高危型HPV檢測的作用新版

關于高危型HPV檢測的作用新版宮頸癌……第2頁,共65頁，2024年2月25日，星期天宮頸癌世界第三大女性惡性腫瘤中國女性第二大最常見的惡性腫瘤第3頁,共65頁，2024年2月25日，星期天宮頸癌流行趨勢宮頸癌在全世界范圍內都很常見，尤其是在未行篩查的國家。估計每年有530,000例新發(fā)病例，28%來自中國，275,000例患者死于該病(2012年）在過去的30年中，由于宮頸細胞學篩查的廣泛應用，美國宮頸癌的發(fā)病率降低了50%以上。第4頁,共65頁，2024年2月25日，星期天有研究估計50%的宮頸癌患者從未行宮頸細胞學檢查大多數(shù)宮頸癌發(fā)生于從未篩查或篩查不充分的女性有10%在診斷宮頸癌之前的5年內未行篩查宮頸癌背景第5頁,共65頁，2024年2月25日，星期天宮頸癌篩查的必要性宮頸癌在我國仍然是最常見的婦科惡性腫瘤之一。婦女中第二位常見惡性腫瘤。年輕婦女宮頸癌及其癌前病變的發(fā)生率有明顯上升趨勢。宮頸癌發(fā)病率高的國家HPV持續(xù)感染的發(fā)生率約為10-20%。在宮頸癌發(fā)病率低的國家HPV持續(xù)感染的發(fā)生率僅為5-10%。如果能早發(fā)現(xiàn)、早治療HPV持續(xù)感染及癌前病變，可以預防和根治宮頸癌。第6頁,共65頁，2024年2月25日，星期天宮頸病變篩查的必要性疾病流行率在3-7%時，建議推行普遍性篩查疾病流行率在6.6-10.0%時，篩查能大大節(jié)約診療成本中國生育期婦女高危型HPV持續(xù)感染的發(fā)生率約為10-15%；TCT異常的檢出率為5-10%。第7頁,共65頁，2024年2月25日，星期天宮頸癌篩查目的：發(fā)現(xiàn)子宮頸癌前病變與早期癌降低子宮頸癌患病率和死亡率

CIN1CIN2CIN3浸潤癌第8頁,共65頁，2024年2月25日，星期天篩查對象thegeneralpopulation（一般人群、普通人群）Specialpopulations（特殊人群）AdolescentwomenPregnantwomenPostmenopausalwomenHIV-infectedwomenImmunosuppressedwomen第9頁,共65頁，2024年2月25日，星期天宮頸癌的篩查機會性篩查是指當一個婦女由于其他原因來到健康服務機構時進行檢查，獨立于有組織的或以某人群為基礎的項目外進行,醫(yī)務人員可以在咨詢中推薦進行篩查或由婦女自己提出。集中篩查（人群篩查/普查）有組織的對某人群進行檢查或以某人群為基礎的檢查項目第10頁,共65頁，2024年2月25日，星期天機會性篩查優(yōu)點：經(jīng)濟、無需集中篩查所需要的動員費用，患者順應性好。瑞典一項研究顯示：機會性篩查比集中篩查發(fā)現(xiàn)宮頸原位癌的幾率增加25%。（BrJCancer，1995）敖梅紅等研究：機會性篩查每篩查出一例病理陽性患者費用6552元，集中篩查為：32335元。差距4.94倍，有統(tǒng)計學意義。順應性：機會性篩查98.66%，集中性篩查65.47%。（中國婦幼保健，2009年）第11頁,共65頁，2024年2月25日，星期天篩查方法宮頸細胞學檢查：傳統(tǒng)細胞學（巴士涂片），液基細胞學HPV－DNA檢測(HC2，分型檢測）臨床檢查(醋酸試驗/碘試驗后肉眼觀察)其他：陰道鏡、熒光鏡、初善儀、尿代謝物測定、分子標志物測定等第12頁,共65頁，2024年2月25日，星期天中國宮頸癌篩查及早診早治指引2003年8月30~31日北京

