肺表面活性物質(zhì)與臨床

關(guān)于肺表面活性物質(zhì)與臨床內(nèi)容提要一、肺表面活性物質(zhì)的成分二、肺表面活性物質(zhì)的生理作用三、肺表面活性物質(zhì)的調(diào)控因素四、肺表面活性物質(zhì)與肺部疾病第2頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天肺表面活性物質(zhì)(PS)是指分布于肺泡內(nèi)襯中具有降低液-氣界面表面張力作用的物質(zhì)。它主要由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞產(chǎn)生，為復(fù)雜的脂蛋白復(fù)合物，由脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和糖基組成。新生兒呼吸窘迫綜合癥（NRDS和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）的發(fā)生于PS的缺乏或異常有關(guān)。第3頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.脂質(zhì)脂質(zhì)是PS的主要成分，占其重量的85％～90％。從支氣管肺泡灌洗液中提取的脂質(zhì)，磷脂約占80％~90％，中性脂(主要為膽固醇)約占6％~

8％，磷脂中磷脂酰膽堿(PC)和磷脂酰甘油(PG)分別約占70％~

80％和10％，此外還有少量的磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰絲氨酸(Ps)和鞘磷脂(SM)等。在PC中60％的PC分子的兩條脂肪酸鏈為飽和脂肪酸，稱為飽和磷脂酰膽堿(DSPC)。在DSPC中二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)為其主要成分。一、肺表面活性物質(zhì)的成分第4頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．蛋白質(zhì)蛋白成分約占PS的10％，蛋白成分中除混有部分血漿源性蛋白(如白蛋白、IgG、IgA等)外，已經(jīng)分離到四種特異性PS結(jié)合蛋白(surfactant—associatedprotein，SP)，分別稱為SP-A、SP-B、SP-C和SP-D。其中SP-A、SP-D為親水性蛋白，SP-B、SP-C為疏水性蛋白．SP-A、SP-B和SP-D可由肺Ⅱ型上皮細(xì)胞和支氣管非纖毛上皮細(xì)胞(Clara細(xì)胞)合成，SP-C僅來(lái)自肺泡I型上皮細(xì)胞。第5頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天

(一)降低表面張力在肺泡內(nèi)面覆有一極薄(厚度小于0.1μm)的液層，在泡內(nèi)的液-氣界面上所存在表面張力合力指向肺泡中央，形成的附加壓力的大小可由Laplace定律計(jì)算：

P=2T/r式中P為肺泡回縮力，T為表面張力，r為肺泡半徑。

二、肺表面活性物質(zhì)的生理作用第6頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天①阻礙肺泡的擴(kuò)張，降低肺順應(yīng)性，增加吸氣阻力。②使不同大小肺泡內(nèi)壓不穩(wěn)定。肺臟有億萬(wàn)個(gè)大小不等的肺泡，其半徑可相差3～4倍。按照Laplace定律，在表面張力T不變的條件下，P隨著肺泡半徑的增大而降低，使得小肺泡內(nèi)氣體將進(jìn)入大肺泡，出現(xiàn)小肺泡陷閉和大肺泡過(guò)度膨大。③易產(chǎn)生肺水腫。肺泡表面張力合力指向肺泡中央，對(duì)肺泡間質(zhì)起“抽吸”作用，使肺間質(zhì)內(nèi)靜水壓降低，肺毛細(xì)血管有效濾過(guò)壓增加，組織液生成增加，導(dǎo)致肺間質(zhì)和肺泡腔內(nèi)水分潴留(肺水腫)，妨礙氣體交換的正常進(jìn)行。肺泡表面張力的存在將對(duì)呼吸帶來(lái)不良影響第7頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天1．降低肺泡表面張力，增加肺順應(yīng)性，減少吸氣阻力據(jù)研究，由于PS降低表面張力，可使吸氣阻力減少到原來(lái)的1／5～1／l0，使肺順應(yīng)性增大，吸氣大為省力。2．調(diào)整肺泡表面張力，穩(wěn)定肺泡內(nèi)壓

PS不僅可降低肺抱表面張力，而且降低表面張力的作用可隨肺容積的改變而變化。此外，在不同大小肺泡的表面由于PS分布的疏密差異，也有助于調(diào)整不同大小肺泡的表面張力，維持各肺泡內(nèi)壓和肺泡容量相對(duì)穩(wěn)定。3．減少肺組織液生成，防止肺水腫

