KLK02凱力康科室會(huì)幻燈片(臨床篇)

凱力康

?—注射用尤瑞克林開啟側(cè)支循環(huán)點(diǎn)亮生命之光商品名：凱力康通用名：注射用尤瑞克林化學(xué)名：人尿激肽原酶適應(yīng)癥：缺血性腦卒中劑型：粉針劑規(guī)格：0.15PNA單位/瓶1PNA單位：在37℃﹑pH值8.0的條件下，1分鐘水解1μmolVal-Leu-Arg-PNA的尤瑞克林量為1PNA單位?！睵NA—對(duì)硝基苯胺〕〔激肽原酶3D模擬圖〕中國(guó)腦血管病防治指南——腦梗死是缺血所致，恢復(fù)或改善缺血組織的灌注成為治療的重心，應(yīng)貫徹于全過程，以保持良好的腦灌注壓。ASA/ESO指南均將改善腦血流灌注做為腦梗死治療的主要策略。改善腦血流灌注的三條途徑改善血液流變學(xué)開啟側(cè)支循環(huán)溶解血栓抗血小板藥/抗凝藥/降纖藥凱力康rtPA/尿激酶試驗(yàn)分期啟止時(shí)間試驗(yàn)?zāi)康?/p>

I

期2

年04月～2

年06月健康志愿者的人體安全性試驗(yàn)Ⅱa期2000年10月～2001年12月探索最佳臨床試驗(yàn)劑量的研究Ⅱb期2002年06月～2003年11月符合試驗(yàn)方案患者的有效性和安全性研究Ⅲ期2003年09月～2004年12月在Ⅱb期基礎(chǔ)上擴(kuò)大病例數(shù)的研究IV期2006年04月～2008年06月臨床常規(guī)使用狀況下的安全性和有效性研究凱力康

完成的臨床研究凱力康III期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心﹑隨機(jī)﹑雙盲﹑撫慰劑平行對(duì)照試驗(yàn)試驗(yàn)分組：凱力康治療組330例撫慰劑對(duì)照組116例治療方法：凱力康〔注射用尤瑞克林〕〔0.15PNAU/日，治療21天〕兩組均給予根底治療〔維腦路通200mg/日，治療21天〕臨床效果的評(píng)價(jià)：21天療效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分(ESS)，ADL評(píng)分(BI)90天療效：ADL評(píng)分(BI)平安性評(píng)價(jià)：從三個(gè)方面進(jìn)行分析：血壓波動(dòng)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、不良事件\嚴(yán)重不良事件的發(fā)生?！吨袊?guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010》急性期腦卒中標(biāo)準(zhǔn)化治療技術(shù)方案〔衛(wèi)生部“十年百項(xiàng)方案”〕推薦用藥主要研究者浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院國(guó)家藥品臨床研究基地丁德云教授臨床研究牽頭單位和參加單位及負(fù)責(zé)人牽頭單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科丁美萍教授宋水江副教授參加單位：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科呂教授董強(qiáng)教授北京友誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科王得新教授武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科李承晏教授王國(guó)瑾教授四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科何俐副教授茍嬰如教授青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科譚蘭教授上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院陳生弟教授劉建榮教授第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院趙忠新教授江蘇省人民醫(yī)院丁新生教授南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京第一醫(yī)院姜建東教授南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倪秀石教授華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院張?zhí)K明教授中南大學(xué)附屬湘雅醫(yī)院楊期東教授楊杰教授浙江省中醫(yī)院陳眉教授廣州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院徐恩教授數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析單位及負(fù)責(zé)人上海第二醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室蘇炳華教授南京醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系陳峰教授Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究單位與負(fù)責(zé)人III期臨床試驗(yàn)：總體有效性FAS：全分析集；PPS：符合方案集

組

別FAS(446)PPS(421)有效無效有效率有效無效有效率試驗(yàn)組2359571.21%2347775.24%對(duì)照組615552.59%614955.45%組間比較的Fisher確切概率P=0.000376P=0.00015810%15%16%★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

P<0.01,★★

P<0.005治療后各時(shí)點(diǎn)ESS療效等級(jí)的比較近期療效明顯，快速改善神經(jīng)功能缺損11%20%19%★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★P<0.01,★★

P<0.005治療后各時(shí)點(diǎn)ADL療效等級(jí)的比較近期療效明顯，促進(jìn)日常生活能力恢復(fù)13.2%18.4%遠(yuǎn)期療效顯著，促進(jìn)日常生活能力恢復(fù)獲得遠(yuǎn)期臨床良好預(yù)后患者〔ADL≥95分〕的比例凱力康

上市后IV期臨床試驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心﹑開放性臨床試驗(yàn)試驗(yàn)病例數(shù)：方案2400例，共入組2875例，其中237人不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，19人無法進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。進(jìn)入FAS﹑PPS和SAS的受試者分別為2872﹑2620和2874例。治療方法：凱力康〔注射用尤瑞克林〕〔0.15PNAU/日，治療7～21天〕臨床效果的評(píng)價(jià)：主要療效指標(biāo)：NIHSS評(píng)分〔給藥結(jié)束當(dāng)日〕次要療效指標(biāo)：mRS評(píng)分〔給藥結(jié)束當(dāng)日和治療后3個(gè)月〕平安性評(píng)價(jià)：從三個(gè)方面進(jìn)行分析：血壓波動(dòng)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、其它不良事件\嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。IV期臨床試驗(yàn)擴(kuò)大了患者人群和合并用藥范圍II、III期IV期實(shí)施時(shí)間藥品上市前藥品上市后試驗(yàn)?zāi)康挠^察在限定患者人群和限制用藥條件下藥物有效性和安全性觀察在擴(kuò)大患者人群和合并用藥條件下藥物安全性和有效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)多中心﹑隨機(jī)﹑雙盲﹑安慰劑平行對(duì)照多中心，開放試驗(yàn)?zāi)X梗類型輕度和中度，頸動(dòng)脈系統(tǒng)不限定頸動(dòng)脈系統(tǒng)患者年齡18～75歲≥18歲發(fā)病時(shí)間≤48小時(shí)不限定用藥療程21天7～21天合并用藥嚴(yán)格限定，排除已知的對(duì)腦梗治療有效的藥物不限定合并用藥（除禁忌用藥）臨床療效評(píng)價(jià)：總體有效性FAS：全分析集；PPS：符合方案集

