降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀培訓課件

降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀動脈粥樣硬化

進展性和全身性血管疾病正常脂肪條紋纖維斑塊動脈粥樣斑塊斑塊破裂/血栓形成急性心肌梗死缺血性中風/短暫性腦缺血周圍血管疾病無臨床癥狀心臟猝死吸煙,高血壓,膽固醇升高糖尿病,年齡等穩(wěn)定性心絞痛不穩(wěn)定心絞痛高?；颊?降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀冠心病危險因素概念冠心病是一多因素(危險因素)所致的疾病。冠心病危險因素分5大類（FusterV.Riskreduction.Circulation,2000;102:IV-94-IV-102）或三大類（ATPIII）。因果性危險因素＝病因冠心病因果性危險因素：吸煙、LDL-C升高、高血壓、糖尿病。3降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀因果性危險因素的確立相關性強：相對危險度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3有劑量-效應關系時相順序確切生物學依據(jù)充分不同的研究中，結(jié)論一致真正源于人體試驗4降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀冠心病的危險因素諸多但目前只證實膽固醇升高符合上述6點。膽固醇升高是冠心病最重要的因果性危險因素!5降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇膽固醇＝血漿中總膽固醇（TC）：各類血漿脂蛋白中所含的膽固醇之總和。通常,TC=

LDL-C+HDL-C+VLDL-C。6降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀血漿脂蛋白分類0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直徑(nm)VLDL510VLDL殘粒IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)sLDL7降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀TC與LDL-C間的關系某患者血脂：TC=5.6mmol/L;HDL-C1.2mmol/L;TG=2.2mmol/L;計算所得（LDL-C＝TC－HDL-C－TG／2.2）：LDL-C=3.4mmol/L。LDL-C約占TC的60%。TC與LDL-C平行一致，但LDL-C更為明確。8降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇與動脈粥樣硬化學說1841年,Vogel證實動脈粥樣斑塊中存在膽固醇。1907年前蘇聯(lián)的病理學家首次提出:膽固醇與AS直接相關。1913年Antischkow和Chalatow首次證實:給兔喂膽固醇,可在短時間內(nèi)產(chǎn)生AS。9降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇與冠心?。ㄒ唬┥飳W的可信機制10降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀LDL與動脈粥樣硬化LDL顆粒小，可透過內(nèi)膜，進入動脈內(nèi)皮下層。巨噬細胞攝入LDL，變成泡沫細胞，后者融合并破裂，釋放出大量膽固醇，構(gòu)成粥樣斑塊核心（脂質(zhì)池）。11降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀低密度脂蛋白氧化致動脈粥樣硬化作用假說：機理QuinnMTetal:oxidativelymodifiedlowdensitylipoproteins:apotentialroleinrecruitmentandretensionofmonocyte/macrophagesduringatherogenesis.ProcNatlAcadSciUSA84:2995-2998,1987.內(nèi)皮細胞平滑肌細胞巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL單核巨噬

細胞殘體游離

氧基內(nèi)皮損傷氧化的LDL12降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀泡沫細胞堆積SchwartzCJ.Thepathogenosisofatherosclerosis:anoverview.ClinicalCardiol.14:(suppl1)1-16,1991.

ECIEL IEL:內(nèi)膜內(nèi)皮層 EC:內(nèi)皮細胞13降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇與冠心?。ǘ┮恢滦缘?、因-果相關性強、有量-效關系、時相性明確的臨床流行病學資料。14降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關性:流行病學研究10年冠心病死亡率

(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險因素干預試驗

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險性增加2%15降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇水平升高伴隨死亡率增加DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith8–13years’followup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallines

thatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276–282.冠心病死亡相對危險性平均TCmmol/L(mg/dL)0.250.501.002.003.6(139)9412183.8(147)4.2(162)4.4(170)4.0(155)4.6(178)4.8(186)

3.53(136)3.54–4.10(137–158)4.11–4.62(159–178)