PS降低表面張力，減小肺回縮力，從而減弱對(duì)肺泡間質(zhì)的抽吸作用，減少肺組織液生成。當(dāng)PS缺乏，肺回縮力增大時(shí)，由于對(duì)間質(zhì)抽吸作用加大，使組織間隙靜水壓降低，有效濾過(guò)壓增大而可引起肺水腫。肺PS通過(guò)降低表面張力可避免肺泡表面張力的不利影響第8頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬、殺菌和趨化活性肺泡巨噬細(xì)胞是殺滅進(jìn)入肺泡的細(xì)菌的主要防御機(jī)制。在體外實(shí)驗(yàn)中，肺泡巨噬細(xì)胞的殺菌能力較低，若加入PS則可顯著提高其在體外的殺菌能力。此外，PS還可促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的吞噬活性和促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞的趨化活性。2、下調(diào)特異性免疫反應(yīng)，減輕變應(yīng)性肺損傷

PS在體外可抑制外周淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)，減少B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，并抑制天然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。盡管生理?xiàng)l件下肺持續(xù)地吸入各種過(guò)敏原，正常人肺泡內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量很少，對(duì)抗原的刺激反應(yīng)低下，不出現(xiàn)明顯的免疫反應(yīng)。有作者提出，PS是一種生理性免疫調(diào)控劑，可抑制肺對(duì)吸入抗原的變態(tài)反應(yīng)，并增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬殺菌活性，有助于減少肺內(nèi)炎癥的發(fā)生，維護(hù)肺的正常結(jié)構(gòu)和功能。(二)免疫調(diào)節(jié)作用第9頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、抗氧化性肺損傷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)時(shí)間暴露于純氧，可引起嚴(yán)重的肺損傷而致死。但氣道內(nèi)給予外源性牛PS脂質(zhì)提取物可提高兔對(duì)純氧的耐受性，減輕肺損傷的程度，延長(zhǎng)存活時(shí)間。若將兔預(yù)先短時(shí)暴露于純氧，可促進(jìn)肺泡Ⅱ型細(xì)胞肥大，胞內(nèi)磷脂含量及肺泡中PS增多，并對(duì)其后持續(xù)暴露于純氧的耐受性提高，而此時(shí)肺組織細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶活性并無(wú)明顯變化。因此，內(nèi)源性PS增高，是肺抗氧化性損傷的保護(hù)機(jī)制之一，機(jī)制尚不清楚。(三)器官保護(hù)作用2、促進(jìn)吸入異物顆粒排出氣道內(nèi)的粘液與支氣管纖毛細(xì)胞的纖毛構(gòu)成粘液-纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。形態(tài)學(xué)研究顯示，在粘液凝膠層和溶膠層的界面上分布有一層PS，可作為潤(rùn)滑劑有利于凝膠層在溶膠層表面滑動(dòng)。外源性PS還可促進(jìn)粘液-纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)的速率。臨床研究也顯示，在硅塵中工作的工人服用氨溴醇后，臨床癥狀顯著減輕，肺功能改善，表明內(nèi)源性PS可促進(jìn)吸入異物顆粒的排出。第10頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、抗彈性蛋白酶損傷肺內(nèi)彈性蛋白酶降解彈性蛋白對(duì)肺泡壁造成的破壞在肺氣腫的發(fā)生中起重要作用。經(jīng)氣道給予PS可明顯減輕外源性彈性蛋白酶所致的肺泡擴(kuò)大，表明PS有抗彈性蛋白酶損傷的保護(hù)作用。肺氣腫患者的肺泡Ⅱ型細(xì)胞數(shù)目減少，且能水解彈性組織的酶具有抑制PS的作用。因此，PS含量減少或功能障礙可能參與肺氣腫發(fā)生。4、降低礦物質(zhì)粉塵的生物學(xué)活性

PS脂質(zhì)成分DPPC可以減輕石英對(duì)牛和大鼠肺泡巨噬細(xì)胞的毒性作用，抑制石棉對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生超氧陰離子的刺激作用，從而減輕肺部對(duì)吸入顆粒的炎癥反應(yīng)。此外，PS還可通過(guò)刺激肺泡巨噬細(xì)胞的游走和對(duì)粉塵顆粒的吞噬以及促進(jìn)吸入顆粒由肺排出而發(fā)揮保護(hù)作用。第11頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天

氣道的PS主要來(lái)自肺泡。支氣管PS的磷脂組成、磷脂酰膽堿的分子種類與肺泡PS相似。肺泡缺乏PS可影響周圍氣道的PS系統(tǒng)，此外，支氣管上皮細(xì)胞、氣道粘膜下分泌細(xì)胞也可能分泌磷脂。

