拉明、保泰松、乙醇等如：乙醇在血液中濃度＜0.05mg/ml時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除；當(dāng)>0.05mg／ml時(shí)，則轉(zhuǎn)成按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。方向：零級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)4.▲半衰期（t1/2）---通常指血漿半衰期血漿半衰期指血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間

臨床意義1.表示消除快慢，t1/2長(zhǎng)，消除慢；2.給藥方案：多次給藥方案的給藥間隔時(shí)間最好接近t1/23.按照t1/2的長(zhǎng)短可以將藥物分類4.單次給藥經(jīng)4-6個(gè)t1/2基本消除，定時(shí)定量多次給藥經(jīng)

4-6個(gè)t1/2達(dá)▲穩(wěn)態(tài)血藥濃度（坪值）；5、肝腎功能不良者t1/2將改變

▲穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css

坪值）

多次給藥血藥濃度呈鋸齒狀上升，開始時(shí)消除速度小于給藥速度，當(dāng)經(jīng)4-6個(gè)t1/2時(shí)消除速度趕上給藥速度時(shí)（給藥量與消除量達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡），血藥濃度形成相對(duì)穩(wěn)態(tài)的水平，此時(shí)稱為穩(wěn)態(tài)濃度（Css）或稱坪值（plateau）

Ct若能將穩(wěn)態(tài)濃度的波動(dòng)控制在有效治療血藥濃度范圍內(nèi)是最理想的狀況一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除與累積量半衰期體內(nèi)殘留被消除反復(fù)用藥個(gè)數(shù)藥量(%)藥量(%)累積量（%）

1

5050502257575312.587.587.546.2593.593.553.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22ABCD5.表觀分布容積（Vd）指血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，按此時(shí)的血藥濃推算體內(nèi)藥物總量在理論上應(yīng)占有的體液容積Vd(L或L/kg)=A(體內(nèi)藥物總量mg)C(血藥濃度mg/L)=FDCF為生物利用度；D為給藥劑量；C為血藥濃度

70kg正常人：Vd＝5L表示藥物大部分分布于血漿。Vd＝10～20L則分布于全身體液。Vd>45L則表示藥物巳分布到了組織器官中（細(xì)胞內(nèi)）。Vd>100則表示藥物肯定集中分布至某個(gè)器官內(nèi)（如碘集中于甲狀腺）或更大范圍組織內(nèi)分布（如骨髂、肌肉或脂肪等組織中）。血漿5L細(xì)胞間液10L細(xì)胞內(nèi)液30LVd的含義：1.推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍程度：分布范圍廣不廣，結(jié)合程度高不高。例如：地高辛A=0.5mg（

已給藥物的總量）;C=0.78ng/ml（血漿藥物濃度）

Vd＝A／C=645L則表示該藥肯定在某個(gè)器官組織內(nèi)集中分布（心肌中濃度為血濃30倍，另外還分布于脂肪等組織中)2.初步推算用藥劑量：C希望的血漿藥物濃度×Vd該藥表觀分布容積=

A應(yīng)給藥物總量Vd意義：6、房室模型要點(diǎn):▲一種數(shù)學(xué)模型?！鶕?jù)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化速率不同，劃分房室?！c生