膽固醇雙重抑制

關(guān)于膽固醇雙重抑制背景血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。–VD）的主要危險(xiǎn)因素優(yōu)化管理LDL-C是對(duì)有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

的患者進(jìn)行治療性干預(yù)的主要目標(biāo)之一他汀類藥物是為達(dá)到LDL-C治療目標(biāo)而推薦的一線治療方案之一第2頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天歐洲及NCEPATPIII指南特別指出，對(duì)于高?；颊撸瑢DL-C水平控制于2.6mmol/l(100mg/dL)以內(nèi)是一個(gè)最低目標(biāo)歐洲新指南擴(kuò)大了極高?；颊叩娜巳海瑢?duì)于極高危的患者，推薦將LDL-C水平控制70mg/dL以下 理想的

LDL-C水平是1.3-1.8mmol/l(50-70mg/dL):

“低一些更好且生理正?！?/p>

O’KeefeJHJAmCollCardiol2004;43(11):2142–2146治療指南：新的“低一些更好”的措施NCEP=NationalCholesterolEducationProgram;ATPIII=AdultTreatmentPanelIII;JTF=JointTaskForceAdaptedfromO’KeefeJHJAmCollCardiol2004;43(11):2142–2146;GrundySMetalCirculation2004;110:227–239;Grahametal.EurHeartJ2007;28:2374-2414;NCEPCirculation2002;106:3143–3421.第3頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天LDL-C=主要目標(biāo)中國(guó)的指南高危的患者 <2.59mmol/L

(冠心病和冠心病等危癥)

極高危的患者

<2.00mmol/L

(ACS或缺血性心血管疾病合并糖尿病)

目標(biāo):第4頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天中國(guó)第二次血脂治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果

中國(guó)大部分高危/極高危患者未能達(dá)標(biāo)（采用2004年ATPⅢ的危險(xiǎn)分層）N=1632N=756N=637N=112N=127LDL<70mg/dlLDL<100mg/dlLDL<130mg/dlLDL<160mg/dl49%62%47%22%9%所有患者均采用他汀單藥治療60%60%61%64%36%未達(dá)標(biāo)%未達(dá)標(biāo)者距離指南目標(biāo)值>18mg/dL的%第5頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天中國(guó)第二次血脂治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果

增加他汀類劑量未顯著提高達(dá)標(biāo)率他汀單藥治療者中服用他汀類不同等效劑量者達(dá)標(biāo)率的比較低劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量高劑量例數(shù)，n265/617480/85586/160達(dá)標(biāo)率，%435654多因素調(diào)整后的達(dá)標(biāo)OR值$1.0（參照組）2.6（2.1-3.2）2.7（1.8-3.9）*等效劑量換算參考文獻(xiàn)同表1$調(diào)整年齡、性別、危險(xiǎn)分層及基線LDL-C水平他汀類藥物等效劑量分組情況第6頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天他汀類對(duì)HDL-C及LDL-C的影響:來(lái)自VOYAGER數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)論(32258名患者)Barteretal,JACC2009;53:A209LDL-C和HDL-C水平改變的百分?jǐn)?shù)

Dose LDL-C HDL-C (mg) n LSM%change n LSM%change frombaseline frombaselineRosuvastatin 5 668 -38.8 670 5.5 10 11650 -44.111690 6.1 20 3551 -49.5 3554 7.0 40 2981 -54.7 2993 7.9Atorvastatin 10 7804 -35.5 7837 4.5 20 3896 -41.4 3908 3.5 40 1324 -46.2 1324 2.4 80 2070 -50.2 2072 2.3Simvastatin 10 165 -27.4 165 4.2 20 2923 -33.0 2929 5.0 40 542 -38.9 548 5.0 80 478 -45.0 479 5.3 第7頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)他汀類藥物治療的個(gè)體差異順應(yīng)性差飲食習(xí)慣藥物的劑量和調(diào)整合并的藥物治療外源性因素內(nèi)源性因素(基因決定的)LDL-受體基因變異apo-B-100基因變異PCSK9基因變異apoE多態(tài)性O(shè)ATP多態(tài)性膽固醇生物合成的速度膽固醇吸收的速度第8頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)他汀類藥物反應(yīng)的個(gè)體差異：對(duì)STELLAR研究的回顧分析對(duì)干預(yù)LDL-C的治療的個(gè)體反應(yīng)差異很大LDLcholesterolchange(%)RosuvastatinAtorvastatin40mg 80mg vanHimbergenetalJLipidRes2009;50:730-9Mean%

LDL-C-55% -53%第9頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天4S后續(xù)分析

對(duì)膽固醇吸收高的個(gè)體，辛伐他汀對(duì)心血管事件的影響4S=ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy. Miettinenetal.BMJ.1998;316:1127%MajorCoronaryevents1234Placebo(n=434)Simvastatin20-40mg(n=434)17%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)

25%34%38%高膽固醇吸收水平低膽固醇吸收水平膽固醇吸收的四分位水平對(duì)辛伐他汀

反應(yīng)差第10頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天依折麥布與他汀類藥物聯(lián)用的作用在雜合子家族性高膽固醇血癥的人群中得到驗(yàn)證65例雜合子家族性高膽固醇血癥的患者?他汀(辛伐他汀20/40mg/d,阿托伐他汀20/40mg/d)降低LDL-C36.7% Pisciottaetal.Atherosclerosis2007;194:e116-e122?2步治療:他汀單一治療，然后他汀+依折麥布聯(lián)合治療?聯(lián)合治療降低LDL-C57%第11頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天雜合子家族性高膽固醇血癥人群中，他汀及依折麥布降低LDL-C水平的相關(guān)曲線 Pisciottaetal.Atherosclerosis2007;194:e116-e122第12頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天他汀治療不達(dá)標(biāo)的患者治療策略的比較研究1.他汀劑量加倍vs.依折麥布-他汀聯(lián)合治療

EASEGO研究

EZ-PATH及TEMPO研究2.