中華癌癥基金會

第13頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第14頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共65頁，2024年2月25日，星期天宮頸癌篩查方案（3）肉眼觀察(VIA)+碘試驗VIA陽性VIA陰性活檢病理檢查相應治療定期隨訪第16頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV病毒雙鏈DNA無包膜病毒環(huán)狀DNA病毒顆粒直徑為50～55nm。依靠宿主細胞進行復制、轉錄和翻譯不存在血液、唾液HPV與宮頸癌第17頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV與宮頸癌18型相關型16型相關型第18頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV與宮頸癌1976年，Meisels和Fortin光鏡觀察到挖空細胞---HPV感染1977年，Laverty在電鏡中觀察到宮頸癌活檢組織中存在人乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)顆粒1982年ZurHausen提出假設1983年分離出HPV16,181984年克隆HPV16，181989年左右，JohnsHopkins大學教授KeertiShah和他的同事經(jīng)過多年的大規(guī)模流行病學研究，發(fā)現(xiàn)99.7%的宮頸癌與HPV感染有關，證實了宮頸癌與HPV感染有直接關系第19頁,共65頁，2024年2月25日，星期天迄今為止，已發(fā)現(xiàn)160多種致病性HPV其中約30余種型別與生殖道感染有關約20余種型別與腫瘤有關與宮頸癌相關的14種高危型型別為：16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66,68宮頸癌篩查只需檢測14種高危型HPV,ASCCP明確指出STD篩查中無需檢測低危亞型HPV與宮頸癌HPV是一種極為常見的病毒，高達75%的女性在一生的某一階段會感染HPV。第20頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV與宮頸癌高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌及其癌前病變—宮頸上皮內瘤變（CIN）—的主要病因，且宮頸病變程度越重，高危型HPV感染率越高。HPV陰性者幾乎不會發(fā)生宮頸癌。造成宮頸癌及癌前病變的高風險HPV亞型有14種，其中HPV16、HPV18兩種病毒株的風險最高，可導致70%－85%的宮頸癌病例。第21頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV與宮頸癌HPV16、18和45型這3種HPV亞型在不同病理類型宮頸癌（包括宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌）組織中的陽性率均位居前3位。且這3種HPV亞型在宮頸腺癌組織中的陽性率高達94%，高于宮頸鱗癌。（38個國家8977例宮頸癌石蠟切片）第22頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV與宮頸癌HPV的靶細胞是具有增生能力的基底細胞正常基底細胞上覆有成熟的角化細胞，HPV無法感染轉化區(qū)細胞具有類似基底細胞的增生能力又缺乏角化細胞的保護，易受HPV侵襲HPV感染后，體液免疫產生抗體，后T-淋巴細胞介導的細胞免疫清除多為一過性感染第23頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV16L1:主要衣殼蛋白，是疫苗的主要成分L2:次要衣殼蛋白，是市售抗體的主要識別位點E4：結合并破壞細胞角蛋白網(wǎng)，形成挖空細胞的外觀E2：負性調節(jié)E6和E7，維持凋亡和細胞周期的調控。通常在病毒發(fā)生整合（病毒整合時會破壞E2基因的結構）時失活HPV的主要致癌基因

E6通過抑制p53而阻斷凋亡E7通過抑制pRB使細胞周期失控X第24頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV與宮頸癌DNA環(huán)雙鏈打開HPV

