中西醫(yī)結(jié)合治療焦慮障礙新進(jìn)展

謝煒中西醫(yī)結(jié)合治療焦慮障礙新進(jìn)展中西醫(yī)結(jié)合治療新進(jìn)展焦慮障礙的治療焦慮障礙流行病學(xué)討論與思考美國(guó)焦慮障礙終生患病率(NCS-R)高達(dá)28.8%KesslerRC

etal.ArchGenPsychiatry.2005Jun;62(6):593-602.NCS-R：全美共病再次調(diào)查（NationalComorbiditySurveyReplication）終生患病率%參與調(diào)查人數(shù)n=9282例

現(xiàn)狀一美國(guó)焦慮障礙的年患病率(NCS-R)-18.1%KesslerRCetal.ArchGenPsychiatry.

2005Jun;62(6):617-27.NCS-R：全美共病再次調(diào)查（NationalComorbiditySurveyReplication）年患病率（%）參與調(diào)查人數(shù)n=9282例中國(guó)四省焦慮障礙的月患病率5.63%男4.06%，女7.25%*NOS:ICD（國(guó)際疾病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)）中的縮略語(yǔ)，非特定型（nototherwisespecified）PhillpsMR,etal.Lancet,2009.373(9680):2041-53.月患病率（%）焦慮障礙醫(yī)療費(fèi)用高，是醫(yī)療資源的沉重負(fù)擔(dān)焦慮障礙患者一般人口焦慮障礙人群醫(yī)療費(fèi)用是一般人口的9倍2010版焦慮障礙防治指南

現(xiàn)狀二一般人口焦慮障礙患者9倍臨床上，焦慮與抑郁障礙的共病率高焦慮癥狀患病率（%）EURODEP研究：對(duì)7個(gè)歐洲，9項(xiàng)研究中，對(duì)14200例不同抑郁程度的老人中焦慮癥狀的共病率進(jìn)行調(diào)查。結(jié)果顯示，其焦慮癥狀患病率隨抑郁程度增加而升高。

現(xiàn)狀三何燕玲等,綜合醫(yī)院就診患者中焦慮障礙的患病率和診斷分布

-09年大連中華醫(yī)學(xué)會(huì)焦慮障礙協(xié)作組會(huì)議各種焦慮障礙的共病現(xiàn)象，尤其是焦慮障礙與抑郁障礙的共病非常普遍。

焦慮障礙共病率高，

需要更有效的臨床治療方案Brownetal.AmJPsychiatry,1996P=0.0001HAMD焦慮分P=0.0001單一抑郁癥抑郁癥合并終生焦慮障礙P=0.02P=0.04P=0.00252496874自殺觀念DSM-III-符合終生患病率抑郁合并焦慮障礙癥狀嚴(yán)重程度加重，

