醫(yī)學(xué)知識(shí)一抗結(jié)核病藥

抗結(jié)核病藥12結(jié)核病概述舊稱癆?。航Y(jié)核桿菌感染所致的慢性傳染性疾病；以肺結(jié)核最常見，結(jié)核性腦膜炎，腎、腸、骨結(jié)核；感染率：世界上1/3人感染，70%在亞洲發(fā)病率：感染人群的1/10每年新增病患者約800萬(wàn)~1000萬(wàn)，死亡人數(shù)約200萬(wàn)~300萬(wàn);結(jié)核病患者有80%是青壯年，90%以上在中低收入國(guó)家；全球來(lái)看，每4秒鐘有人感染、每10秒鐘有人死于結(jié)核;一個(gè)結(jié)核病人如果未得到治療，一年可能傳染10到15個(gè)人。世界防治結(jié)核病日：3月24日3結(jié)核病的傳播途徑---呼吸道4結(jié)核病的癥狀及危害咳嗽胸痛咯血低熱咳痰5大癥狀盜汗、疲乏、食欲減退等5我國(guó)是世界上22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，現(xiàn)有結(jié)核患者約500萬(wàn)人，結(jié)核病患者數(shù)量居世界第二位，其中80%的患者在農(nóng)村。死亡率在傳染性疾病中高居第一位。目前，我國(guó)已經(jīng)實(shí)行對(duì)傳染性肺結(jié)核病人進(jìn)行免費(fèi)檢查和免費(fèi)抗結(jié)核藥物治療。“防治結(jié)核，堅(jiān)持不懈”

6結(jié)核桿菌的發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)初，結(jié)核病如同癌癥一樣，是醫(yī)學(xué)界的一大難題。1882年發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌（MycobecteriumTuberculosis，TB），一類細(xì)長(zhǎng)彎曲的桿菌，因有分枝生長(zhǎng)的趨勢(shì)而命名。結(jié)核桿菌：藍(lán)色素染色德國(guó)，科赫71.細(xì)胞壁富含脂質(zhì)（分枝菌酸），藥物不易穿透；2.細(xì)菌繁殖特點(diǎn)：快速繁殖菌：空洞損害組織間斷緩慢繁殖菌：干酪樣病灶組織緩慢繁殖菌：巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞3.生長(zhǎng)緩慢，甚至常年處于休眠狀態(tài)；4.常生活在巨噬細(xì)胞或纖維化結(jié)核病灶內(nèi)，藥物不易接近。結(jié)核桿菌特點(diǎn)8抗結(jié)核病藥

（anti-tuberculosisdrugs)20世紀(jì)30年代：休息、營(yíng)養(yǎng)飲食、自身抵抗力30-50s：療養(yǎng)+物理方法，壓縮肺組織1944年：鏈霉素--結(jié)核桿菌1945年：鏈霉素用于臨床1950s`：異煙肼等化療藥--新時(shí)代1970s`：利福平，短程化療9藥物分類第一線抗結(jié)核藥：

異煙肼、利福平、乙胺丁醇吡嗪酰胺等第二線抗結(jié)核藥：對(duì)氨水楊酸、乙硫異煙胺丙硫異煙胺、卷曲霉素卡那霉素、阿米卡星等作用機(jī)制阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成---環(huán)絲氨酸、乙硫異煙胺干擾結(jié)核桿菌代謝---氨基水楊酸鈉抑制RNA合成---利福平抑制結(jié)核桿菌蛋白合成---鏈霉素、卷曲霉素多種作用機(jī)制共存或機(jī)制未明---異煙肼、乙胺丁醇異煙肼(isoniazid,INH,雷米封）---首選藥物異煙酸的衍生物，結(jié)構(gòu)中含有吡啶環(huán)和肼基，是其抗結(jié)核桿菌的活性基團(tuán)。抗菌機(jī)制（可能的）

1.抑制分枝桿菌細(xì)胞壁-分枝菌酸合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁合成受阻，細(xì)菌死亡；2.抑制結(jié)核桿菌DNA合成；3.與分枝桿菌中酶結(jié)合引起結(jié)核桿菌代謝紊亂。高濃度殺菌和低濃度抑菌與其他抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥性，聯(lián)合用藥增強(qiáng)療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生