PS不僅對(duì)于維持肺泡穩(wěn)定性具有重要作用，且對(duì)于維持小氣道功能也很重要。在直徑<0.5mm的終末細(xì)支氣管中，PS具有防止細(xì)支氣管在呼氣相發(fā)生萎陷。當(dāng)PS功能障礙時(shí)，在表面張力作用下可引起有效氣道跨壁壓的降低而導(dǎo)致終末細(xì)支氣管壁塌陷，氣道內(nèi)表面張力的增大也引起細(xì)支氣管內(nèi)液體蓄積，導(dǎo)致氣道阻塞。氣道炎癥時(shí)，血漿滲出引起粘膜水腫、氣道內(nèi)液體及血漿蛋白蓄積。血漿蛋白可抑制PS的功能，引起氣道表面張力增高，進(jìn)一步促進(jìn)血漿滲出，加重粘膜水腫和氣道內(nèi)液體蓄積，并引起氣道塌陷，加重氣道狹窄或造成小氣道阻塞。因此，目前認(rèn)為氣道內(nèi)PS的快速失活可能是導(dǎo)致氣道阻力增高的機(jī)制之一。

(四)維持氣道的通暢第12頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、肺表面活性物質(zhì)的調(diào)控因素1、糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)胎肺及成年動(dòng)物肺的PS的合成，促進(jìn)胎肺的發(fā)育成熟。臨床觀察到，胎兒或母體若在產(chǎn)前數(shù)天內(nèi)處于應(yīng)激狀態(tài)(如羊膜早破、母體發(fā)熱)，則分娩時(shí)嬰兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)發(fā)生率較低。目前已將糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于可能發(fā)生NRDS胎兒的母體，以減少NRDS的發(fā)生。2、甲狀腺激素在Ⅱ型上皮細(xì)胞上有甲狀腺激素受體，甲狀腺激素可提高胎肺磷酸膽堿二胞苷?；D(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)PC的合成和胎肺的成熟。切除胚胎甲狀腺可致肺發(fā)育遲緩，在NRDS患兒，體內(nèi)甲狀腺激素水平降低。(一)體液調(diào)節(jié)第13頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、性激素男性胎兒羊水中磷脂含量低于女性胎兒，男性新生兒的NRDS發(fā)病率及死亡率均高于女性新生兒。這提示性激素可能影響胎肺的成熟。體內(nèi)外研究顯示，雌二醇可以提高肺膽堿磷酸胞苷轉(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)胎PS磷脂合成，刺激胎肺的成熟。雌二醇也可提高胎肺β受體的數(shù)目，影響PS的分泌。通過(guò)實(shí)驗(yàn)室的研究證實(shí)，雌二醇對(duì)成年大鼠的PS分泌也有促進(jìn)作用。4、腎上腺素體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證明，α、β腎上腺素能受體激動(dòng)劑均可促進(jìn)PS的分泌，但以β受體激動(dòng)劑作用更為明顯。在成年動(dòng)物及胚胎肺均存在β受體，β受體激動(dòng)劑可以直接促進(jìn)Ⅱ型細(xì)胞PS的分泌和磷脂酰膽堿的合成。

5、胰島素胰島素在體外可促進(jìn)成年動(dòng)物Ⅱ型細(xì)胞的PC合成，但高濃度的胰島素反而抑制胚胎肺Ⅱ型細(xì)胞的PC及肺組織塊SP-A的合成。第14頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天

1、肺擴(kuò)張肺擴(kuò)張刺激是出生后促進(jìn)和調(diào)控PS分泌的主要因素，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在一定范圍內(nèi)擴(kuò)張肺，可使PS分泌增加，其分泌量與擴(kuò)張壓呈正比。正常人安靜時(shí)肺擴(kuò)張程度小而穩(wěn)定，肺PS的分泌減少，肺泡表面張力將趨于增高。因此，在一陣淺呼吸后常反射性地產(chǎn)生嘆息或深吸氣動(dòng)作，以間歇地加大肺擴(kuò)張程度，促進(jìn)PS的分泌，調(diào)整肺泡表面張力。