4.63(179)基線TCmmol/L(mg/dL)16降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇與冠心?。ㄈ┈F(xiàn)代分子生物學技術證實：人類（1）LDL受體基因缺陷，造成嚴重高膽固醇血癥（家族性高膽固醇血癥，F(xiàn)H），純合子幾乎均在30歲前死于復發(fā)性心肌梗死。（2）ApoB合成缺陷（家族性載脂蛋白B缺陷癥），臨床后果同F(xiàn)H。動物：基因操作(ApoE基因打靶）明顯改變動物的AS易感性。17降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀膽固醇與冠心?。ㄋ模┰从谡嬲娜梭w試驗：大規(guī)模臨床試驗18降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀早期一級預防試驗：1960－1990-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%+

LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治療組和對照組的變化凈差(P值指事件).TC*CHD事件*N=入選病例數(shù).WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:飲食/戒煙

N=1,232,P=0.02Upjohn:降膽寧

N=2,278,P￡0.02LRC-CPPT:消膽胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非羅齊

N=4,081,P<0.0219降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀早期二級預防試驗（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入選人數(shù);ns=無顯著性差異.TC*CHD事件*CDP:煙酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+煙酸

N=555,P=nsPOSCH:

回腸部分分流術

N=838,P<0.001%+

*治療組和對照組的變化凈差(P值指事件).20降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀22.615.9/13.27.92.8PlaceboMIrateper100subjectsper5yearsWOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-16221994－1998主要他汀類研究CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSCOPSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+高膽膽固醇水平冠心病+正常膽膽固醇水平無冠心病+高膽膽固醇水平AFCAPS/TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l無冠心病+

一般膽固醇水平+

低HDL膽膽固醇水平21降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀%**??§*可信限未報告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C對冠心病事件

和總死亡率的影響非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率22降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀在冠心病防治史上具有里程碑意義的５項大規(guī)模臨床試驗(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：１應用他汀類降脂藥物。２追蹤觀察時間長。３治療后血漿TC和LDL-C降低明顯。４冠心病死亡率和致殘率顯著下降。５未見自殺、暴力、惡性腫瘤等非冠心病死亡率上升。23降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀系統(tǒng)分析30年(1966-1996)間有關降膽固醇治療影響冠心病死亡率的所有隨機對照研究結(jié)果:共計6３個臨床試驗，涉及１７萬余名受試者。（ArteriosclerThrombVascBiol1999；19：187）24降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀依降脂治療方法分7大類干預組：1.他汀類藥物組（13個試驗）2.煙酸類藥物組（2個試驗）3.貝特類藥物組（12個試驗）4.膽酸鰲合劑類藥物組（8個試驗）5.n-3脂肪酸類藥物組（3個試驗）6.激素類藥物組（8個試驗）7.飲食控制治療組（16個試驗）25降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀薈萃分析的結(jié)果：（１）他汀類干預組中具有最大降膽固醇的效應（平均22.9%,范圍12.8%-32.0%）26降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀（２）只有他汀類干預組冠心病死亡率明顯降低他汀類藥物組冠心病死亡的相對危險比為0.69非他汀類試驗組，冠心病死亡的危險比率為1.03。27降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀（３）只有他汀類組能顯著降低總死亡率。他汀類藥物組各種死亡原因危險比為0.79(95%CI0.71-0.89)。非他汀類組總死亡率的危險比為1.03（95%CI值0.86-1.25），二者相比較具有顯著性差異（P=0.02）。28降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀（４）非冠心病原因死亡率在他汀類組不增加

29降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀他汀類藥物（mg）脂質(zhì)和脂蛋白的改變水平阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%他汀類藥物降脂療效對比30降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀阿托伐他汀與血管成型術治療的比較AtorvastatinVersusRevascularizationTreatments31降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀*P=0.048vsanadjustedsignificancelevelofP=0.045atorvastatinvsangioplasty/UC.PittBetal.NEnglJMed1999;341:70

