中國抗癌協(xié)會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治指南(2022年版)要點

中國抗癌協(xié)會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治指南(2022年版)要點概述神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化并表達神經(jīng)內(nèi)分泌標志物的少見腫瘤，可發(fā)生于全身各處，以的高度異質(zhì)性決定了其診斷的困難和復(fù)雜性，除了臨床癥狀，還需包括特殊生物標志物、內(nèi)鏡、超聲、計算機體層成像(CT)或磁共振成像(MRI)等常規(guī)影像學檢查以及各種功能影像學檢查進行綜合診斷。此外，NEN的治療方式涵蓋了內(nèi)鏡治療、外科手術(shù)治療、介入治療、藥物治療、放療及肽受體放射性核素治療(PRRT)等多種手段。治療策略的確定既需要遵循指南規(guī)范，又要在多學科協(xié)作的基礎(chǔ)上進行個體化抉擇。2臨床表現(xiàn) 2.1功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(F-NEN)的臨床表現(xiàn)F-NEN是指能夠分泌激素，并導致激素相關(guān)臨床癥狀的NEN,約占所有NEN的20%。功能性腫瘤好發(fā)于胰腺，其次是小腸、支氣管肺及胸腺。胰腺F-NEN包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、異位促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)瘤、血管活性腸肽(VIP)瘤和生長抑素瘤等。小腸和支氣管肺F-NEN常見為伴類癌綜合征的腫瘤。胸腺常見為異位ACTH瘤。2.1.1功能性胃腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(F-GINEN)的臨床表現(xiàn)2.1.2功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(F-pNEN)2.1.3功能性支氣管肺NEN2.1.4功能性胸腺NEN2.2非功能性NEN的臨床表現(xiàn)大部分NEN都是無功能性的，患者可多年甚至終身無癥狀，臨床上也無特異性表現(xiàn)，大多在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)，或因為一些非特異性腫瘤相關(guān)臨床癥狀如壓迫、梗阻、出血和轉(zhuǎn)移征象而被發(fā)現(xiàn)。不同部位的非特異性腫瘤相關(guān)臨床癥狀不盡相同，中央型肺NEN常表現(xiàn)為呼吸道癥狀，如咳嗽、咯血、胸痛等，胸腺和周圍型肺NEN則多以體檢偶然發(fā)現(xiàn)為主。胰腺NEN可出現(xiàn)梗阻性黃疸、胰源性門脈高壓及胰腺炎等表現(xiàn)。胃NEN可表現(xiàn)為腹痛、腹脹、反酸、噯氣、燒心等癥狀，若腫瘤較大還可出現(xiàn)消化道梗阻及出血等表現(xiàn)。腸道NEN可表現(xiàn)為腹痛、腹脹、排便習慣改變、腸梗阻和消化道出血等。總的來說，非功能性NEN常起病隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。臨床上，少數(shù)NEN發(fā)病初期為非功能性腫瘤，但隨病程進展，逐漸出現(xiàn)激素分泌，成為功能性腫瘤，因此對NEN的臨床表現(xiàn)需行動態(tài)觀察和評估。2.3遺傳綜合征相關(guān)性NEN大部分NEN分化良好、多為散發(fā)，但有5%～10%的NEN其發(fā)生與遺傳因素有關(guān)，常為胚系常染色體基因顯性突變。3診斷3.1實驗室診斷NEN可分泌多種肽類或胺類激素至循環(huán)系統(tǒng)，這些激素是NEN特有的生物標志物。常用的循環(huán)標志物包括嗜鉻粒蛋白A(CgA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、胰多肽等。3.2常規(guī)影像學檢查常規(guī)影像學檢查包括CT、MRI和超聲。對NEN,常規(guī)影像學檢查具有重要價值，主要用于定位診斷、臨床分期、療效評估和隨訪監(jiān)測。