傳染病防治：隱球菌病

傳染病防治：隱球菌病隱球菌病是由隱球菌所致全身感染性疾病，好發(fā)于細(xì)胞免疫功能低下患者，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺臟，亦可侵犯皮膚、粘膜、骨骼及肝臟等組織、器官。本病多見(jiàn)于成年人，臨床感染常呈亞急性或慢性過(guò)程。近年來(lái)，由于艾滋病的流行、免疫低下患者的顯著增多，隱球菌病的發(fā)病率也呈明顯上升趨勢(shì)，在國(guó)外已成為艾滋病患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，同時(shí)，也是艾滋病患者死亡的主要原因之一，而早期診斷和積極治療可降低病死率。（一）病原學(xué)隱球菌屬至少有30多個(gè)種，其中具有致病性的絕大多數(shù)為新生隱球菌和格特隱球菌，過(guò)去分別稱之為新生隱球菌新生變種和格特變種，其它種類(lèi)隱球菌如羅倫隱球菌、淺白隱球菌等偶有引起人類(lèi)感染的臨床報(bào)道，而我們通常所指隱球菌主要是新生隱球菌。隱球菌呈圓形或橢圓形，直徑一般在4～6μm，大小為紅細(xì)胞的2～3倍，個(gè)別可達(dá)20μm。能保留革蘭染色，PAS染色菌體呈紅色，菌體為寬厚透明的莢膜所包裹，莢膜可比菌體大1～3倍，不形成菌絲和孢子，賴出芽生殖。隱球菌在普通培養(yǎng)基生長(zhǎng)良好，生長(zhǎng)最適宜溫度為30？C左右，且能在37？C生長(zhǎng)，而非致病性隱球菌在37？C不能生長(zhǎng)。能同化D-葡萄糖、D-半乳糖、蔗糖、麥芽糖等，而不能同化乳糖、蜜二糖。其氮源主要為含氮有機(jī)化合物，但不利用纈氨酸，也不能還原硝酸鹽。絕大多數(shù)隱球菌產(chǎn)生尿素酶，在隱球菌胞內(nèi)有酚氧化酶，能作用于多巴、單酚或雙酚化合物，產(chǎn)生黑色素（melanin），保護(hù)自身在宿主體內(nèi)存活，同時(shí)又有致病性。隱球菌莢膜的主要成分莢膜多糖是確定血清型特異性的抗原基礎(chǔ)，并與其毒力、致病性以及免疫原性密切相關(guān)。根據(jù)隱球菌莢膜多糖的生化特性將其分為2個(gè)種和5個(gè)血清型：①新生隱球菌，有性階段為新生線黑粉菌，血清型表現(xiàn)為A、D和AD型；②格特隱球菌，有性階段為棒桿孢線黑粉菌，血清型表現(xiàn)為B、C型。兩種隱球菌在生化特性、流行病學(xué)分布、遺傳學(xué)以及感染的嚴(yán)重程度等方面各不相同。（二）流行病學(xué)1.傳染源鴿糞是新生隱球菌的重要傳染源，中性、干燥鴿糞易于本菌的生長(zhǎng)，鴿子棲息多年的場(chǎng)所如舊房屋、塔樓等易于分離到。鴿子是本菌的攜帶者，鴿子的嘴喙、雙足均可分離到本菌，但鴿子自身卻無(wú)隱球菌感染。此外，其他禽類(lèi)如雞、鸚鵡、云雀等排泄物亦可分離出隱球菌。桉樹(shù)則是格特隱球菌的主要傳染源，澳洲的樹(shù)袋熊是格特隱球菌的攜帶者，在其爪、糞便中均可分離到本菌。但近年來(lái)也有學(xué)者從其它樹(shù)木如杉樹(shù)、橡樹(shù)中分離到格特隱球菌，提示桉樹(shù)并非格特隱球菌的惟一傳染源。2.傳播途徑隱球菌病一般認(rèn)為主要是從呼吸道吸入環(huán)境中的酵母樣細(xì)胞或擔(dān)孢子，導(dǎo)致肺部感染。其次，消化道、皮膚也是引起感染的潛在入侵途徑。一般認(rèn)為人與人、人與動(dòng)物之間并不直接傳播。3.易感人群人群普遍易感，但有一定自然免疫能力。很多健康人群可能吸入隱球菌但沒(méi)有致病，或僅為自限性肺炎，而細(xì)胞免疫功能低下患者則明顯易感，然而仍有近50％患者并未發(fā)現(xiàn)潛在的基礎(chǔ)疾病。4.流行特征隱球菌病在世界各地均有發(fā)生，可發(fā)生在任何年齡組，多見(jiàn)于20～50歲，兒童相對(duì)少見(jiàn)，男性較女性為多，呈散發(fā)性分布，然而，隨著艾滋病的流行，隱球菌感染已成為艾滋病患者最常見(jiàn)的4個(gè)機(jī)會(huì)性感染之一。