76.1321

36%difference*(P=0.048)n=22of164n=37of177缺血事件32降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀P=0.027缺血出現(xiàn)時間（月）PittBetal.NEnglJMed1999;341:70

76.積極降脂治療(n=164)PTCA＋常規(guī)治療(n=177）AVERT:出現(xiàn)缺血事件的時間61218累計發(fā)生率％51015202530033降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀*雖然差異沒有達到調(diào)整后中期分析定義的顯著性(P=0.045)，但卻達到了常規(guī)標準(P<0.05)的顯著性差異。PittBetal.NEnglJMed1999;341:70

76.結(jié)論經(jīng)過為期18個月的研究，用阿托伐他汀對穩(wěn)定型冠狀動脈疾病的患者進行強化降脂治療：使LDL-C的平均水平降到77mg/dL，并帶來了心血管臨床益處，近期療效與PTCA相當。使總的缺血事件降低了36%(P=0.048)*顯著地延遲了首次缺血事件發(fā)生的時間

耐受性良好34降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀新世紀發(fā)表的重要研究結(jié)果急性冠脈綜合征降脂治療（MIRACL）冠脈介入時的降脂治療（LIPS）高危人群的降脂治療(HPS）降壓聯(lián)合降脂治療(ASCOT)35降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀0481216151050累計發(fā)生率(%)隨機后時間(weeks)阿托伐他汀對照組17.4%14.8%危險降低=16%p=0.048

MIRACL主要結(jié)果評估95%CI=0.701–0.999

首次發(fā)生以下終點復合事件的時間

死亡(任何原因)非致死性

MI心跳驟停復蘇伴明確新心肌缺血的惡化心絞痛，需緊急再次入院36降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀MIRACL:結(jié)論用阿托伐他汀早期、快速、積極降膽固醇治療可以降低不穩(wěn)定心絞痛和非Q波急性心梗病人的早期再發(fā)性缺血事件阿托伐他汀可以降低16周內(nèi)缺血事件的再發(fā)率從總體上來說，阿托伐他汀治療具有很好的耐受性。Dataonfile,PfizerInc.37降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀(n=14,071)未用他汀藥*Adjustedfor43covariatesAdaptedfromStenestrandU,WallentinL.JAMA.2001;285:430-436.注冊后天數(shù)4003002001000543215.0%3.7%瑞典注冊研究:早期應用他汀類藥

治療改善AMI后生存率RR0.75(95%CI,0.63-0.89)P=.001

(n=5,528)服用他汀藥死亡率（%）38降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀LIPS的主要結(jié)果

除外在前6個月中*對標記靶病變進行重復PCI無MACE受試者(%)0708090100隨機化后年數(shù)0.00.51.52.53.52.03.04.01.0高危受試者(%生存) 氟伐他汀 844(100.0) 750(89.9) 707(86.0) 686(85.0) 266(83.1) 安慰劑 833(100.0) 715(87.1) 670(82.2) 636(79.4) 236(75.7)MACE,主要不良心臟事件;RePCI,重復經(jīng)皮冠脈介入.*預先確定的分析.SerruysPW.Presentedat:ACC51stAnnualScientificSession;

March20,2002;Atlanta,GA.安慰劑氟伐他汀P=0.0002危險降低=34%39降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀LIPS小結(jié)LIPS是第一個前瞻性研究，表明他汀類藥物對(氟伐他汀80mg/d)首次PCI(

支架)后患者具有減少主要不良心臟事件發(fā)生的治療效果在4年中，主要不良心臟事件的發(fā)生率顯著降低達22%在平均LDL膽固醇為132mg/dL的人群中，在4年中有19名患者為預防一次MACE需要接受治療[95%CI(11,82)]PCI,經(jīng)皮冠脈介入;MACE,主要不良心臟事件;

CPK,肌酸磷酸激酶;ULN,正常上限.40降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀20,536名高?；颊哒訦eartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;

MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;

