亞臨床間質(zhì)性肺疾病的臨床識(shí)別

2022亞臨床間質(zhì)性肺疾病的臨床識(shí)別（全文）亞臨床間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitiallungdiseasbLD）通常指患者無(wú)ILD相關(guān)臨床癥狀，但CT掃描時(shí)發(fā)現(xiàn)有肺間質(zhì)異常（ILA）的早期疾病狀態(tài)。近年來(lái)，隨著CT的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的亞臨床患者被發(fā)現(xiàn)。由于一些亞臨床ILD可進(jìn)展為有臨床意義的ILD，或者出現(xiàn)急性加重甚至死亡，因此需要對(duì)亞臨床ILD患者進(jìn)行關(guān)注、評(píng)估與管理，以期改善患者預(yù)后。本文綜述亞臨床ILD相關(guān)文獻(xiàn)研究，對(duì)其術(shù)語(yǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化、評(píng)估與管理策略及現(xiàn)存問(wèn)題進(jìn)行匯總及展望，以期能指導(dǎo)臨床實(shí)踐。亞臨床間質(zhì)性肺疾病（subclinicalinterstitialungdisease，subclinicalILD指存在間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitiallungdiseasILD）相關(guān)的放射學(xué)、生理學(xué)、分子和（或）組織病理學(xué)異常，但無(wú)相關(guān)呼吸系統(tǒng)的臨床癥狀的早期疾病狀態(tài)，通常由胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)［1］。系列研究提示，部分亞臨床ILD患者的肺部放射學(xué)異常改變先于臨床癥狀發(fā)生，隨著時(shí)間推移，這些改變可進(jìn)展為有明顯臨床表現(xiàn)的ILD，或在進(jìn)行某些醫(yī)療操作（如手術(shù)、化療等）后在短期內(nèi)出現(xiàn)急性加重［2,3,4,5,6,7,8,9,。1對(duì)亞臨床ILD的識(shí)別與管理有助于ILD的早期發(fā)現(xiàn)與干預(yù)，延緩疾病進(jìn)展，預(yù)防急性加重。如何有效地識(shí)別和管理亞臨床ILD患者，目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本文綜述亞臨床ILD的研究現(xiàn)狀，著重討論術(shù)語(yǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化、高風(fēng)險(xiǎn)因素、評(píng)估方法和管理策略，并為進(jìn)一步研究提出建議。一、概念與分類亞臨床ILD常存在ILD特定的放射學(xué)、生理學(xué)和（或）組織病理學(xué)異常，但缺少相關(guān)臨床癥狀，或缺少歸因于ILD癥狀［11,12,13,14。研究表明，部分ILD直接來(lái)源于亞臨床ILD［1,15］。亞臨床ILD是廣義的概念，在實(shí)際臨床中通常指由胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)的無(wú)ILD相關(guān)臨床癥狀的肺間質(zhì)異常（interstitiallungabnormalitieILA）】。隨著研究的深入，2020年發(fā)表的Fleischner學(xué)會(huì)多學(xué)科共識(shí)對(duì)ILA的定義進(jìn)行了規(guī)范：ILA為在無(wú)ILD臨床懷疑的個(gè)體中偶然發(fā)現(xiàn)的、累及至少5%肺區(qū)的非重力依賴性異常，包括磨玻璃或網(wǎng)狀異常、肺變形、牽引性支氣管擴(kuò)張、蜂窩狀異常和非氣腫囊腫［16］。