臨床研究應用專項方案

臨床研究方案放療同時替吉奧膠囊診療鼻咽癌臨床研究研究者放射腫瘤科醫(yī)院海軍總醫(yī)院申辦者：海軍總醫(yī)院放射腫瘤科保密申明保密申明該文件僅提供給研究者、研究合作者、醫(yī)療機構相關人員及參與本臨床研究審閱委員會。所以，除向受試者解釋本研究外，須經海南長安國際制藥企業(yè)書面同意方可公布其內容

一：序言鼻咽癌是中國常見惡性腫瘤之一，在頭頸部惡性腫瘤中占首位。發(fā)病率有顯著地域分布。據估量，世界上80%鼻咽癌病例發(fā)生在中國。診療首選放射診療，放療后年生存率約為34-53%。到現在為止，其標準診療方案仍為以鉑類藥品為基礎聯合化療。因為鉑類顯著腎毒性、消化道反應、血液學毒性，和對生活質量影響，在臨床使用上受到限制。替吉奧為抗代謝藥品，有替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀按1:0.4:1摩爾比組成。吉美嘧啶和奧替拉西鉀經過對酶抑制作用，使替加氟在體內生成５-氟尿嘧啶（５-ＦＵ）有效濃度連續(xù)更長時間，同時降低５-ＦＵ胃腸道副反應。適適用于頭頸部腫瘤及晚期胃癌、胰腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌等患者。臨床薈萃分析顯示，在晚期胃癌、胰腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌中使用替吉奧能夠在提升療效同時，還能降低患者不良反應發(fā)生率。替吉奧聯協(xié)議時放療既能使腫瘤細胞增殖周期發(fā)生改變，增加放療敏感性，同時不增加患者嚴重不良反應發(fā)生率?，F進行放療聯合替吉奧膠囊診療鼻咽癌臨床研究，以探討該方案療效和不良反應。二：研究目標關鍵研究終點：療效(無進展生存期PFS，總生存期OS)次要研究終點：不良反應（早期，晚期）三：研究設計本研究采取單中心、隨機、平行對照試驗設計，擬納入病人50例。研究采取隨機分組方法：組別1（25例）為替吉奧膠囊同時放化療，組別2（25例）為氟尿嘧啶+順鉑（PF方案）同時放化療，在放療結束后維持化療3周期診療結束時評價療效。任何時間發(fā)覺病情進展均可停止診療。四：病例選擇1：入選標準—組織學或細胞學證實初治鼻咽鱗狀細胞癌患者；—年紀18-65歲；—Karnofsky評分≥70；—估計生存期≥3個月；—有隨訪可能；—心臟功效，肝腎功效，血象正?！∪撕炇鹬橥鈺?。2:排除標準—伴有嚴重活動性感染或嚴重心肝腎和造血系統(tǒng)疾病—病人無可測量或可評價病灶；—有癥狀腦轉移癌—骨轉移或胸腔積液是唯一觀察指標—依從性差—其它臨床試用藥品停藥時間小于4周。3：剔除標準不符合入組標準在排除標準之內不符合診療計劃和診療用藥病人要求終止診療，尚不能評價療效和不良反應者。臨床資料不完全而無法統(tǒng)計者。五診療方案采取適形放療或調強放射診療方案：設備為Siemens企業(yè)直線加速器。患者均采取仰臥位頭部面罩固定,并于LAP激光標識系統(tǒng)標識下,選擇適宜面罩位置,將預設射線投照中心標識于面罩上,以0.5mm×1mm×1mm鉛粒粘貼于X、Y、Z軸激光線交叉3個點上,作為計劃設計和復位照射時坐標參考基點。采取CT掃描和MRI增強掃描,層距和層厚為5mm,掃描范圍示腫瘤生長部位而定。以碘佛醇-320造影劑增強掃描。將CT掃描數據經過網絡傳輸系統(tǒng)送達診療計劃系統(tǒng)。于定位CT橫斷面上逐層勾畫轉移灶靶體積(grosstumorvolume,GTV),制訂及優(yōu)化放射診療方案；每次分割劑量為2-3Gy,1-2次/d,每七天照射5次，病灶總劑量70Gy。六藥品及方案：1、藥品氟尿嘧啶由天津金耀藥業(yè)生產，順鉑為連云港豪森制藥生產。替吉奧膠囊由齊魯制藥生產。2、用藥劑量注射用氟尿嘧啶500mg/㎡d1-5注射用順鉑80mg/㎡d121天為1周期替吉奧膠囊同時放療前3周60mgbid，休息1周后，同時放療后3周40mgbid3、同時放化療方案組別1：放療前1天應用PF方案，第2天開始放療。3周后依據血常規(guī)及生化結果進行第2周期同時化療方案；同時放化療結束后，輔助PF方案化療3個周期；鼻咽部病灶及頸部陽性淋巴結給放療總量為70Gy,頸部預防性照射給放療量50Gy。