換用更強(qiáng)效的他汀vs.依折麥布-他汀聯(lián)合治療

IN-CROSS研究第13頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天EASEGO研究Week-1Screening vanLennepetal.CurrMedResOpin2008;24:685-694入選的血脂指標(biāo): LDL-C2.5mmol/Land<5.0mmol/L TG4.0mmol/L,TC7.0mmol/L onstatinmonotherapy

Stratum1:simvastatin20mgsimvastatin40mgezetimibe/simvastatin10/20mgV1V2 Week0 RandomizationStartstudytreatmentStratum2:atorvastatin10mgatorvastatin20mgezetimibe/simvastatin10/20mgV3 Week12EndstudytreatmentFollow-up Week+2AEmonitoring367名冠心病和/或2型糖尿病患者(n=115)(n=110)(n=74)(n=68)研究設(shè)計(jì)第14頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天%血脂指標(biāo)改變(與基線資料相比)*p<0.001,#p=0.02forbetween-treatmentcomparisonbetweenEZE/SIMVAanddoublindstatin*Mean%changefrombaselineEASEGO研究vanLennepetal.CurrMedResOpin2008;24:685-694*#**17.6%第15頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天LDL-C達(dá)標(biāo)的患者的比例%ofpatientsEASEGO研究vanLennepetal.CurrMedResOpin2008;24:685-694LDL-C<2.5mmol/l(<100mg/dL)LDL-C<2.0mmol/l(<80mg/dL)OR5.7(95%CI:3.7-9.0)OR12.9(95%CI:5.4-31.0)第16頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天n=986weeksConardetal.AmJCardiol2008;102:1489-94n=98在阿托伐他?。?0mg）基礎(chǔ)上加用依折麥布vs增加阿托伐他汀劑量（40mg）的比較：

高膽固醇血癥且冠心病中高危的患者Atorva20mgAtorva20mg+Eze10mgAtorva40mg6weeksRandomizationDouble-blindperiodRun-inperiod2.5≤LDL-C≤4.1mmol/lTEMPOstudy第17頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天%changefromBaselineatweek6p<0.001在阿托伐他汀（20mg）基礎(chǔ)上加用依折麥布vs增加阿托伐他汀劑量（40mg）的比較：

高膽固醇血癥且冠心病中高危的患者p<0.001NSNSNS血脂指標(biāo)及hsCRP的改變20%Conardetal.AmJCardiol2008;102:1489-94TEMPOstudy第18頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天A20+E10A40p<0.001Mean%changeatweek6在阿托伐他汀（20mg）基礎(chǔ)上加用依折麥布vs增加阿托伐他汀劑量（40mg）的比較：

高膽固醇血癥且冠心病中高危的患者p<0.001LDL-CPatientsreachedLDL-C<2.5mmol/lConardetal.AmJCardiol2008;102:1489-94%patientsreachingLDL-CgoalTEMPOstudy第19頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天多中心，隨機(jī)，雙盲，平行組研究IN-CROSS研究

:研究設(shè)計(jì)618名高危患者，他汀單藥治療未達(dá)標(biāo)6weeksRun-inStratum1 Stratum2

Atorva10 Rosuva5Simva20 Atorva20Prava40 Simva40Fluva806weeksEZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mgLDL-C≥2.59mmol/l(100mg/dl),≤4.14mmol/l(160mg/dl)TG≤3.96mmol/l(350mg/dl) Farnieretal.IJCP2009;63:547-559第20頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天EZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mg-40-30-20-10010-27.7%

OverallStudyPopulationStratum1Stratum2LDL-C改變的平均水平IN-CROSS研究

:主要終點(diǎn)Mean%ChangefromBaseline(SE)-16.9%10.7%7%17%p0.001(95%CI:-11.3,-3.2)(95%CI:-23.1,-9.9)他汀類治療時(shí)的基礎(chǔ)LDL-C水平:3.2mmol/l(125mg/dL) Farnieretal.IJCP2009;63:547-559第21頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天IN-CROSS研究:血脂指標(biāo)的改善EZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mg改變的均值(TG的中位數(shù))%ChangefromBaseline(SE)p0.001p0.001p=0.056p=0.433p0.001p0.001 Farnieretal.IJCP2009;63:547-559第22頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天IN-CROSS研究:研究結(jié)束時(shí)LDL-C達(dá)標(biāo)的比例%PatientsReachingLDL-CGoal01020304050607080******72%56%25%<2.59mmol/L(<100mg/dL)<1.81mmol/L(<70mg/dL)<2.00mmol/L(<77mg/dL)11%38%19%***p￡0.001EZE/SIMVAvs.ROSUVAforadjustedoddsratio.***EZE/SIMVA10/20mgROSUVA10mgSecondaryExploratorySecondary Farnieretal.IJCP2009;63:547-559第23頁(yè),共28頁(yè)，2024年2月25日，星期天IN-CROSS研究:數(shù)據(jù)解讀入選標(biāo)準(zhǔn)意味研究人