肺表面活性物質(zhì)與臨床

關(guān)于肺表面活性物質(zhì)與臨床內(nèi)容提要一、肺表面活性物質(zhì)的成分二、肺表面活性物質(zhì)的生理作用三、肺表面活性物質(zhì)的調(diào)控因素四、肺表面活性物質(zhì)與肺部疾病第2頁,共21頁，2024年2月25日，星期天肺表面活性物質(zhì)(PS)是指分布于肺泡內(nèi)襯中具有降低液-氣界面表面張力作用的物質(zhì)。它主要由肺泡Ⅱ型上皮細胞產(chǎn)生，為復(fù)雜的脂蛋白復(fù)合物，由脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和糖基組成。新生兒呼吸窘迫綜合癥（NRDS和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）的發(fā)生于PS的缺乏或異常有關(guān)。第3頁,共21頁，2024年2月25日，星期天1.脂質(zhì)脂質(zhì)是PS的主要成分，占其重量的85％～90％。從支氣管肺泡灌洗液中提取的脂質(zhì)，磷脂約占80％~90％，中性脂(主要為膽固醇)約占6％~

8％，磷脂中磷脂酰膽堿(PC)和磷脂酰甘油(PG)分別約占70％~

80％和10％，此外還有少量的磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰絲氨酸(Ps)和鞘磷脂(SM)等。在PC中60％的PC分子的兩條脂肪酸鏈為飽和脂肪酸，稱為飽和磷脂酰膽堿(DSPC)。在DSPC中二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)為其主要成分。一、肺表面活性物質(zhì)的成分第4頁,共21頁，2024年2月25日，星期天2．蛋白質(zhì)蛋白成分約占PS的10％，蛋白成分中除混有部分血漿源性蛋白(如白蛋白、IgG、IgA等)外，已經(jīng)分離到四種特異性PS結(jié)合蛋白(surfactant—associatedprotein，SP)，分別稱為SP-A、SP-B、SP-C和SP-D。其中SP-A、SP-D為親水性蛋白，SP-B、SP-C為疏水性蛋白．SP-A、SP-B和SP-D可由肺Ⅱ型上皮細胞和支氣管非纖毛上皮細胞(Clara細胞)合成，SP-C僅來自肺泡I型上皮細胞。第5頁,共21頁，2024年2月25日，星期天

(一)降低表面張力在肺泡內(nèi)面覆有一極薄(厚度小于0.1μm)的液層，在泡內(nèi)的液-氣界面上所存在表面張力合力指向肺泡中央，形成的附加壓力的大小可由Laplace定律計算：

P=2T/r式中P為肺泡回縮力，T為表面張力，r為肺泡半徑。

二、肺表面活性物質(zhì)的生理作用第6頁,共21頁，2024年2月25日，星期天①阻礙肺泡的擴張，降低肺順應(yīng)性，增加吸氣阻力。②使不同大小肺泡內(nèi)壓不穩(wěn)定。肺臟有億萬個大小不等的肺泡，其半徑可相差3～4倍。按照Laplace定律，在表面張力T不變的條件下，P隨著肺泡半徑的增大而降低，使得小肺泡內(nèi)氣體將進入大肺泡，出現(xiàn)小肺泡陷閉和大肺泡過度膨大。③易產(chǎn)生肺水腫。肺泡表面張力合力指向肺泡中央，對肺泡間質(zhì)起“抽吸”作用，使肺間質(zhì)內(nèi)靜水壓降低，肺毛細血管有效濾過壓增加，組織液生成增加，導(dǎo)致肺間質(zhì)和肺泡腔內(nèi)水分潴留(肺水腫)，妨礙氣體交換的正常進行。肺泡表面張力的存在將對呼吸帶來不良影響第7頁,共21頁，2024年2月25日，星期天1．降低肺泡表面張力，增加肺順應(yīng)性，減少吸氣阻力據(jù)研究，由于PS降低表面張力，可使吸氣阻力減少到原來的1／5～1／l0，使肺順應(yīng)性增大，吸氣大為省力。2．調(diào)整肺泡表面張力，穩(wěn)定肺泡內(nèi)壓

PS不僅可降低肺抱表面張力，而且降低表面張力的作用可隨肺容積的改變而變化。此外，在不同大小肺泡的表面由于PS分布的疏密差異，也有助于調(diào)整不同大小肺泡的表面張力，維持各肺泡內(nèi)壓和肺泡容量相對穩(wěn)定。3．減少肺組織液生成，防止肺水腫