DNA整合入人體DNA后示意圖HumangDNAHumangDNAL2L1LCRE6E7E1E2HPVDNAE6、E7為兩種致癌蛋白編碼，它們是高危型HPV導致細胞變性的主要原因細胞惡性轉化，發(fā)展為癌前病變，繼而發(fā)生宮頸癌L1、L2為兩種病毒外殼蛋白編碼，在預防HPV的疫苗中使用了L1在DNA轉錄整合到人體DNA時L1區(qū)可能丟失第25頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV感染最終致癌的機理模式HPV為種子，共刺激因子為營養(yǎng)，子宮頸移行帶為土壤HPV與宮頸癌第26頁,共65頁，2024年2月25日，星期天在10多歲或20多歲的年輕女性，HPV感染非常常見，隨年齡增長感染率下降。大多數(shù)年輕女性，尤其是小于21歲者，她們的免疫系統(tǒng)能在8個月內有效清除感染，85-90%女性能在平均8-24個月內將病毒負荷減低至檢測不到的水平在這些人群中，隨著感染的清除，大多數(shù)宮頸病變也能自然消退對10,090例12-18歲女性進行宮頸抹片檢查，422例標本報告LSIL（5.7%），僅55例標本為HSIL(0.7%)青春期女性HPV感染第27頁,共65頁，2024年2月25日，星期天與通常的認識不同，30-65歲的婦女，HPV感染的自然病程不隨年齡改變。對于30歲及以上女性，無論年齡，新近獲得HPV感染都有同樣低的持續(xù)存在的可能。大于30歲女性中檢測出的HPV感染更可能反應的是持續(xù)感染。因此，隨年齡增加發(fā)生高度鱗狀上皮內瘤變（HSILs）的幾率升高。生育年齡女性HPV感染第28頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV感染的臨床結局世界范圍內，每年有6.3億的HPV個體感染者，平均感染期限為8個月，80%的感染在一年之內被清除而呈持續(xù)感染達兩年以上的病例僅有9%TransientinfectionHPVinfectionPersistentinfectionLow-GradeDysplasiaCIN1High-GradeDysplasiaCIN2/3InvasiveCancer1yearOver2years2-5years4-5years9-10years第29頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV檢測作為宮頸癌篩查的優(yōu)勢1、所有宮頸癌篩查方法中，HPV檢測的臨床敏感性最高，對于≥CIN2的病變，HC2的臨床敏感性可以達到≥94%；2、HPV檢測具有高的陰性預測值，對于≥CIN2的病變，HC2的陰性預測值可以達到≥99%；3、對于按指南進行HPV檢測，結果為陰性的婦女，可以將篩查間隔延長至每3年一次。4、HPV檢測可以預測無宮頸病變婦女患宮頸癌的風險。（可預測18年）高危HPV檢測第30頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV檢測用于宮頸癌的篩查目的1、篩查出宮頸癌及癌前病變；2、找出有宮頸癌及癌前病變高風險的婦女；3、篩查的目的不是檢測HPV病毒。高危HPV檢測的應用第31頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV檢測方法PCR分型檢測：具體型別DNA檢測HC2，CareHPV：陽性，陰性Cervista：A9，A7，A5/6Cobas4800:16，18+其它12種HPV-mRNA檢測APTIMA第32頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

常用宮頸癌篩查方法的時序HPV感染病毒基因整合入細胞機體識別免疫反應感染細胞異常增生癌前病變宮頸癌HPV-DNA(基因)檢測病毒培養(yǎng)免疫(抗體)診斷細胞學診斷××篩查方法光學成像診斷（TruScreen、OCT）HPV-E6/E7mRNAVIA/VILIHPV檢測方法第33頁,共65頁，2024年2月25日，星期天高危HPV檢測的應用對細胞學ASCUS的婦女，決定是否需要行陰道鏡（分流檢查）對30-65歲以上女性，與細胞學一同進行宮頸癌篩查（聯(lián)合篩查）指南支持在30-65歲接受細胞學和HPV聯(lián)合篩查的女性中，如果細胞學陰性，而HPV高危型檢測陽性，則可以使用HPV分型檢測第34頁,共65頁，2024年2月25日，星期天高危HPV檢測的應用TCT(ASCUS)HPV(-)=TCT(-)ASCUS分流檢查第35頁,共65頁，2024年2月25日，星期天高危HPV檢測的應用ASCUS分流檢查

Hc-2檢測HR-HPVDNA檢出ASCUS中病理結果為CINⅡ及其以上級別病變靈敏度：89.83%，特異度：53.78%，陽性預測值：49.07%，陰性預測值：91.43%資料來源：山東大學齊魯醫(yī)院

日照市人民醫(yī)院中國醫(yī)師進修雜志，2011第36頁,共65頁，2024年2月25日，星期天高危HPV檢測的應用HPV-16的致癌潛能最高，導致世界范圍內約55-60%的宮頸癌。HPV-18的致癌性次之，導致10-15%的宮頸癌。其他的約10種亞型與剩余的宮頸癌相關分型檢測作為陰道鏡的適應征第37頁,共65頁，2024年2月25日，星期天高危HPV檢測的應用HPV檢測作為30歲以上婦女初篩方法