我國(guó)自1948年楊國(guó)亮教授在上海發(fā)現(xiàn)隱球菌病以來(lái)，全國(guó)大部分省、市均陸續(xù)有報(bào)道，且呈逐年增多的趨勢(shì)，主要發(fā)生于惡性腫瘤、大劑量糖皮質(zhì)激素使用等基礎(chǔ)上，但亦有半數(shù)患者并無(wú)明確的免疫功能低下疾病。隱球菌血清型分布特點(diǎn)以血清型A/D最為多見(jiàn)，呈全球性分布，B/C型格特隱球菌則較為少見(jiàn)，艾滋病患者也絕大多數(shù)為A型，B型主要分布在澳洲等熱帶、亞熱帶地區(qū)，C型主要出現(xiàn)在美國(guó)。我國(guó)則以A/D血清型為主（絕大多數(shù)為A型，D型較少），而少數(shù)為血清型B/C型（均為B型）。（三）發(fā)病機(jī)制與病理隱球菌的發(fā)病機(jī)制是多因素的，與病原菌的菌量、毒力以及機(jī)體免疫狀態(tài)等因素密切相關(guān)。1.病原菌在發(fā)病機(jī)制中的作用國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)隱球菌的致病性及其在發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行了深入的研究。目前認(rèn)為隱球菌的莢膜多糖是其最主要的致病因子，其致病的原因可能與其抑制機(jī)體免疫及增加免疫耐受性有關(guān)。體外研究顯示，在補(bǔ)體參與下粒細(xì)胞的吞噬和殺菌作用得到加強(qiáng)，但莢膜多糖能抑制補(bǔ)體參與粒細(xì)胞的吞噬過(guò)程，削弱T細(xì)胞特異性抗隱球菌的免疫應(yīng)答，從而使其能在體內(nèi)存活，并具致病性。隱球菌合成的黑色素則是隱球菌的又一致病因子，它主要是通過(guò)隱球菌的酚氧化酶將體內(nèi)L-多巴、多巴胺等酚化合物轉(zhuǎn)化而來(lái)。黑色素缺乏株致病性明顯低下，且易被宿主效應(yīng)細(xì)胞所吞噬。產(chǎn)黑色素還能通過(guò)其抗氧化作用來(lái)清除宿主效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性自由基，如超氧化物和其他氧化物，以保護(hù)隱球菌細(xì)胞免受攻擊。此外，黑色素尚有抵抗紫外線和降低兩性霉素B的抗菌活性。隱球菌能在37？C生長(zhǎng)，而其他非致病性隱球菌在此溫度下不能生長(zhǎng)，亦被認(rèn)為是其致病因素之一，但其具體致病機(jī)制研究尚少。而活性細(xì)胞外磷脂新近被認(rèn)為是另一致病因子。實(shí)驗(yàn)表明大多數(shù)臨床分離株均分泌具生物活性的細(xì)胞外磷脂，且認(rèn)為它可破壞細(xì)胞膜及肺泡結(jié)構(gòu)，使病原菌易于進(jìn)入肺泡及腦組織中。由此可見(jiàn)，病原菌在發(fā)病機(jī)制中起著重要的致病作用。2.機(jī)體免疫性在發(fā)病機(jī)制中的作用越來(lái)越多的研究表明，特異性細(xì)胞免疫和體液免疫均可發(fā)揮抗隱球菌作用，細(xì)胞免疫是機(jī)體抵抗隱球菌感染最重要的防御機(jī)制。近年來(lái)艾滋病患者隱球菌病的發(fā)病率顯著上升，也從另一角度證實(shí)細(xì)胞免疫所起的重要作用。當(dāng)隱球菌吸入人體呼吸道后，在補(bǔ)體系統(tǒng)的調(diào)理，以及TNF、IL、IFN等細(xì)胞因子的協(xié)同作用下，活化的吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞就易于使隱球菌局限于肺部，并最終被吞噬和清除。人體中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞是構(gòu)成血腦屏障、腦-腦脊液屏障的重要組成部分。