該共識(shí)強(qiáng)調(diào)ILA為偶然發(fā)現(xiàn)的純放射學(xué)的異常，對(duì)ILD高危人群（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥或家族性ILD）進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn)的肺間質(zhì)異常并不在Fleischner學(xué)會(huì)ILA定義的范圍內(nèi)，因?yàn)檫@不是偶然發(fā)現(xiàn)的，但這類患者卻是臨床醫(yī)生特別需要關(guān)注的人群，因?yàn)槠浒l(fā)病更為常見(jiàn)［17,18,19］?？蓪喤R床ILD患者分為兩部分：一部分是偶然發(fā)現(xiàn)的亞臨床患者（存在Fleischner定義的ILA的無(wú)癥狀者）；一部分為高危人群（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥）篩查出來(lái)的亞臨床患者。目前臨床對(duì)這兩類亞臨床ILD患者的關(guān)注程度有所不同，對(duì)于ILD高危人群（如結(jié)締組織病患者），臨床醫(yī)師通常會(huì)積極地進(jìn)行ILD的篩查評(píng)估，密切關(guān)注肺受累并調(diào)整治療。而對(duì)于偶然發(fā)現(xiàn)的亞臨床ILD患者，由于無(wú)ILD臨床懷疑，臨床醫(yī)師常忽視這一單純的放射學(xué)異常。因此我們也需強(qiáng)調(diào)對(duì)此類患者的關(guān)注。二、流行病學(xué)ILD家族史、患結(jié)締組織?。–TD）等自身免疫疾病是ILD公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，研究指出硬皮病相關(guān)ILD發(fā)生率可高達(dá)90%，多發(fā)性肌炎/皮肌炎相關(guān)ILD發(fā)病率高達(dá)75%［18］。這些高危患者可能由于早期代償處于暫無(wú)癥狀的亞臨床ILD狀態(tài)，最終進(jìn)展為臨床明顯的ILD呼吸癥狀和死亡［18,19,2］。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中，研究報(bào)道的亞臨床ILD的發(fā)生率介于19%~57%，約50%的患者出現(xiàn)進(jìn)展［20］；在有ILD家族史患者中，亞臨床ILD的檢出率為23%，且在5年隨訪中約63%的患者發(fā)生進(jìn)展［21］。亞臨床ILD除了在高危人群中多發(fā)，在一般人群中也普遍存在，其中吸煙人群及老齡人群中發(fā)生率顯著高于無(wú)吸煙史人群及年輕人群［10,13,15,22,23］。在吸煙人群中，亞臨床ILD患病率約為5%~10%［13,23］，在年齡為50~70歲吸煙或既往吸煙（20包年）人群中，患病率高達(dá)16.7%［22］。亞臨床ILD在Framingham心臟研究（FHS）一般人群中的檢出率為3%~7%，且進(jìn)展相對(duì)普遍，在5年隨訪時(shí)間內(nèi)約43%的患者顯示出了進(jìn)行性影像異常，其進(jìn)展同肺功能下降和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［24］。在對(duì)4個(gè)大型隊(duì)列（FSH，AGESReykjavik，COPDGene及ECLIPSE）的獨(dú)立研究中，亞臨床ILD的檢出率為7%~9%，且均與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)［25］。也有研究者指出亞臨床ILD與其他呼吸系統(tǒng)疾?。ㄈ绶伟OPD、呼吸衰竭）的發(fā)病率增加、病死率增加有關(guān)［22，26,27］。目前已知的亞臨床ILD的危險(xiǎn)因素主要有高齡、吸煙、結(jié)締組織病及家族性ILD病史。此外有研究者提出MUC5B啟動(dòng)子拷貝增加、職業(yè)接觸（包括蒸汽、灰塵和煙霧）、空氣污染、氮氧化物暴露，以及食用大米中含神量均可能與亞臨床ILD的發(fā)生有關(guān)［14,28,29,30,31。應(yīng)當(dāng)注意的是引起肺部影像學(xué)異常表現(xiàn)的原因可能有很多，除ILD疾病早期(患者由于代償可能尚未表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀)，還包括檢查時(shí)吸氣不完全及重力墜積效應(yīng)，感染、誤吸、藥物等因素［13,23］。