需要更有效的治療小結(jié)國(guó)內(nèi)外焦慮障礙的終身患病率、年患病率和月患病率均很高焦慮障礙醫(yī)療花費(fèi)高，是醫(yī)療資源的沉重負(fù)擔(dān)焦慮障礙的共病率高，癥狀嚴(yán)重程度加重，需更有效的臨床治療方案中西醫(yī)結(jié)合治療新進(jìn)展焦慮障礙的治療焦慮障礙流行病學(xué)討論與思考焦慮障礙的心理治療指臨床醫(yī)師通過(guò)言語(yǔ)或非言語(yǔ)交談建立起與患者的良好醫(yī)患關(guān)系，應(yīng)用有關(guān)心理學(xué)和醫(yī)學(xué)的知識(shí)指導(dǎo)和幫助患者克服和糾正不良的生活方式、行為習(xí)慣、情緒障礙、認(rèn)知偏見(jiàn)，以及活應(yīng)問(wèn)題。行為治療認(rèn)知治療精神動(dòng)力學(xué)治療生物反饋處理焦慮癥狀恐懼/恐懼障礙：放松+暴露改變不恰當(dāng)?shù)慕箲]認(rèn)知學(xué)會(huì)耐心、小心和細(xì)心地“透過(guò)癥狀表象來(lái)了解患者的真實(shí)內(nèi)心體驗(yàn)或沖突”概念主要方法原則西藥苯二氮卓類(lèi)(BZDs)5-HT1A受體部分激動(dòng)劑β-腎上腺素能受體阻滯劑抗抑郁藥選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)5-HT和NE再攝取抑制劑(SNRIs)5-HT受體拮抗和再攝取抑制劑（SARIs）三環(huán)類(lèi)和雜環(huán)類(lèi)藥物（TCAs）焦慮障礙的藥物治療中藥九味鎮(zhèn)心顆粒（獲得CFDA批準(zhǔn)用于治療焦慮障礙的唯一中藥）焦慮障礙主要治療藥物-西藥篇苯二氮卓類(lèi)藥物(BZDs)適應(yīng)證：焦慮癥和焦慮有關(guān)的障礙，特別是廣泛性焦慮和驚恐發(fā)作，也用于強(qiáng)迫癥、社交恐怖癥和PTSD的輔助治療，此外用于酒精戒斷、誘導(dǎo)靜脈麻醉、抗驚厥、抗癲癇及改善睡眠優(yōu)點(diǎn)：緩解焦慮癥狀起效迅速價(jià)格廉缺點(diǎn)：不宜長(zhǎng)期服用；精神運(yùn)動(dòng)性功能損害(記憶力下降等)；易藥物成癮，“戒斷綜合癥”需2-4周逐步消退可能惡化抑郁癥狀影響精神運(yùn)動(dòng)性功能其他:皮疹、性功能障礙、月經(jīng)失調(diào)等西藥治療5-HT1A受體部分激動(dòng)劑：特點(diǎn)：副作用輕微，無(wú)鎮(zhèn)靜作用、無(wú)認(rèn)知功能損害、無(wú)性功能障礙、無(wú)濫用風(fēng)險(xiǎn)、與酒精無(wú)相互作用缺點(diǎn)：起效比BDZ慢，約2～4周起效，長(zhǎng)者達(dá)7周注意：孕婦、哺乳期婦女禁用；心臟、肝腎功能障礙者慎用；老人應(yīng)減量；禁與NAOI聯(lián)用（可能升高血壓）西藥治療β-受體阻滯劑藥理作用：阻斷周?chē)桓猩窠?jīng)系統(tǒng)，可能阻斷中樞β-腎上腺素受體，對(duì)心臟的β1受體和肺的β2受體有阻斷作用常用藥物：普萘洛爾，倍他洛克等優(yōu)點(diǎn)：對(duì)軀體性焦慮有效缺點(diǎn)：可誘發(fā)支氣管哮喘、心血管系統(tǒng)疾病、藥物相互作用等應(yīng)用：控制焦慮癥狀的輔助用藥西藥治療抗抑郁藥TCAsSSRIsSNRIsSARIs其他，如萬(wàn)拉法新、米氮平、曲唑酮等西藥治療TCAs代表藥物：丙咪嗪、氯丙咪嗪特點(diǎn)：－抗焦慮療效確實(shí)，價(jià)格低廉－副作用多，包括心臟毒性、體位性低血壓、過(guò)度鎮(zhèn)靜、誘發(fā)癲癇、抗膽堿副作用等－劑量滴定過(guò)程復(fù)雜西藥治療SSRI選擇性5－HT再攝取抑制劑抗抑郁作用確切，抗焦慮效果好特點(diǎn)：無(wú)過(guò)度鎮(zhèn)靜，無(wú)耐受或依賴，無(wú)認(rèn)知功能損害，無(wú)促醉作用西藥治療SNRI：對(duì)抑郁伴GAD療效好，已批準(zhǔn)治療GAD不良反應(yīng)的發(fā)生較SSRI多，與劑量有關(guān)，對(duì)心血管系統(tǒng)影響大西藥治療SARI：曲唑酮5－HT受體拮抗和攝取抑制劑對(duì)GAD有效推薦劑量：150～300mg/d不良反應(yīng)：頭疼、鎮(zhèn)靜、體位性低血壓、口干、惡心、嘔吐、無(wú)力，少數(shù)可能引起陰莖異常勃起西藥治療NaSSAs:米氮平四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥米安舍林的6－氮衍生物增加NA和5-HT的釋放，對(duì)5-HT能系統(tǒng)作用特異性較高，對(duì)突觸后5－HT2和5－HT3也有阻滯作用有良好的抗抑郁作用及抗焦慮作用，對(duì)GAD療效較好主要不良反應(yīng)：體重增加和過(guò)度鎮(zhèn)靜西藥治療西藥治療療效小結(jié)西藥治療焦慮癥主要依其類(lèi)型進(jìn)行藥物干預(yù)和心理疏導(dǎo)很多西藥效果雖好，但存在各種不良反應(yīng)，患者依從性差此外，有些西藥不適合長(zhǎng)期治療。苯二氮卓類(lèi)藥物(尤其是短效藥物)具有成癮性、藥物依賴等缺點(diǎn)，所以FDA規(guī)定使用苯二氮卓類(lèi)藥最好不超過(guò)4周。焦慮障礙主要治療藥物中藥篇26中醫(yī)“郁證、臟躁、心悸、驚悸、怔忡、白合病”等《黃帝內(nèi)經(jīng)》、《金匱要略》、《諸病源候論》、《備急千金要方》、《丹溪心法》等病位在腦，涉及肝膽、心、腎、脾胃，病因多由于思慮過(guò)度、情志不舒，日久則肝氣郁結(jié)、心脾虧虛、腎精暗耗?！靶拟鹛杷紤]則傷神,神傷則恐懼自失”“心脾血?dú)獗咎?而或?yàn)檎?或?yàn)轶@恐。”“怔忡者,心中不安,惕惕然如人將捕之。”27中藥治療辨證論治實(shí)證虛證虛實(shí)夾雜肝郁化火肝氣郁結(jié)膽熱痰擾心腎不交肝郁脾虛肝陽(yáng)上亢心脾兩虛心肝陰虛心肝血虛疏肝解郁瀉火安神清膽化痰健脾養(yǎng)心益氣補(bǔ)血寧心安神疏肝健脾交通心腎滋陰潛陽(yáng)逍遙散、甘麥大棗湯、溫膽湯歸脾湯、酸棗仁湯、九味鎮(zhèn)心顆粒黃連阿膠湯CFDA批準(zhǔn)治療焦慮障礙的唯一中藥中西藥結(jié)合治療焦慮癥狀的首選用藥九味鎮(zhèn)心顆粒思路形成階段