*一線藥物阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成12藥動(dòng)學(xué)1.給藥途徑廣：po、注射均可。2.穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻。①可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌；②透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織；③腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿。3.主經(jīng)肝乙?；D(zhuǎn)移酶水解為無(wú)效的乙酰異煙肼、異煙酸等。大部分代謝物及小量原形經(jīng)腎排。臨床應(yīng)用各種類型的結(jié)核病單用----早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥聯(lián)用----其他類型的結(jié)核病對(duì)結(jié)核性腦膜炎等治療應(yīng)加大劑量，延長(zhǎng)療程，必要時(shí)注射給藥。不良反應(yīng)與防治長(zhǎng)期應(yīng)用有①外周神經(jīng)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀異煙肼與VitB6結(jié)構(gòu)類似，致VitB6排泄增加→GABA↓→CNS興奮癥狀---用VitB6少量預(yù)防②肝損害乙?；a(chǎn)物—單乙酰異煙肼（肝毒物）利福平(rifampicin)---人工半合成的利福霉素類衍生物為橘紅色結(jié)晶性粉末抗菌譜：廣譜分枝桿菌、多數(shù)G+、G-菌、病毒、衣原體，為抑菌（低）和殺菌藥（高）；作用機(jī)制：抑制細(xì)菌依賴DNA的RNA多聚酶-β-亞單位，阻礙mRNA合成，但對(duì)人和動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)RNA多聚酶無(wú)影響；耐藥性：RNA多聚酶亞單位（靶位）突變，因此無(wú)交叉耐藥性。16利福平體內(nèi)過(guò)程1.口服吸收快、完全，食物或?qū)Π被c水楊酸同服可延緩吸收（同服需間隔8---12小時(shí)）；2.分布廣泛，穿透力強(qiáng)，可進(jìn)入巨噬細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)；腦膜炎時(shí)，腦脊液可達(dá)治療濃度；3.肝臟代謝，主要代謝物為脫乙?；Ｆ?，仍具抗菌活性（為利福平的1/10）。主要經(jīng)膽汁排泄，形成腸肝循環(huán)，膽汁中濃度高；4.藥物及其代謝物能使尿、糞、唾液、痰、淚和汗呈桔紅色。17利福平抗菌作用廣譜，殺菌。抗結(jié)核作用≈異煙肼，﹥鏈霉素1.對(duì)結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌：殺滅2.對(duì)多種G＋菌（特別是金葡菌）：強(qiáng)大抗菌3.沙眼衣原體和沙眼病毒：抑制18臨床應(yīng)用1.主要與其他結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病及重癥患者2.麻風(fēng)病及耐藥性金葡菌及其他敏感菌所致的感染3.預(yù)防腦膜炎奈瑟菌與流感嗜血桿菌腦膜炎4.重癥膽道感染5.局部應(yīng)用：沙眼、急性結(jié)膜炎及病毒性角膜炎191.胃腸道反應(yīng)：胃腸道刺激癥狀（較常見）；2.肝臟毒性：少數(shù)病人可見肝臟損害而出現(xiàn)黃疸、肝大，停藥后可恢復(fù)。在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人單用利福平，或與異煙肼聯(lián)用時(shí)，肝損傷發(fā)生率增加。肝功能嚴(yán)重不全、膽道阻塞者及妊娠3個(gè)月以內(nèi)的孕婦禁用。用藥期間應(yīng)檢查肝功能；3.少數(shù)有皮疹、藥熱過(guò)敏反應(yīng)，偶見疲乏、頭暈、運(yùn)動(dòng)失調(diào)等；不良反應(yīng)

（多，發(fā)生率低）

204.“流感綜合征”（發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀）。常見于間斷給藥（每周2次以下）或每日劑量超過(guò)1.2g時(shí)，應(yīng)避免此種方式；5.利福平是肝藥酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可加速許多藥物的代謝，降低療效，影響與其同時(shí)應(yīng)用的藥物的作用。（如洋地黃、茶堿等）6.致畸作用21藥物相互作用1.誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身和其他藥物代謝：如皮質(zhì)激素、口服抗凝血藥、女性激素、口服避孕藥、口服降糖藥、美沙酮、普荼洛爾、奎尼丁、地高辛、洋地黃毒苷、巴比妥類藥、氟烷（吸入麻醉藥）、茶堿等。2.對(duì)氨基水楊酸鈉（PAS）可延緩利福平的吸收3.與異煙肼或PAS合用可增加肝毒性乙胺丁醇(ethambutal)人工合成的乙二胺衍生物抗菌機(jī)制：對(duì)繁殖期結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抑制作用。與二價(jià)金屬離子絡(luò)合，干擾菌體RNA合成耐藥性：不易產(chǎn)生耐藥性主要與異煙肼、利福平合用不良反應(yīng)：治療劑量下一般較安全長(zhǎng)期---球后視神經(jīng)炎（與劑量有關(guān)每日15mg/kg,發(fā)生率低）--弱視、紅綠色盲、視野縮小等。

定期作眼科檢查鏈霉素(streptomycin)特點(diǎn)：發(fā)現(xiàn)最早穿透力弱（腦脊液和細(xì)胞內(nèi)濃度低）易產(chǎn)生耐藥性耳毒性強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥，尤其結(jié)核病急性期。對(duì)早期浸潤(rùn)性肺結(jié)核療效較好。24二線：對(duì)氨基水楊酸鈉

（para-aminosalicylicacid，PAS）競(jìng)爭(zhēng)抑制二氫蝶酸合酶，阻止二氫葉酸的合成，從而使得蛋白質(zhì)合成受阻，抑制結(jié)核桿菌的繁殖。二線藥物單用意義不大，耐藥性產(chǎn)生緩慢。與異煙肼和鏈霉素合用，可延緩耐藥性產(chǎn)生。不易和利福平聯(lián)用，影響利福平吸收。3.遇光分解，避光保存，注射劑應(yīng)新鮮配制。4.毒性低，但不良反應(yīng)發(fā)生率高，如胃腸道反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等。25抗結(jié)核藥的用藥原則1.早期用藥早期菌處于繁殖期，藥物敏感。病灶血液循環(huán)好，藥易滲入。病人體質(zhì)尚好，抵抗力尚強(qiáng)。

2.聯(lián)合用藥（1）

療效 （2）延緩耐藥性產(chǎn)生 （3）

毒性（適當(dāng)降