吸氣不完全、重力效應(yīng)，誤吸、感染等一過(guò)性因素引起的影像異常通常是“虛假的”亞臨床狀態(tài)，影響因素消失后可消失。因而需要我們仔細(xì)地辨別病因，具體分析：哪些放射學(xué)異?？赡苁恰罢嬲摹盜LD，只不過(guò)由于肺代償較好尚未出現(xiàn)臨床癥狀，這類患者需要密切關(guān)注及管理；哪些是因?yàn)轶w位、感染、誤吸等因素導(dǎo)致的虛假的、一過(guò)性肺部陰影，當(dāng)病因解除后，通?？赡茏詣?dòng)緩解。三、檢測(cè)方法亞臨床ILD為ILD的早期階段，對(duì)其識(shí)別主要依靠影像學(xué)檢查。目前仍缺乏有效的臨床識(shí)別標(biāo)志物。1.影像學(xué)檢查：高分辨率CT(HRCT)是檢測(cè)亞臨床ILD的靈敏手段，亞臨床ILD同ILD影像表現(xiàn)一致，通常更為輕微，表現(xiàn)為多種特征，如牽引性支氣管擴(kuò)張、網(wǎng)格影、蜂窩影。不同影像學(xué)特征的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)與死亡風(fēng)險(xiǎn)也不同，目前認(rèn)為胸膜下纖維化亞型(胸膜下網(wǎng)格影、牽引性支氣管擴(kuò)張、蜂窩影)的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)可能是最高的［32］，因此影像學(xué)讀片時(shí)應(yīng)準(zhǔn)確描述ILA的特征與定位，并由專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。HAA是目前為止提出的亞臨床ILD的自動(dòng)化測(cè)量方法，定義為CT衰減值介于-6~-250HU的肺體積百分比⑶］，后續(xù)可進(jìn)一步探索優(yōu)化HAA用于亞臨床ILD識(shí)別與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的可行性。2.肺功能檢查:肺功能檢查(PET)是檢測(cè)ILD常用的方法之一，亞臨床ILD為疾病早期階段，患者的肺功能異常表現(xiàn)可能較為輕微，出現(xiàn)限制性通氣障礙，彌散功能減低可能提示疾病的發(fā)展［24］。無(wú)論是高危ILD篩查發(fā)現(xiàn)的亞臨床ILD患者，還是偶然發(fā)現(xiàn)的亞臨床患者，均可通過(guò)肺功能檢查來(lái)評(píng)估其當(dāng)前肺疾病狀態(tài)。研究提示肺功能參數(shù)的損害，特別是一氧化碳彌散量（dlco）的降低，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)亞臨床ILD的識(shí)別中顯示出良好的敏感性［34］；CTD相關(guān)ILD患者的肺功能損傷主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙與彌散功能減低，用力肺活量（FVC）、DLCO下降，可同時(shí)伴肺容量（TLC）下降［17］。也有研究指出亞臨床ILD發(fā)生和進(jìn)展與一般人群中肺功能的加速下降有關(guān)，但對(duì)其下降的程度缺少研究。目前有研究指出盡管這種進(jìn)展與FVC水平的連續(xù)下降有關(guān)，但這種差異很小（與沒(méi)有異常的受試者相比，每年僅超過(guò)25ml）［35］，這無(wú)法解釋某些高于預(yù)期的下降（如一些亞臨床ILD患者肺功能可能從正常較快地演變?yōu)槊黠@肺功能受限）。因此需要進(jìn)行更多的研究，來(lái)闡述亞臨床ILD進(jìn)展與肺功能下降之間的關(guān)系，這也將有助于對(duì)ILD疾病發(fā)展過(guò)程的進(jìn)一步了解。3.實(shí)驗(yàn)室檢查：靈敏的早期診斷標(biāo)志物可輔助臨床對(duì)亞臨床患者進(jìn)行評(píng)估和管理。高危人群中的生物標(biāo)志物研究指出自身免疫相關(guān)抗體在指示類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)亞臨床ILD方面具有一定靈敏度［34,36,37］。