療效評估和隨訪均建議盡量用同一種影像學檢查，以保證可比性和準確性。不同常規(guī)影像學檢查各有優(yōu)勢，可聯(lián)合應(yīng)用以實現(xiàn)優(yōu)勢互補。CT作為常規(guī)選擇應(yīng)用最為廣泛，優(yōu)點包括全身掃描、標準化掃描、可重復(fù)性高等；MRI因無輻射、軟組織分辨率高、可多參數(shù)成像等優(yōu)勢亦可作為優(yōu)選檢查；超聲檢查具有無輻射和可動態(tài)觀察等優(yōu)點，可作為某些器官的首選檢查方法，如心臟和甲狀腺。3.2.1CT檢查3.2.2MRI檢查3.2.3超聲檢查3.3分子影像學診斷分子影像診斷是在細胞和分子水平對疾病進行診療的一種無創(chuàng)、實時、可視化及特異性手段，能為腫瘤早期診斷、治療及療效評估等提供有效的臨床數(shù)據(jù)，目前已經(jīng)成為診斷GEP-NEN的重要方法。分子影像診斷包括單光子發(fā)射計算機斷層顯像(SPECT)和正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)。3.3.2.168Ga-生長抑素類似物(SSA)3.4內(nèi)鏡檢查內(nèi)鏡檢查是對NEN進行定位及定性診斷的重要手段。中央型支氣管及肺NEN可通過支氣管鏡技術(shù)或超聲支氣管鏡檢查診斷。在出血風險高的患者，應(yīng)首選硬質(zhì)支氣管鏡檢查。GI-NEN主要通過內(nèi)鏡檢查和活檢病理組織學進行診斷。EUS可將胃腸道層次結(jié)構(gòu)的組織學特征及周圍鄰近臟器病變清晰地呈現(xiàn)出來，是食管、胃、十二指腸、胰腺和直腸NEN局部分期的首選方法，另外結(jié)合細針抽吸細胞學檢查對腫瘤的確診具有重要價值。3.5病理學診斷推薦采用WHO2019年發(fā)布的標準對GEPNEN進行分類和分級，分級根據(jù)核分裂象計數(shù)和(或)Ki-67增殖指數(shù)進行(表2)。3.5.2肺和胸腺NEN的病理學診斷3.5.3NEN的病理學報告需要包含的基本內(nèi)容NEN的分期目前多采用美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)第8版分期系統(tǒng)，其中，尤需注意的是來源于胃腸胰的分化良好的NET,其所采用的分期系統(tǒng)有別于相應(yīng)部位其他種類的腫瘤(表5、6);而來源于胃腸胰分化差的NEC、MiNEN以及胃腸胰以外的NEN,所采用的分期系統(tǒng)則與相應(yīng)部位的其他種類腫瘤相同(表3.7胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(g-NEN)的分型診斷4治療 4.1內(nèi)鏡下治療 內(nèi)鏡下的治療主要適用于局限于黏膜和黏膜下層，無區(qū)域淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移，病灶最大直徑<1cm的胃、十二指腸及結(jié)直腸的低級別(G1/G2級)、分化好帶結(jié)扎裝置的EMR(EMR-L)及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD),均可取得良好效4.1.1g-NET的內(nèi)鏡下治療4.1.2十二指腸NEN(d-NET)內(nèi)鏡下治療4.1.3結(jié)直腸NEN內(nèi)鏡下治療 4.2外科治療 4.2.1pNEN的外科治療外科治療是pNEN綜合治療的重要環(huán)節(jié)(圖2)。手術(shù)方案制定需充分考慮患者一般情況、腫瘤功能特點、遺傳相關(guān)性、腫瘤分級與分期等因素，腫瘤可切除性需借助增強CT(或MRI)評估。4.2.1.1局限期NF-pNET的外科治療4.2.1.2局部進展期/轉(zhuǎn)移性NF-pNET的外科治療4.2.1.3F-pNEN的外科治療4.2.2.1g-NEN外科治療4.2.2.2d-NEN外科治療4.2.3支氣管肺和胸腺NEN的外科治療4.2.3.1肺NET的外科治療4.2.4神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移(NENLM)的外科治療4.2.5NEN的術(shù)前轉(zhuǎn)化、圍手術(shù)期與術(shù)后輔助治療內(nèi)科治療4.3.1主要治療藥物介紹NEN的復(fù)雜性及異質(zhì)性為其治療帶來諸多挑戰(zhàn)。