組別2：放療開始即開始口服替吉奧膠囊60mgbid，服用3周后，休息1周，繼續(xù)服用替吉奧膠囊40mgbid；同時放化療結束后，輔助單藥替吉奧膠囊方案化療3個周期；鼻咽部病灶及頸部陽性淋巴結給放療總量為70Gy,頸部預防性照射給放療量50Gy。七：觀察項目通常檢驗；療前做Karnofsky評分、體重、身高、體表面積、全方面體檢、心電圖、血象、生化檢驗包含血糖、肝腎功效全項。注意：a)每七天期進行一次臨床生化檢驗（同診療前）d)每七天查1-2次血象診療前、后影像學檢驗和病變評定a)診療前影像學檢驗要求14天內結果b)診療前、后影像檢測方法一致c)鼻咽病變要求MRI檢驗結果診療中情況a)診療延遲情況b)G-CSF和白介素－11使用情況c)抗生素應用d)血小板使用情況不良反應：全部入組病人均要評價不良反應八：療效和毒性評定采取實體瘤療效評價標準（RECIST）：瘤體最長徑總和，全部病灶消失維持4周為完全緩解（CR）；縮小超出30％維持4周為部分緩解（PR）；增加20％為疾病進展（PD）；非PR或PD為病情穩(wěn)定（SD）。診療觀察指標：近期療效：有效率（CR+PR/全部病人）、臨床受益率（CR+PR+SD/全部病人），遠期療效：無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）。采取腫瘤放射診療協(xié)作組（radiationtherapyoncologygroup，RTOG）急性放射損傷分級標準及RTOG／EORTC（europeanorganizationforresearchandtreatmentofcancer）晚期放射損傷分級標準評價放射反應。藥品不良反應參考美國國家癌癥研究所通用不良反應評定標準第三版(NCI-CTCAEversion3)，分0～4級。九：劑量調整法：第一周期化療時，提議不進行預防性使用造血細胞集落刺激因子（G-CSF，GM-CSF或IL-11）；假如在先前化療過程中曾經出現嚴重骨髓抑制，在下一周期診療中可使用G-CSF，GM-CSF或IL-11，但需認真統(tǒng)計使用方法。若未出現腫瘤進展（PD）、難以接收毒副反應或患者自行退出情況，最少用藥2個周期，而且進行全方面評定，診療結束后每2個月隨訪1次。進行下一周期化療之前，應依據前一周期觀察到最嚴重毒性反應進行調整給藥。劑量調整中減量標準：出現IV度血小板減低可給于20%減量，同一患者不能連續(xù)減量兩次，不良反應不能耐受者退出試驗。十：伴隨診療臨床試用過程中全部伴隨用藥及診療全部應具體統(tǒng)計于病例記錄表，包含藥品種類、使用方法、劑量、用藥原因、給藥時間及結果。不許可方法-不得使用類固醇藥品（用于止吐除外）。-參與其它臨床研究或使用其它抗癌藥許可方法-止吐預防用藥，包含抗5－HT3藥及類固醇。每個研究單位，診療組和對照組所用止吐方案應一致。止吐藥品使用恩丹西酮8mg診療后15分鐘靜脈給。-經上述預預防吐處理后，仍需使用診療惡心嘔吐藥品應具體統(tǒng)計。-診療中僅當出現III-IV級骨髓抑制時許可使用G-CSF、白介素－11，和輸血小板，并在CRF中具體統(tǒng)計。-僅當診療中出現III-IV級骨髓抑制時，在下一周期許可預防性使用G-CSF、白介素－11，和輸血小板，并在CRF中具體統(tǒng)計。－骨轉移所致局部疼痛或其它必需情況下酌情使用放療。照射過病灶不能用于療效評價。十一：診療時間每個患者須最少進行同時放化療診療，如無病情進展、嚴重副反應且患者不拒絕，應繼續(xù)輔助化療3周期。停藥理由：診療無效，病情緩解許可進行其它根治性診療（僅于3個周期后），嚴重副反應、嚴重違反臨床方案要求，無法進行隨訪，患者拒絕診療，死亡。十二：注意事項嚴重副反應應于二十四小時之內上報課題責任人出現較嚴重反應時，可按研究者經驗降低藥品劑量或停止診療十三：研究時間：計劃10月至兩組各入組25例病人，初步估計10月研究結束。十五：不良事件不良事件指診療過程中出現和診療相關是否不期望事件，包含副作用、損傷、毒性、感覺反應和很見試驗室數據改變。全部不良事件均應記入數據手冊，并說明性質、程度、連續(xù)時間，和試驗用藥相關程度、診療中止或繼續(xù)、結局和監(jiān)察員個人意見。嚴重不良或意外事件：指致死、威脅生命、失去自理能力，使