近年來(lái)一般人群中生物標(biāo)志物的研究也不斷出現(xiàn)，眾多研究者通過(guò)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化多種族研究（Multi-EthnicStudyofAtherosclerosi，sMESA）中社區(qū)居民的分析，發(fā)現(xiàn)了一些潛在的亞臨床ILD早期檢測(cè)標(biāo)志物，主要是一些與肺纖維化、炎癥發(fā)展相關(guān)的血清標(biāo)志物［38,39,40,41,42,43,］44（表1）。此外，抗酸劑、血管緊張素受體抑制劑的使用也被證明與亞臨床ILD有相關(guān)性，但其作用機(jī)制仍不明確［45,46］。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)蛋白糖基化和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的去抑制可能提高亞臨床ILD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［31］。這些研究為亞臨床ILD的診斷和ILD發(fā)病機(jī)制探究提供了思路，但由于這些研究是橫斷面的，因此仍需進(jìn)一步縱向研究加以驗(yàn)證。由于獲取方法的特殊性，病理學(xué)檢查在亞臨床ILD人群中研究較少，尚不足以指導(dǎo)臨床。后續(xù)可進(jìn)一步研究探索組織病理學(xué)表現(xiàn)與亞臨床患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及影像學(xué)異常的相關(guān)性。表1不同機(jī)制通路與亞臨床ILD相關(guān)的血清標(biāo)志物主要通路作用機(jī)制血清學(xué)指標(biāo)相關(guān)性肺纖醛化細(xì)胞外基質(zhì)重塑基質(zhì)金屆肽酶細(xì)胞外基質(zhì)膠原生物標(biāo)志物+炎癥膏白細(xì)胞招葬循環(huán)站附因子心+促炎脂牌因子（脂聯(lián)時(shí)的今抗炎25-羥基銖生^D［3a］肺損傷標(biāo)志表面活忤型鬻白（SPA、SPD）成葉+自身絕疫相為抗體類攻謾安節(jié)炎相關(guān)抗+抗梭抗體⑴+注：+表示與亞臨床1LD的發(fā)生與進(jìn)展正相關(guān)廣表示旗相關(guān)另外，某些體格檢查體征可能提示疾病的發(fā)展。捻發(fā)音是肺纖維化的特征性體征，可能代表肺纖維化的存在［24,47］。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)亞臨床ILD患者中捻發(fā)音的出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，我國(guó)也報(bào)道兩例結(jié)締組織病相關(guān)亞臨床ILD患者中聞及捻發(fā)音［48,49］。盡管在一般人群亞臨床ILD患者中的作用仍不明確，但聞及捻發(fā)音可能有提示疾病進(jìn)展方面的價(jià)值。四、早期關(guān)注的意義近年來(lái)，隨著CT的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的亞臨床ILD患者被發(fā)現(xiàn)。研究表明，亞臨床ILD可進(jìn)展為有明顯臨床表現(xiàn)的ILD，或在進(jìn)行某些醫(yī)療操作（如手術(shù)、放療、化療）后在短期內(nèi)出現(xiàn)急性加重，及早識(shí)別和管理亞臨床ILD患者對(duì)于早期診斷ILD、預(yù)防疾病進(jìn)展與急性并發(fā)癥至關(guān)重要。1.ILD的早期診斷和治療：ILD是一組以肺部炎癥和（或）纖維化為主要表現(xiàn)的復(fù)雜疾病，其纖維化表現(xiàn)常呈進(jìn)行性發(fā)展，可導(dǎo)致患者肺功能進(jìn)行性下降及死亡°ILD早期行抗纖維化治療（如吡非尼酮、舒尼替尼）可有效延緩進(jìn)展，減少肺功能下降速率，改善患者預(yù)后［47,50］。研究者指出，對(duì)亞臨床ILD的評(píng)估有助于ILD的早期診斷，若能提前給予恰當(dāng)干預(yù)，以期達(dá)到治愈或延緩疾病進(jìn)程的目的［1,14,16,51］。