為制訂合理的治療方案，需對腫瘤部位、功能狀態(tài)、分化情況、增殖指數(shù)、SSTR表達水平、腫瘤負荷及疾病的進展狀態(tài)進行綜合分析，從而為NEN選擇合理的藥物治療方案。對胃腸胰和不明原發(fā)灶NEN(圖3)及肺/胸腺TC/AC(圖4),其藥物治療的目的主要都在以下兩方面：緩解功能性NEN激素分泌相關(guān)的臨床癥狀或綜合征；控制腫瘤生長。4.3.1.1緩解激素相關(guān)癥狀或綜合征的藥物SSA如長效奧曲肽(octreotideLAR)及蘭瑞肽水凝膠，是改善F-NEN激素相關(guān)癥狀的一線治療，其緩釋劑型可顯著改善70%～80%類癌綜合征患者的腹瀉及潮紅癥狀。若常規(guī)方案治療失敗，可考慮長效帕瑞肽。而對難治性類癌綜合征，可用干擾素(IFN)-a或長效制劑聚乙二醇IFN-a-2b聯(lián)合SSA作為二線治療方案。對轉(zhuǎn)移性胰島素瘤或進展期難治性類癌綜合征，可考慮使用依維莫司。4.3.1.2控制腫瘤生長的藥物NEN的抗腫瘤增殖治療藥物包括以下幾類：生物治療藥物：如SSA、IFN-a;靶向藥物：如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑、抗血管生成的多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI);細胞毒性化學治療藥物；免疫治療：尚處于臨床探索階段。4.3.1.3生物治療IFN:4.3.1.4分子靶向治療藥物4.3.1.5細胞毒性化療藥物4.3.1.6免疫治療近年來免疫治療，尤其是靶向程序性死亡[蛋白]-1(PD-1)/程序性死亡[蛋白]配體-1(PD-L1)的免疫檢控點抑制劑(ICI)在多種腫瘤類型中顯示臨床療效，而在NEN中還處于臨床探索階段，現(xiàn)有臨床試驗結(jié)果總體有效率4.3.3肺和肺外NEC的治療4.3.3.1晚期或轉(zhuǎn)移性肺NEC的藥物治療原發(fā)于肺的NEC主要包括肺LCNEC和SCLC,兩者的治療方案不完全一樣。SCLC4.3.3.2晚期或轉(zhuǎn)移性肺外NEC的藥物治療 PRRT即多肽受體介導的放射性核素治療，是將發(fā)射a或。射線的放射性核素標記在腫瘤靶向多肽上，通過多肽與瘤細胞膜上受體結(jié)合并進一步內(nèi)化至細胞內(nèi)，發(fā)揮放射性核素射線局部照射能力，破壞DNA達到殺傷腫瘤目的。4.5NEN肝轉(zhuǎn)移的介入治療研究表明，半數(shù)以上NEN患者可出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，最高達80%以上，肝轉(zhuǎn)移是重要預(yù)后不良因素。NENLM治療由全身治療和局部治療兩部分組成。對不可切除的肝轉(zhuǎn)移瘤肝臟局部治療尤為重要。常用手段有經(jīng)肝動脈途徑介入治療，如肝動脈栓塞術(shù)(TAE)/肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)和肝動脈放射性微球栓塞(TARE)等；也可采用消融治療方式，如射頻消融、微波消融和冷凍消融等。由于NENLM血供大多數(shù)來源于肝動脈，故適合于肝動脈途徑治療，為一種針對“全肝”的治療手段。消融治療適于肝內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤病灶在4個以內(nèi)，最大直徑不超過3cm。型肝轉(zhuǎn)移瘤患者及由于病灶所在解剖位置導致難以外科手術(shù)切除的復(fù)雜性肝轉(zhuǎn)移瘤，需經(jīng)肝動脈途徑介入治療。低級別NENLM經(jīng)肝動脈途徑介入治療的方式以單純栓塞為佳，采用小粒徑栓塞劑可達到更佳療效。在經(jīng)肝動脈途徑介入治療后，大部分患者都會出現(xiàn)栓塞后綜合征，4.6.1頭頸部小細胞癌(SmCCHN)的放療4.6.3泌尿生殖系統(tǒng)小細胞癌的放療4.6.4梅克爾細胞癌(MCC)的放療4.6.5晚期NEN的放療4.7其他治療4.7.1中醫(yī)治療4.7.2姑息性治療5NEN的多學科診療原則多學科整合診療能給予患者個體化的整合診治方案，在多種腫瘤診治過程中發(fā)揮重要作用°