它在阻止隱球菌進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)過(guò)程中起著關(guān)鍵作用，并能產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和一氧化氮，抑制隱球菌的生長(zhǎng)。同時(shí)，在腦血管周?chē)男∩窠?jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、吞噬細(xì)胞在防御中也起著重要作用，能阻止隱球菌播散至腦實(shí)質(zhì)。但是，隱球菌仍然易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，往往首先累及腦腳間池引起腦膜炎，然后經(jīng)血管周?chē)g隙擴(kuò)散至腦實(shí)質(zhì)引起腦膜腦炎；還可產(chǎn)生多發(fā)性小囊，內(nèi)含大量酵母菌，稱為假性囊腫，并進(jìn)一步發(fā)展形成隱球菌瘤。隱球菌易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原因并不十分清楚，可能與腦脊液中缺乏調(diào)理素、可溶性抗隱球菌因子、活化補(bǔ)體，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)有大量多巴胺，成為隱球菌產(chǎn)黑色素的底物，使其致病性增加有關(guān)。本病的病理改變主要為膠質(zhì)性和肉芽腫性病變。膠質(zhì)性病變是由成堆的隱球菌菌體在組織內(nèi)發(fā)生粘液樣變性而形成。肉芽腫性病變主要由組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及巨噬細(xì)胞組成，在肉芽腫中隱球菌較少。細(xì)胞免疫功能低下患者，特別是艾滋病患者的炎癥反應(yīng)輕微，僅見(jiàn)吞噬細(xì)胞浸潤(rùn)，但以彌散性損害為主；而機(jī)體免疫功能正?；颊撸装Y反應(yīng)稍明顯，可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞和活化的吞噬細(xì)胞浸潤(rùn)，病變相對(duì)較局限。病變主要侵犯腦（脊）膜及腦（如大腦的各部位、間腦、腦干、小腦等），導(dǎo)致腦組織充血、水腫，及繼發(fā)于血管病變所致腦梗塞軟化灶。此外，還可形成顱內(nèi)肉芽腫、腦積水。肺部病變可見(jiàn)多數(shù)黃白色或灰白色結(jié)節(jié)，兩肺上下葉、肺門(mén)及胸膜均可累及。切面呈粘液膠凍狀，可見(jiàn)肺泡擴(kuò)張，中間充滿了大量隱球菌。其它如腎臟病變?cè)谀I實(shí)質(zhì)的表面可見(jiàn)散在的泡狀突起，腎小球可見(jiàn)隱球菌。皮膚隱球菌也可出現(xiàn)膠質(zhì)性和肉芽腫性皮損。（四）臨床表現(xiàn)1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病在中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染中最為常見(jiàn)，多見(jiàn)于成年人，起病常隱匿，表現(xiàn)為慢性或亞急性過(guò)程，少數(shù)免疫低下患者可急性起病，病死率高。約12.5％患者伴有顱外感染，艾滋病患者則高達(dá)50％。97％的隱球菌腦膜炎患者在病程中出現(xiàn)頭痛，通常頭痛是最早或惟一的癥狀，在確診前1～20周（平均6周）就開(kāi)始出現(xiàn)。初起為間歇性，以后持續(xù)并進(jìn)行性加重，后期頭痛劇烈，難以忍受；頭痛以前額、顳區(qū)為顯，枕部少見(jiàn)。90％患者在病程中可出現(xiàn)發(fā)熱，體溫一般在39？C以下，個(gè)別患者可出現(xiàn)高熱。發(fā)熱同時(shí)也是艾滋病患者并發(fā)隱球菌腦膜炎的最早癥狀之一，據(jù)報(bào)道2/3以上患者均有發(fā)熱。