特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibrosisIPF）是預(yù)后最差的ILD之一，IPF被證明與亞臨床ILD進(jìn)展存在共同臨床相關(guān)性（均與高齡、MUC5B基因型顯著相關(guān)），且兩者影像學(xué)表現(xiàn)也存在相似的纖維化表型［32,50,52］。研究者認(rèn)為這種纖維化型表現(xiàn)的亞臨床ILD可能是IPF或其他進(jìn)行性纖維化性ILD的初期形式［50］，對(duì)其進(jìn)行識(shí)別有助于早期診斷與及早治療。目前尚無(wú)對(duì)纖維化表型的亞臨床ILD患者進(jìn)行早期抗纖維化治療與未干預(yù)患者最終臨床獲益的統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比，但研究者們對(duì)此獲益提出了合理猜想，后續(xù)可進(jìn)行相關(guān)領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)來(lái)提供更多統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)。對(duì)于ILD高?；颊?，亞臨床ILD可隨時(shí)間推移發(fā)展為明顯ILD。CTD相關(guān)ILD早期篩查的意義是盡早發(fā)現(xiàn)處于ILD早期（肺功能相對(duì)正常）、可逆的患者，通過(guò)綜合考慮CTD病情活動(dòng)度及肺受累嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化治療，更有效地阻止乃至逆轉(zhuǎn)ILD進(jìn)程，最大程度地保存肺功能，改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。2.避免ILD急性加重：研究報(bào)道亞臨床ILD的患者在接受某些醫(yī)療操作（如手術(shù)，放療及藥物）后可能出現(xiàn)肺部并發(fā)癥的急性加重或死亡。包括接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療后出現(xiàn)相關(guān)ILD（ICI-ILD）的風(fēng)險(xiǎn)增加［9］，接受肺部手術(shù)后可能發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）［8］，其中放射性肺炎（radiationpneumonitis，RP）可能是患者接受胸部放療后最常見(jiàn)、最致命的并發(fā)癥。Niska等m報(bào)道了2例亞臨床ILD患者在接受一般放射治療后出現(xiàn)了致命性RP.Yamaguchi等［6］在一項(xiàng)對(duì)62例接受胸腔放療治療的肺癌患者的分析中發(fā)現(xiàn)，亞臨床ILD為2~5級(jí)RP危險(xiǎn)因素（P=0.0274），并與致命性（5級(jí)）RP的發(fā)生相關(guān)（P=0.0758）。Yamaguchi等［7］和Liu等［3］發(fā)現(xiàn)亞臨床ILD患者更可能發(fā)生廣泛性RP。上述研究提示對(duì)于這些將要接受其他醫(yī)療操作（放療、手術(shù)或藥物）的亞臨床ILD患者應(yīng)加強(qiáng)關(guān)注，嚴(yán)密觀察，以防致命性急性加重的發(fā)生。五、評(píng)估管理策略根據(jù)發(fā)現(xiàn)途徑的不同，臨床上對(duì)兩類亞臨床ILD的關(guān)注程度也不同。對(duì)于ILD高危篩查發(fā)現(xiàn)亞臨床患者，盡管尚未出現(xiàn)相關(guān)癥狀，但其進(jìn)展為ILD的風(fēng)險(xiǎn)高，推薦臨床給予密切關(guān)注。對(duì)這類人群（如結(jié)締組織?。?，可參考結(jié)締組織病相關(guān)ILD的診療共識(shí)進(jìn)行預(yù)防管理［17］，推薦每6~12個(gè)月隨訪，定期評(píng)估（胸部HRCT和肺功能檢查）病情的嚴(yán)重程度與變化的趨勢(shì)，從而指導(dǎo)相應(yīng)治療方案的調(diào)整?？刹捎枚鄬W(xué)科診療對(duì)患者病情進(jìn)行整體判斷，按臟器受累進(jìn)行對(duì)因治療與對(duì)癥治療，以全面控制疾病、改善患者生活質(zhì)量為管理目標(biāo)。對(duì)于偶然