目前的證據(jù)支持HPV檢測可作為30歲以上婦女初篩方法

HPV陰性5-10年內發(fā)病風險極低，篩查間隔應長于細胞學篩查

HPV檢測比細胞學或VIA相比有更好的可重復性和可靠性HPV檢測比細胞學或VIA相比有更高靈敏度，使發(fā)病率死亡率進一步降低

FranceschiSIntJCancer2011Jan4第38頁,共65頁，2024年2月25日，星期天高危HPV檢測的應用HPV檢測作為30歲以上婦女初篩方法

第39頁,共65頁，2024年2月25日，星期天高危HPV檢測的應用HPV檢測作為30歲以上婦女初篩方法

“歐洲生殖道感染和腫瘤組織（EUROGIN)2007年提出的宮頸癌篩查方案第40頁,共65頁，2024年2月25日，星期天高危HPV檢測的應用HPV檢測作為30歲以上婦女初篩方法

采用HPV檢測進行宮頸癌初篩，之后對于HPV檢測陽性者進行細胞學分流，這種策略具備幾乎接近聯(lián)合篩查的臨床敏感性，同時還可降低約95%的巴氏檢測數(shù)量，較聯(lián)合篩查方案更高效KatkiHA,etal.LancetOncol.2011;12:663-672.HPV檢查初篩后細胞學檢測分流策略

第41頁,共65頁，2024年2月25日，星期天印度Sankaranarayanan

RCT131746名健康女性（年齡30-59歲）來自52個村落隨機分配HPV篩查組（34126名女性）細胞學篩查組（32058名女性）VIA篩查組（34074名女性）對照組（不強制篩查）（31488名女性）篩查結果陽性者，行陰道鏡檢查及直接活檢，對于宮頸癌前病變或宮頸癌者接受適當治療研究開始于2000.1，止于2007.12.31主要報告在8年隨訪過程中，四組宮頸癌的發(fā)生率和死亡率SankaranarayananR,etal.NEnglJMed.2009Apr2;360(14):1385-94.高危HPV檢測的應用HPV檢測作為30歲以上婦女初篩方法

第42頁,共65頁，2024年2月25日，星期天四個不同篩查策略組中，只有HPV檢測組（HC2）能顯著降低子宮頸癌的發(fā)生率和死亡率HPV檢測與細胞學篩查和VIA相比具有更高靈敏度在資源不足國家或地區(qū)，對于30歲以上女性的宮頸癌篩查首輪初篩選擇HPV檢測是合適的SankaranarayananR,etal.NEnglJMed.2009Apr2;360(14):1385-94高危HPV檢測的應用HPV檢測作為30歲以上婦女初篩方法

第43頁,共65頁，2024年2月25日，星期天中國HPV檢測作為初篩匯總分析17項以人群為基礎的橫斷面篩查研究總體上，HPVDNA檢測的靈敏度較高，隨地域變化較小，17項研究中，有16項檢測≥CIN3病變的靈敏度在95%或以上檢出≥CIN2和≥CIN3病變的特異度隨地域顯著變化，城市相對高些。不同研究中的陽性預測值也顯著變化，而陰性預測值均較高

高危HPV檢測的應用第44頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPVDNA檢測的靈敏度不隨年齡而變化特異度在各年齡組間顯著變化農村女性小于35歲組特異度最高，達89%；城市女性35-49歲組和50歲及以上組特異度最高，均為94.1%，小于35歲組最低(91%)?？傮w上看，陽性預測值在35-49歲女性最高，陰性預測值在所有年齡組均較高。結論：中國女性人群中，HPVDNA檢測≥CIN2、≥CIN3病變的靈敏度很高，特異度較高HPV檢測是發(fā)展中國家子宮頸癌篩查的可行選擇高危HPV檢測的應用第45頁,共65頁，2024年2月25日，星期天農村社區(qū)醫(yī)療機構宮頸癌及癌前病變篩查適宜技術研究宮頸病變篩查是預防和控制宮頸癌的一項切實可行的公共醫(yī)療政策。選擇一種適宜的篩查方案，需要根據(jù)不同地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展程度、醫(yī)療資源配置程度、醫(yī)務人員專業(yè)水平以及篩查人群的差異等。目前VIA/VILI及傳統(tǒng)細胞學檢查均不適宜作為中國農村地區(qū)宮頸癌的初篩手段。單獨的高危型HPV檢查適宜作為中國農村地區(qū)宮頸癌的初篩手段。細胞學檢查可作為二級分流手段。HPV檢查與細胞學檢查聯(lián)合檢測是未來農村地區(qū)宮頸癌篩查的理想方法。資料來源：張友忠教授高危HPV檢測的應用第46頁,共65頁，2024年2月25日，星期天CINII、III治療后隨訪必要性：