1997-1998年,圖婭教授被公派到日本工作，當(dāng)時(shí)日本經(jīng)歷經(jīng)濟(jì)泡沫破滅等較為激烈的動(dòng)蕩時(shí)期，精神疾病發(fā)病率急劇上升；由精神疾病導(dǎo)致的自殺問(wèn)題已十分突出。圖婭教授運(yùn)用中醫(yī)學(xué)“寧心安神、補(bǔ)脾益氣”等治則對(duì)患者進(jìn)行診療，反饋情況非常令人滿意，因此總結(jié)摸索出除了“疏肝理氣”之外的“養(yǎng)心補(bǔ)脾，益氣寧神”治則及用藥范圍。圖婭-北京中醫(yī)藥大學(xué)教授

把握社會(huì)轉(zhuǎn)型期的精神心理狀態(tài)--原研人圖婭教授29研發(fā)歷程-方劑篩選

1998年，圖婭教授對(duì)自己在臨床中的驗(yàn)方、其他醫(yī)生的常用方，

以及古代醫(yī)籍中的經(jīng)典方進(jìn)行了層層篩選。最終將已有900多年

歷史的經(jīng)典醫(yī)書(shū)《太平惠民和劑局方》中的“平補(bǔ)鎮(zhèn)心丹”選中該方劑作為院內(nèi)制劑已在北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬國(guó)醫(yī)堂醫(yī)院應(yīng)用多年。2000年，圖婭教授聯(lián)合中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所的崔曉蘭教授，在該方的基礎(chǔ)上，開(kāi)始著手進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。方出名門(mén)效出實(shí)踐30