HPSGroupcommunication.冠心病

7,414糖尿病

2,912其它血管疾病

3,1681,9811,0703,991周圍血管疾病=6,748中風=3,280糖尿病總?cè)藬?shù)=5,963治療中的高血壓患者=8,457心臟保護研究(HPS)

41降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀HPS入選條件具有冠心病死亡的高危險性:心肌梗死或其他冠心病非冠狀動脈的阻塞性疾病糖尿病治療中的高血壓年齡介于40-80歲總膽固醇>3.5mmol/l(>135mg/dl)42降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀HPS的主要結(jié)果辛伐他汀安慰劑血管事件(10,269)(10,267)他汀更好他汀更差總冠心病9141234總中風456613血管重建9261185以上任何一項2,0422,606(19.9%)(25.4%)降低24%，標準誤2.6(2P<0.00001)0.40.60.81.01.21.4危險性比值和95%可信區(qū)間43降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀HPS的重要意義在于：拓寬了應積極進行降脂治療的人群，支持將冠心病的二級預防從單純針對冠心病患者擴展至心血管高危人群。對高危人群，總膽固醇在3.5mmol/L以上即應給予積極降膽固醇治療。44降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀(TheAngloScandinavianCardiacOutcomesTrial)

盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點試驗歐洲最大規(guī)模的、前瞻、隨機降壓聯(lián)合降脂治療的終點研究45降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀ASCOT研究中的治療藥物SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2001;19:1139-1147.新的藥物標準治療降壓部分氨氯地平

培朵普利

多沙唑嗪GITS阿替洛爾

芐氟噻嗪鉀

多沙唑嗪GITS降脂部分阿托伐他汀10mg/dvs安慰劑46降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀36%主要終點：致死性冠心病和非致死性心肌梗死HR=0.64(0.50-0.83)阿托伐他汀10mg

事件數(shù)目 100安慰劑

事件數(shù)目 154p=0.0005SeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-5848降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀次要終點：致死性和非致死性腦卒中27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236阿托伐他汀10mg

事件數(shù)目 89安慰劑

事件數(shù)目 121SeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-5849降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀降脂防治冠心病的現(xiàn)狀

要目標：降低LDL膽固醇下列研究結(jié)果均支持LDL-C升高是冠心病的主要原因：動物試驗實驗室研究流行病學調(diào)查高膽固醇血癥相關基因研究尤其是近年發(fā)表的臨床試驗結(jié)果也一致表明，降低LDL-C能明顯減少冠心病的危險性。50降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀二級預防中降LDL-C治療益處:降低總死亡率、冠心病死亡率、主要冠脈事件、冠脈介入和中風LDL-C目標值:<100mg/dL包括CHD等危癥住院期間可考慮開始治療(如果LDL-C100mg/dL)51降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀首席研究者

VasiliosAthyros,MD1

合作研究者

A.A.Papageorgiou,MD3

B.R.Mercouris,MD4

V.V.Athyrou,BSc1

A.N.Symeonidis,MD4

E.C.Basayannis,MD2

D.S.Demitriadis,MD2

Prof.A.G.Kontopoulos,MD2

希臘薩洛尼卡Aristotelian大學，Hippocration醫(yī)院

動脈硬化研究室1，心臟科2，內(nèi)科學系二部3

及

希臘家庭醫(yī)生協(xié)會4獨立、前瞻、隨機、開放、以治療為目的，使用阿托伐他汀進行冠心病二級預防的研究GREACE研究是一項不受任何制藥公司資助的獨立研究ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.52降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀開始入選

1998年1月停止入選1999年11月研究結(jié)束

2001年12月平均隨訪時間,3年嚴格治療(n=800)阿托伐他汀10-80mg/d目標:LDL-C

100mg/dL常規(guī)治療(n=800)ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228,anddataonfile,VGAthyros.研究設計1600名伴有冠心病的高膽固醇血癥患者(經(jīng)過6周低脂飲食LDL-C>100mg/dL

[>2.59mmol/L])53降膽固醇防治冠心病地位和現(xiàn)狀血