CINII、III治療后，

復發(fā)性/持續(xù)性CINII、III、浸潤癌風險降低仍比正常人群高治療后長期追蹤

治療后多年，仍可發(fā)生復發(fā)性CIN、浸潤癌隨訪方法：細胞學高危型HPVDNA高危HPV檢測的應用第47頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

高危型HPV檢測宮頸病變治療后隨訪

80％CINIII錐切后HPV為（－），（－）中無持續(xù)／復發(fā)性CIN79例CINII、III錐切后高危型HPV轉陰者，無持續(xù)／復發(fā)性CIN73％持續(xù)HPV（＋）有持續(xù)／復發(fā)性CIN

復查至少間隔6個月高危HPV檢測的應用第48頁,共65頁，2024年2月25日，星期天高危HPV檢測的應用宮頸手術后隨訪術后6個月和12個月HPV分型檢測陰性HPV清除病灶切除干凈陽性相同基因型不同基因型HPV未清除病變復發(fā)可能新的HPV感染第49頁,共65頁，2024年2月25日，星期天預測受檢者發(fā)病的風險度，確定最佳的治療時期GaryM.Cliffordetal;CancerEpidemiolBiomarkersPrev2005;14(5):1157–64提示：不同的高危型促進LSIL（低度鱗狀上皮內病變）向SCC轉變的能力有差異。HPV16，18的致宮頸癌風險性大于其他高危型HPV。

HPV分型檢測的意義第50頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV分型檢測的意義第51頁,共65頁，2024年2月25日，星期天對丹麥哥本哈根11088名登記在冊的婦女進行了為期數(shù)年的跟蹤隨訪研究，對受檢人群進行了宮頸細胞涂片檢查、HPV檢測和組織病理檢查。該研究中假定連續(xù)兩次HPV檢測陰性的危險系數(shù)為1.0，各種持續(xù)感染情況的危險系數(shù)是其與1.0的比值。

SusanneKKjaer,etal.Typespecificpersistenceofhighriskhumanpapillomavirus(HPV)asindicatorofhighgradecervicalsquamousintraepitheliallesionsinyoungwomen:populationbasedprospectivefollowupstudy.BMJVOLUME32514SEPTEMBER2002區(qū)分持續(xù)（重復）感染與一過性感染HPV分型檢測的意義第52頁,共65頁，2024年2月25日，星期天HPV分型檢測的意義HPV持續(xù)感染的危險性評定持續(xù)感染情況（相隔2年）致非典型鱗狀上皮細胞的危險系數(shù)致宮頸低度病變的危險系數(shù)致宮頸高度病變的危險系數(shù)連續(xù)兩次檢測都為陰性1.01.01.0第一次第二次都為陽性，但感染型別不同16.873.2192.7第一次第二次都為陽性，感染型別至少有一種是相同的沒有病例117.9813.0第53頁,共65頁，2024年2月25日，星期天區(qū)分單一感染和多重感染早期的文獻報道，HPV的多重感染與宮頸癌直接相關?，F(xiàn)在越來越多的報道發(fā)現(xiàn)，HPV的多重感染與宮頸癌之間，不存在顯著性的關系。在CIN2以上高級別病變中，多重感染并不常見，以單一感染為主。潮州宮頸癌篩查工程-廣東省婦幼保健院毛玲芝HPV分型檢測的意義第54頁,共65頁，2024年2月25日，星期天一個病人的HPV檢測結果是18、51的多重感染，但隨訪后18型被免疫清除了，只有51型，由于51型的風險低，那么繼續(xù)隨訪并給予相應的干預即可。如果采用定量的方法，兩次結果的載量都很高，沒有型別的輔助，很容易就會判讀為高危亞型持