九味鎮(zhèn)心顆粒源自已有900多年歷史的北宋官修方書(shū)《太平惠民和劑局方》所載經(jīng)典方劑“平補(bǔ)鎮(zhèn)心丹”。

方書(shū)記載：治丈夫、婦人心氣不足，志意不定，神情恍惚，夜多異夢(mèng)，忪悸煩郁，及少氣多，四肢倦怠，足脛酸疼，睡臥不隱，夢(mèng)寐遺精，時(shí)有白濁，漸羸瘦。宜常服，益精髓養(yǎng)氣血，明視聽(tīng)，悅色駐顏首個(gè)被國(guó)家認(rèn)可的藥物大全研發(fā)歷程-方劑來(lái)源31九味鎮(zhèn)心顆粒的研發(fā)研發(fā)人：圖婭教授北京中醫(yī)藥大學(xué)《太平惠民和劑局方》共同參與者：崔曉蘭教授中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院藥理研究所九味鎮(zhèn)心顆粒十年磨一劍九味鎮(zhèn)心顆粒大事記1997-1998年，思路形成階段1999-2002年，臨床前藥學(xué)、藥理等試驗(yàn)2002-2003年，II期臨床試驗(yàn)2003-2004年，III期臨床試驗(yàn)2004-2008年，申請(qǐng)新藥證書(shū)及生產(chǎn)批件2005-2006年，通過(guò)SFDA的各項(xiàng)檢查2006年，獲得20年組方及生產(chǎn)工藝發(fā)明專利2007年，進(jìn)入北京市火炬計(jì)劃2008年，獲得新藥證書(shū)及生產(chǎn)批件2009年，啟動(dòng)IV期臨床試驗(yàn)32組方及方解功能主治：養(yǎng)心補(bǔ)脾，益氣安神。用于廣泛性焦慮癥心脾兩虛證，癥見(jiàn)善思多慮不解、失眠或多夢(mèng)、心悸、食欲不振、神疲乏力、頭暈、易汗出、善太息、面色萎黃、舌淡苔薄白、脈弦細(xì)或沉細(xì)。君藥臣藥佐藥使藥人參酸棗仁養(yǎng)心補(bǔ)脾，寧心定志收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心五味子遠(yuǎn)志茯苓延胡索安神益智天冬熟地黃肉桂仁酸收化陰可以滋養(yǎng)心血斂氣攝神益脾和胃、寧心安神鎮(zhèn)靜安神、行氣止痛清心火，驅(qū)煩躁滋陰補(bǔ)血溝通陰陽(yáng)，引火歸源33養(yǎng)心補(bǔ)脾益氣安神撫平焦慮氣血雙補(bǔ)心脾兩調(diào)鎮(zhèn)靜安神補(bǔ)脾益腎養(yǎng)心血滋心陰溝通陰陽(yáng)氣血上下疏通34單味藥材藥理作用人參鎮(zhèn)靜興奮雙向作用、強(qiáng)心、雙向調(diào)節(jié)血壓、抗?jié)兯釛椚舒?zhèn)靜、催眠、抗心律失常、降壓五味子鎮(zhèn)靜、催眠、中樞雙向調(diào)節(jié)、抗?jié)冘蜍哝?zhèn)靜、松弛平滑肌、預(yù)防潰瘍遠(yuǎn)志鎮(zhèn)靜、抗驚厥、降血壓、興奮平滑肌延胡索鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜催眠、抗心律失常、松弛平滑肌、抗?jié)兲於岣呙庖吡κ斓攸S降壓、抗?jié)內(nèi)夤疰?zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥、強(qiáng)心、抗?jié)冿@著緩解軀體性焦慮癥狀廣泛性焦慮障礙治療目標(biāo)：徹底緩解焦慮癥狀的同時(shí)，有效消除伴隨癥狀，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)35整體調(diào)節(jié)、有效緩解軀體性癥狀延胡索天冬茯苓熟地黃抗焦慮肉桂遠(yuǎn)志五味子臣佐使人參酸棗仁君多重作用機(jī)制，全面抗焦慮人參皂苷Rb1、Rg3和Rg2均衡調(diào)節(jié)5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)，升高5-HT濃度，同時(shí)抑制5-HT3受體，減少不良反應(yīng)，安全性更好。酸棗仁、延胡索、熟地中的成分dl-THP，可增強(qiáng)BDZ-GABAA受體抑制作用，導(dǎo)致氯通道開(kāi)放的頻率增加，從而加強(qiáng)GABA的中樞抑制效應(yīng)，有效抗焦慮作用于GABAA受體，增加Cl-通道開(kāi)放頻率，加強(qiáng)中樞抑制作用抑制5-HT3受體，減少副反應(yīng)發(fā)生人參皂苷Rb1使突觸間隙中5-HT↑5-HTGABAGABAA受體5-HT3受體36現(xiàn)代藥理研究表明：人參皂苷Rb1具有抑制5-HT的重收收[1]及5-HT2受體拮抗作用[2]。20(S)-ginsenosideRg(3)、20(S)-ginsenosideRg(2)及人參皂苷代謝產(chǎn)物CK和M4可選擇性的調(diào)節(jié)5-HT3受體通道[3,4]酸棗仁中主要的黃酮類(lèi)化合物spinosin具有5-HT1受體激動(dòng)作用[5]毒理學(xué)研究證實(shí)安全急性毒性試驗(yàn)九味鎮(zhèn)心顆粒以動(dòng)物能耐受的最大濃度、最大體積的藥量，相當(dāng)于臨床用量的400倍，連續(xù)觀察７天，結(jié)果未發(fā)生有動(dòng)物死亡，體重未見(jiàn)明顯增長(zhǎng)，給藥劑量為臨床安全用藥提供參考九味鎮(zhèn)心顆粒