組

別FASPPS有效無效有效率有效無效有效率試驗(yàn)組243939486.09%229432687.56%不同開始給藥時(shí)間的臨床療效比較87.51%85.53%67.24%%治療有效率組間比較P<0.01臨床療效評(píng)價(jià)：盡早給予凱力康?治療，療效更明顯1.530.90.57mRS下降分?jǐn)?shù)末次隨訪mRS下降的情況組間比較P<0.01臨床療效評(píng)價(jià)：盡早給予凱力康?治療，療效更明顯69.76%73.37%83.85%組間比較P<0.01%治療有效率臨床療效評(píng)價(jià)：連續(xù)使用2周以上，療效更明顯不同治療療程的臨床療效比較臨床療效評(píng)價(jià)：對(duì)中﹑重度患者的療效更明顯1.131.581.41治療前NIHSS評(píng)分mRS下降分?jǐn)?shù)末次隨訪mRS下降的情況組間比較P<0.01臨床療效評(píng)價(jià)：對(duì)伴高血壓患者的療效更明顯治療有效率%87.06%82.79%不同根底病情患者的臨床療效比較組間比較P=0.0078臨床療效評(píng)價(jià)：對(duì)伴高血糖患者的療效同樣顯著不同根底病情患者的臨床療效比較治療有效率%86.26%86.87%組間比較P=0.6975凱力康III期與IV期臨床研究不良反響發(fā)生率比較7.741.22%臨床研究者及醫(yī)生在用藥過程中積累了使用經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了凱力康與ACEI的合并禁忌，并認(rèn)識(shí)到控制靜脈滴注速度的重要性尤瑞克林治療急性缺血性腦卒中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中國(guó)循征醫(yī)學(xué)中心（中國(guó)Cochrane中心）四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科Effectsandsafetyofhumanurinarykallidinogenaseinjectionforacuteischemicstroke:AsystematicReview.JournalofEvidence-BasedMedicine,2011,4.數(shù)據(jù)來源：共納入25個(gè)試驗(yàn)（2477例患者），2個(gè)安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和23個(gè)非安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；發(fā)病時(shí)間：2個(gè)試驗(yàn)納入發(fā)病7天內(nèi)患者，其余試驗(yàn)納入發(fā)病72小時(shí)內(nèi)患者；結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)——隨訪至少三個(gè)月的死亡或依賴（日常生活能力狀態(tài)）；

次要指標(biāo)——1.治療末的神經(jīng)功能缺損的改善情況2.不良反應(yīng)3.任何原因引起的死亡4.生存質(zhì)量評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.0.2軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量；計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）作為療效分析統(tǒng)計(jì)量主要結(jié)果：2個(gè)試驗(yàn)〔418例〕報(bào)告了隨訪3個(gè)月的死亡情況，Meta分析顯示凱力康組與對(duì)照組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.20,(95%CI0.02-1.75)]；4個(gè)試驗(yàn)〔601例〕報(bào)告了隨訪3個(gè)月的依賴情況，Meta分析顯示凱力康組與對(duì)照組比較有顯著改善[MD=18.95,(95%CI11.65-26.26)]；24個(gè)試驗(yàn)對(duì)治療末的神經(jīng)功能缺損進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中21個(gè)試驗(yàn)〔2220例〕采用有效率作為判效指標(biāo)，22個(gè)試驗(yàn)〔2093例〕采用神經(jīng)功能評(píng)分的改善情況，不管采用何種神經(jīng)功能缺損評(píng)分量表〔NIHSS/ESS/MESSS〕，Meta分析顯示凱力康組神經(jīng)功能改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組；納入的25個(gè)研究中，有16個(gè)研究發(fā)現(xiàn)有不良反響，一過性血壓下降是主要的輕微不良反響，與聯(lián)合使用了ACEI類降壓藥物有關(guān)。此外還包括面部潮紅、心慌、心悸、惡心、嘔吐等，但一般病癥輕微，停藥后可自行恢復(fù)；4個(gè)研究報(bào)告了梗死后腦出血，Meta分析顯示凱力康與梗死后腦出血無關(guān)[RR=1.10,(95%CI0.28-4.3)]；3個(gè)研究報(bào)告了6例死亡事件。其中2個(gè)研究的對(duì)照組在用藥結(jié)束后3個(gè)月隨訪時(shí)有3例死亡，未說明原因；1個(gè)研究的對(duì)照組在治療期間有1例死亡，未說明原因；1個(gè)研究的治療組在治療期間有2例死亡，其中1例因用藥第2天發(fā)生腦疝而退出試驗(yàn)后死亡，另一例臨床診斷為心臟猝死。臨床判斷以上死亡事件均與凱力康無關(guān)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論：基于目前的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證據(jù)，凱力康〔注射用尤瑞克林〕能有效的改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損，以及隨訪3個(gè)月的日常生活活動(dòng)能力，并且無嚴(yán)重的不良反響發(fā)生。凱力康對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的療效研究，已有一些報(bào)告認(rèn)為有改善作用，需更多更高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)。凱力康在治療缺血性腦卒中的臨床