在病程中、后期部分患者可出現(xiàn)視物模糊、畏光、視力下降，甚至完全失明，可能與隱球菌直接導(dǎo)致視神經(jīng)通道受損、視神經(jīng)炎、視神經(jīng)萎縮、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎及顱內(nèi)壓高有關(guān)。除視神經(jīng)受累外，其他感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害相對(duì)少見(jiàn)，約10％患者在后期可出現(xiàn)聽(tīng)力下降、偏癱、共濟(jì)失調(diào)、腱反射亢進(jìn)或減弱，以及局灶性神經(jīng)系統(tǒng)的定位體征等。盡管隱球菌腦膜炎以腦膜炎型多見(jiàn)，然而約2/3患者腦膜刺激征缺如或不明顯。此外，HIV感染者，常伴有嚴(yán)重顱外播散性感染，包括菌血癥、淋巴結(jié)受累等。2.肺隱球菌病大多數(shù)患者臨床表現(xiàn)輕微，且無(wú)特異性，如咳嗽、咳少量粘痰，偶有咯血，侵犯支氣管可致大量粘痰，含大量隱球菌，可伴有低熱、胸痛、乏力、體重減輕，但上述癥狀均不顯著。與肺結(jié)核相比，鮮有盜汗。個(gè)別嚴(yán)重者急性起病，進(jìn)展迅速，預(yù)后不佳。一些無(wú)癥狀者往往通過(guò)肺部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)者為單個(gè)、中等密度的結(jié)節(jié)，偶有多發(fā)結(jié)節(jié)、空洞形成。部分患者表現(xiàn)為肺炎或支氣管周?chē)赘淖?，惡性淋巴瘤、白血病患者繼發(fā)肺隱球菌病還可表現(xiàn)為粟粒樣改變。支氣管炎或肺炎患者叩診呈濁音，呼吸音低下。粟粒樣改變者肺尖或肺底部可聞及濕性啰音、胸膜摩擦音。免疫低下患者可播散至肺外。3.其他部位感染由于隱球菌可通過(guò)呼吸系統(tǒng)、血液和淋巴系統(tǒng)或局部侵入等方式感染，因此全身各臟器均可累及，如皮膚、粘膜、腎臟、腎上腺、胃、甲狀腺、前列腺、心臟、乳房、肝臟、脾臟、骨骼、關(guān)節(jié)等。由于各感染部位所引起的臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性，因此，易引起臨床誤診或漏診。（五）實(shí)驗(yàn)室檢查1.常規(guī)檢查隱球菌感染患者外周血白細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度增高，個(gè)別患者明顯增高，且以中性粒細(xì)胞增多為主。隱球菌腦膜炎患者腦脊液多有不同程度的異常，呈非化膿性改變。70％患者的腦脊液壓力明顯增高，大多數(shù)大于200mmH2O。腦脊液外觀清澈、透明或微混，細(xì)胞數(shù)輕至中度增多，以單核細(xì)胞增多為主，早期可以多核細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)。蛋白含量呈輕度或中度增高，個(gè)別患者可達(dá)4g/L以上。大多數(shù)患者糖含量顯著下降，甚至為零。然而，艾滋病或嚴(yán)重免疫低下患者并發(fā)隱球菌腦膜炎時(shí)，往往腦脊液常規(guī)、生化檢查正?；蜉p度異常。2.真菌學(xué)檢查(1)直接鏡檢腦脊液墨汁涂片鏡檢則是隱球菌腦膜炎診斷最簡(jiǎn)便而又迅速的診斷方法。涂片以印度墨汁為佳，約70％隱球菌腦膜炎患者可獲陽(yáng)性結(jié)果，其中90％患者可一次查到隱球菌。一些急性重癥感染的患者，外周血涂片及骨髓涂片也可發(fā)現(xiàn)隱球菌。此外，活檢組織病理切片鏡檢可獲陽(yáng)性結(jié)果。(2)分離培養(yǎng)培養(yǎng)仍然是確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”，需時(shí)2～5d，由于腦脊液中隱球菌含量較少，因此，需多次培養(yǎng)以提高陽(yáng)性率。此外，腦外可疑病灶的標(biāo)本分離培養(yǎng)也具有重要的臨床意義。