長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)給予大鼠灌胃相當(dāng)人臨床用藥劑量的66、33和16倍，連續(xù)9周，停藥后觀察2周。對(duì)動(dòng)物體重?zé)o明顯影響，外周血象和肝、腎功能等十項(xiàng)生化指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)，對(duì)重要臟器的系數(shù)、肉眼檢查均未見(jiàn)明顯變化，經(jīng)組織病理學(xué)觀察亦未見(jiàn)病理形態(tài)學(xué)改變。37結(jié)論：九味鎮(zhèn)心顆粒在改善HAMA焦慮得分及中醫(yī)癥候焦慮得分方面與鹽酸丁螺環(huán)酮療效相當(dāng)，能明顯緩解各種焦慮癥狀。HAMA量表評(píng)價(jià)結(jié)果*組間P>0.05中醫(yī)癥候量表評(píng)價(jià)結(jié)果*****組間P>0.05有效/緩解百分比（%）Ⅲ期臨床試驗(yàn)總體療效評(píng)價(jià)焦慮抑郁共病患者，改善軀體化焦慮癥狀顯著焦慮伴輕度抑郁患者，軀體癥狀改善優(yōu)于鹽酸丁螺環(huán)酮軀體焦慮因子評(píng)分伴有輕度抑郁癥狀患者，九味組軀體因子評(píng)分低于鹽酸丁螺環(huán)酮組，表明九味鎮(zhèn)心顆粒軀體癥狀療效優(yōu)于鹽酸丁螺環(huán)酮組。差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。**p<0.05安全性更好不良反應(yīng)發(fā)生率為14.22%，明顯低于鹽酸丁螺環(huán)酮24.55%。并且出汗、口干、惡心嘔吐、腹瀉、頭痛發(fā)生率低于鹽酸丁螺環(huán)酮，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（*p<0.05）。*****九味鎮(zhèn)心顆粒n=450鹽酸丁螺環(huán)酮n=224*p<0.05不良反應(yīng)發(fā)生率（%）中藥治療小結(jié)中藥治療焦慮癥多通過(guò)整體調(diào)節(jié)達(dá)到治病目的，不良反應(yīng)少，更安全，但中醫(yī)藥治療主要是針對(duì)癥狀。中西醫(yī)各有利弊，下一步治療策略？中西醫(yī)結(jié)合中藥西藥中西醫(yī)結(jié)合治療新進(jìn)展焦慮障礙的治療焦慮障礙流行病學(xué)討論與思考中西醫(yī)結(jié)合治療療效：苯二氮卓類(lèi)SSRI類(lèi)5-HT1A受體部分激動(dòng)劑九味鎮(zhèn)心顆粒艾司唑侖阿普唑侖艾司西酞普蘭帕羅西汀丁螺環(huán)酮坦度螺酮九味合并艾司唑侖或阿普唑侖療效優(yōu)于九味單藥組，

安全性更好結(jié)論顯示：九味合并艾司唑侖或者阿普唑侖抗焦慮效果優(yōu)于單獨(dú)使用九味鎮(zhèn)心組，單用九味鎮(zhèn)心顆粒組不良反應(yīng)較少。差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。12.45%16.81%研究設(shè)計(jì)：共納入486例患者。九味鎮(zhèn)心顆粒組240例，九味+艾司唑侖或阿普唑侖合并

用藥組246例，治療4周。評(píng)價(jià)兩組的有效率及不良反應(yīng)通過(guò)感覺(jué)門(mén)控電位（SG-P50）指標(biāo)評(píng)價(jià)神經(jīng)可塑性正常組基線6.05抗抑郁藥組S2-P50波幅（μV）九味鎮(zhèn)心組治療前治療2周后治療6周后在治療第2周，第6周，九味鎮(zhèn)心組S2-P50波幅均有顯著性下降（p<0.05），而抗抑郁組沒(méi)有類(lèi)似結(jié)果。**九味聯(lián)合艾司西酞普蘭優(yōu)于艾司西酞普單藥組，

可顯著改善神經(jīng)可塑性九味聯(lián)合艾司西酞普蘭優(yōu)于艾司西酞普單藥組，

可顯著改善神經(jīng)可塑性通過(guò)感覺(jué)門(mén)控電位P50抑制性指標(biāo)評(píng)價(jià)神經(jīng)可塑性治療第6周，九味鎮(zhèn)心聯(lián)合組P50抑制（S2/S1）≥0.5例數(shù)比顯著下