腹、胸外科手術(shù)后，人因畏痛而采取淺呼吸方式，應(yīng)注意，囑咐患者進(jìn)行周期性深呼吸，以防肺不張。2、溫度將溫度降至0～5~C可抑制培養(yǎng)的肺薄片或Ⅱ型細(xì)胞分泌PS，使之降低80％，低溫也可抑制TPA、呼吸性堿中毒及肺擴(kuò)張對(duì)PS分泌的刺激效應(yīng)。低溫抑制PS分泌的機(jī)制與降低細(xì)胞代謝及膜的流動(dòng)性有關(guān)。(二)物理因素第15頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、肺表面活性物質(zhì)與肺部疾病(一)新生兒呼吸窘迫綜合征(newbornrespiratorydisresssyndrome，NRDS)1、肺PS與胎肺發(fā)育在妊娠22~24周時(shí)肺Ⅱ型細(xì)胞已能合成PS，但量不多，也極少分泌至肺泡表面。隨著胎齡的增長(zhǎng)，PS合成分泌逐漸增多。在妊娠25～30周，肺泡腔內(nèi)開始出現(xiàn)PS，以后分泌量逐漸增加，至分娩時(shí)(40周)達(dá)高峰。在胚胎發(fā)育過(guò)程中PS提前在肺組織內(nèi)積聚備用，其意義是為出生時(shí)適應(yīng)自動(dòng)呼吸做好準(zhǔn)備。由于直到妊振晚期PS才大量合成和分泌，故在早產(chǎn)兒易發(fā)生NRDS。NRDS是一種以進(jìn)行性呼吸困難為臨床特征的新生兒童患性病變，病理以肺泡及細(xì)支氣管壁上附有嗜伊紅性透明膜及肺不張為特征。PS缺乏是本病的主要原因。第16頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．新生兒呼吸窘迫綜合征的PS替代治療近年來(lái)采用外源性PS防治NRDS已取得肯定療效。一些發(fā)達(dá)國(guó)家已將外源性PS替代作為NRDS的常規(guī)治療，一旦診斷，即應(yīng)給予PS治療。原則上PS的給藥時(shí)間越早越好，因?yàn)镻S并不能恢復(fù)NRDS發(fā)生過(guò)程中已造成的結(jié)構(gòu)損害。對(duì)于早產(chǎn)兒預(yù)防性用藥應(yīng)在出生后半小時(shí)內(nèi)給藥，而對(duì)于治療性用藥也應(yīng)及早進(jìn)行。外源性PS預(yù)防性用藥的療效優(yōu)于治療性用藥，早期治療用藥的療效優(yōu)于晚期給藥。根據(jù)PS的來(lái)源及制備方法不同，將PS分為三類：

(1)天然制劑：天然制劑含有PS的各種成分，是替代治療的理想制劑。主要從人羊水或動(dòng)物提取。

(2)半合成制劑；在有機(jī)溶劑提取的天然PS制劑基礎(chǔ)上進(jìn)行加工，除去一些無(wú)效成分，并添加適量磷脂，可增強(qiáng)療效并減少不良反應(yīng)。

(3)人工合成制劑：將各種磷脂成分按一定比例配制，并添加一些其他成分，如四丁酚醛，乳化劑等，以促進(jìn)磷脂的擴(kuò)散與吸附，使其發(fā)揮生理功能。第17頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天ARDS是繼發(fā)于肺或肺外器官損傷的急性呼吸衰竭，臨床上以進(jìn)行性低氧血癥，肺順應(yīng)性降低和呼吸窘迫為特征。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。肺泡-毛細(xì)血管膜通透性增高和PS系統(tǒng)受損是ARDS的主要病理學(xué)改變。前者引起血漿滲出、發(fā)生急性肺水腫和肺抱透明膜形成，后者既是肺損傷的結(jié)果，又可進(jìn)一步加重肺損害。

ARDS時(shí)PS在總量、組分、代謝及功能等方面均有改變，表現(xiàn)為PS總量減少，PC、PG構(gòu)成比下降，PI、SM及溶血磷脂酰膽堿構(gòu)成比增大，PC／SM比值降低及滅活增加，體外研究顯示，血漿蛋白可抑制PS降低表面張力的功能，其中纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物對(duì)PS的抑制作用最強(qiáng)，其次為球蛋白、白蛋白。血漿蛋白可與PS競(jìng)爭(zhēng)表面，干擾表面單分子層的形成。(二)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)第18頁(yè),共21頁(yè)，2024年2月25日，星期天

臨床上許多因素可使肺臟急性損傷而引起ARDS，如感染性肺炎、膿毒敗血癥、休克、燒傷、創(chuàng)傷和溺水等。上述因素直接或間接損傷肺泡Ⅱ型細(xì)胞，使PS合成、分泌減少，PS成分改變，導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低和肺不張；同時(shí)，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞也受損傷，生理屏障功能破壞，通透性增加，血漿蛋白成分滲漏入肺間質(zhì)、肺泡