有學(xué)者認(rèn)為即使沒(méi)有泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的癥狀和體征，尿和痰液的培養(yǎng)仍是必需的。因?yàn)樵诤粑栏腥镜脑缙?，血清隱球菌抗原滴度低，肺部影像學(xué)無(wú)異常，而此時(shí)痰培養(yǎng)可以陽(yáng)性。同樣，盡管沒(méi)有腎臟的實(shí)質(zhì)改變，尿培養(yǎng)也可以陽(yáng)性。血培養(yǎng)陽(yáng)性常發(fā)生在大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、粒細(xì)胞缺乏癥以及艾滋病等免疫抑制或缺陷患者身上。此外肺隱球菌病患者支氣管肺泡灌洗液檢測(cè)陽(yáng)性率略高于經(jīng)支氣管活檢，且較活檢并發(fā)癥要少。(3)免疫學(xué)檢測(cè)方法主要是檢測(cè)隱球菌的莢膜多糖特異性抗原。方法有乳膠凝集試驗(yàn)、ELISA和單克隆抗體法，其中乳膠凝集試驗(yàn)最為常用。該方法簡(jiǎn)便、快速，優(yōu)于墨汁涂片，對(duì)懷疑隱球菌感染而涂片、培養(yǎng)均為陰性的患者更具診斷價(jià)值?，F(xiàn)商用乳膠凝集試驗(yàn)不僅能檢測(cè)血清和腦脊液標(biāo)本，還能檢測(cè)支氣管肺泡灌洗液、肺穿刺吸出物、尿液中的隱球菌抗原。該方法的缺點(diǎn)是可以出現(xiàn)一定的假陽(yáng)性。(4)分子生物學(xué)檢測(cè)方法近年來(lái)不斷發(fā)展的分子生物學(xué)方法則為隱球菌檢測(cè)提供了新的診斷方法，可以特異地檢出隱球菌，同時(shí)還可區(qū)別是新生隱球菌還是格特隱球菌，同時(shí)也有較好的敏感性，可測(cè)出10pg隱球菌DNA模板及1.0×103CFU隱球菌，可用于腦脊液、痰液、支氣管肺泡灌洗液及經(jīng)支氣管吸出物檢測(cè)，具有較好的應(yīng)用前景。（六）診斷對(duì)于臨床上出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的癥狀、體征，伴腦脊液壓力明顯增高、腦脊液糖含量明顯低下的患者，應(yīng)高度警惕隱球菌腦膜炎的可能，尤其是具有免疫功能低下的患者和養(yǎng)鴿或有鴿糞接觸史者，更應(yīng)高度懷疑。然而，隱球菌腦膜炎的確診仍有賴于實(shí)驗(yàn)室的特異性檢查，包括腦脊液印度墨汁涂片、真菌培養(yǎng)及隱球菌莢膜多糖特異性抗原檢測(cè)。此外，組織活檢病理和培養(yǎng)也有助于確診。（七）鑒別診斷臨床上，隱球菌腦膜炎很難與結(jié)核性腦膜炎、病毒性腦膜炎、不典型化腦或腦腫瘤相鑒別，故對(duì)于腦脊液呈非化膿性改變的腦膜炎患者均建議行常規(guī)腦脊液真菌涂片、培養(yǎng)，以及隱球菌特異性抗原的檢測(cè)。肺隱球菌病與原發(fā)或轉(zhuǎn)移性肺癌、結(jié)節(jié)病、肺結(jié)核、肺膿腫等在影像學(xué)上難以鑒別，可通過(guò)經(jīng)皮肺穿刺或支氣管鏡活檢以及支氣管肺泡灌洗液涂片、培養(yǎng)等方法加以明確。皮膚隱球菌病應(yīng)與粉刺、傳染性軟疣、皮膚結(jié)核、惡性腫瘤相鑒別。皮損處隱球菌較多，通過(guò)活檢易于診斷。骨、關(guān)節(jié)隱球菌病需與骨結(jié)核、骨其他真菌感染等疾病相鑒別，通過(guò)骨活檢或穿刺吸出物的墨汁染色涂片、真菌培養(yǎng)來(lái)確診。（八）預(yù)后未經(jīng)抗真菌藥物治療的隱球菌腦膜炎患者均會(huì)死亡，治療后仍有10％～40％的病死率。存活者也有20％～25％的復(fù)發(fā)率。部分患者治愈后留有嚴(yán)重的后遺癥，包括視力喪失、腦積水、智能減退等。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，急性起病、出現(xiàn)意識(shí)障礙、血培養(yǎng)陽(yáng)性或有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者預(yù)后不佳，病死率高。（九）治療隱球菌病的治療包括抗真菌藥物治療、對(duì)癥治療、免疫制劑治療、手術(shù)治療及原發(fā)病的治療等。1.抗真菌藥物治療目前隱球菌腦膜炎治療分為三個(gè)階段，具體如下：①急性期：首選AmB0.7～1mg/(kg.d)聯(lián)合氟胞嘧啶100mg/(kg.d)誘導(dǎo)治療2周；②鞏固期：改用氟康唑400mg/d鞏固治療10周以上；③慢性期：氟康唑200～400mg/d，長(zhǎng)期維持治療。急性期/鞏固期的次選方案包括兩性霉素B0.7～1mg/(kg.d)聯(lián)合氟胞嘧啶100mg/(kg.d)治療6～10周，或單用兩性霉素B0.7～1mg/(kg.d)治療6～10周，或兩性霉素B脂質(zhì)體3～6mg/(kg.d)治療6～10周。艾滋病患者也可單用氟康唑400～800mg/d治療10～12周，或伊曲康唑400mg/d治療10～12周，或氟康唑400～800mg/d聯(lián)合氟胞嘧啶100～150mg/kg.d治療6周。慢性期維持治療主要是針對(duì)艾滋病或器官移植等嚴(yán)重免疫低下患者，因其免疫缺陷而需長(zhǎng)期（6～12個(gè)月）用藥，甚或終生治療。若患者不能耐受氟康唑，可換用伊曲康唑400mg/d，或兩性霉素B靜脈滴注每周1～3次，每次1mg/kg。艾滋病患者在有效抗病毒（HAART）治療后，如果患者CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)1年在100/μL以上，且無(wú)腦膜炎復(fù)發(fā)表現(xiàn)，可停用抗真菌藥物維持治療，但需密切監(jiān)測(cè)病情變化，一旦CD4+淋巴細(xì)胞再次降至100/μL以下,則需恢復(fù)維持治療，以免復(fù)發(fā)。兩性霉素B應(yīng)從小劑量開(kāi)始，初始3天的劑量分別為1mg、3mg、5mg，加入5%葡萄糖液500ml內(nèi)6～8h緩慢靜脈滴注，若無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，第4天起劑量可每日增加5mg，直至每日劑量達(dá)25～35mg，以后維持該劑量靜滴。療程長(zhǎng)短主要根據(jù)療效來(lái)判斷，一般需2～3個(gè)月，累積總量2～3g以上方能取得較好的療效。對(duì)少數(shù)患者根據(jù)臨床癥狀及腦脊液變化，總劑量可超過(guò)4g，以達(dá)到治愈目的。對(duì)于一些難治性隱球菌腦膜炎患者，采用兩性霉素B靜脈滴注聯(lián)合鞘內(nèi)注射治療較單用兩性霉素B療效好。鞘內(nèi)注射具體用法：兩性霉素B開(kāi)始時(shí)劑量為0.05～0.1mg，加地塞米松2mg。注入時(shí)用腦脊液反復(fù)稀釋?zhuān)悦庖蛩幬锎碳ざ鴮?dǎo)致下肢癱瘓等嚴(yán)重后果。以后漸增加劑量至單次1mg為高限，鞘內(nèi)給藥一般可隔日或每周2次，累計(jì)總量以20mg為宜。由于肺隱球菌病相對(duì)較少，目前尚缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)其最適藥物和最佳療程。但一般認(rèn)為HIV陰性者，如為孤立性肺隱球菌病，無(wú)癥狀者可不治療，密切隨訪，或口服氟康唑（200～400mg/d）治療3～6個(gè)月；如癥狀明顯者，或有多發(fā)病灶存在時(shí)，提示有播散或病變進(jìn)一步進(jìn)展可能，應(yīng)給予積極抗真菌藥物治療，首選氟康唑200～400mg/d治療6～12個(gè)月，或伊曲康唑200～400mg/d治療6～12個(gè)月，重者選用兩性霉素B（0.4～0.7mg/kg.d）治療，總量達(dá)1000～2000mg，或2周后改用氟康唑治療。重癥患者宜選兩性霉素Ｂ（0.7mg/kg.d）聯(lián)合氟胞嘧啶（100mg/kg.d），病情穩(wěn)定后改用氟康唑（400mg