PS降低表面張力，減小肺回縮力，從而減弱對肺泡間質(zhì)的抽吸作用，減少肺組織液生成。當PS缺乏，肺回縮力增大時，由于對間質(zhì)抽吸作用加大，使組織間隙靜水壓降低，有效濾過壓增大而可引起肺水腫。肺PS通過降低表面張力可避免肺泡表面張力的不利影響第8頁,共21頁，2024年2月25日，星期天1、增強肺泡巨噬細胞的吞噬、殺菌和趨化活性肺泡巨噬細胞是殺滅進入肺泡的細菌的主要防御機制。在體外實驗中，肺泡巨噬細胞的殺菌能力較低，若加入PS則可顯著提高其在體外的殺菌能力。此外，PS還可促進中性粒細胞和單核細胞的吞噬活性和促進肺泡巨噬細胞的趨化活性。2、下調(diào)特異性免疫反應(yīng)，減輕變應(yīng)性肺損傷

PS在體外可抑制外周淋巴細胞增殖反應(yīng)，減少B淋巴細胞產(chǎn)生免疫球蛋白，并抑制天然殺傷細胞的細胞毒作用。盡管生理條件下肺持續(xù)地吸入各種過敏原，正常人肺泡內(nèi)淋巴細胞數(shù)量很少，對抗原的刺激反應(yīng)低下，不出現(xiàn)明顯的免疫反應(yīng)。有作者提出，PS是一種生理性免疫調(diào)控劑，可抑制肺對吸入抗原的變態(tài)反應(yīng)，并增強肺泡巨噬細胞的吞噬殺菌活性，有助于減少肺內(nèi)炎癥的發(fā)生，維護肺的正常結(jié)構(gòu)和功能。(二)免疫調(diào)節(jié)作用第9頁,共21頁，2024年2月25日，星期天1、抗氧化性肺損傷動物實驗表明，長時間暴露于純氧，可引起嚴重的肺損傷而致死。但氣道內(nèi)給予外源性牛PS脂質(zhì)提取物可提高兔對純氧的耐受性，減輕肺損傷的程度，延長存活時間。若將兔預(yù)先短時暴露于純氧，可促進肺泡Ⅱ型細胞肥大，胞內(nèi)磷脂含量及肺泡中PS增多，并對其后持續(xù)暴露于純氧的耐受性提高，而此時肺組織細胞內(nèi)抗氧化酶活性并無明顯變化。因此，內(nèi)源性PS增高，是肺抗氧化性損傷的保護機制之一，機制尚不清楚。(三)器官保護作用2、促進吸入異物顆粒排出氣道內(nèi)的粘液與支氣管纖毛細胞的纖毛構(gòu)成粘液-纖毛轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。形態(tài)學研究顯示，在粘液凝膠層和溶膠層的界面上分布有一層PS，可作為潤滑劑有利于凝膠層在溶膠層表面滑動。外源性PS還可促進粘液-纖毛轉(zhuǎn)運的速率。臨床研究也顯示，在硅塵中工作的工人服用氨溴醇后，臨床癥狀顯著減輕，肺功能改善，表明內(nèi)源性PS可促進吸入異物顆粒的排出。第10頁,共21頁，2024年2月25日，星期天3、抗彈性蛋白酶損傷肺內(nèi)彈性蛋白酶降解彈性蛋白對肺泡壁造成的破壞在肺氣腫的發(fā)生中起重要作用。經(jīng)氣道給予PS可明顯減輕外源性彈性蛋白酶所致的肺泡擴大，表明PS有抗彈性蛋白酶損傷的保護作用。肺氣腫患者的肺泡Ⅱ型細胞數(shù)目減少，且能水解彈性組織的酶具有抑制PS的作用。因此，PS含量減少或功能障礙可能參與肺氣腫發(fā)生。4、降低礦物質(zhì)粉塵的生物學活性

PS脂質(zhì)成分DPPC可以減輕石英對牛和大鼠肺泡巨噬細胞的毒性作用，抑制石棉對肺泡巨噬細胞產(chǎn)生超氧陰離子的刺激作用，從而減輕肺部對吸入顆粒的炎癥反應(yīng)。此外，PS還可通過刺激肺泡巨噬細胞的游走和對粉塵顆粒的吞噬以及促進吸入顆粒由肺排出而發(fā)揮保護作用。第11頁,共21頁，2024年2月25日，星期天

氣道的PS主要來自肺泡。支氣管PS的磷脂組成、磷脂酰膽堿的分子種類與肺泡PS相似。肺泡缺乏PS可影響周圍氣道的PS系統(tǒng)，此外，支氣管上皮細胞、氣道粘膜下分泌細胞也可能分泌磷脂。

PS不僅對于維持肺泡穩(wěn)定性具有重要作用，且對于維持小氣道功能也很重要。在直徑<0.5mm的終末細支氣管中，PS具有防止細支氣管在呼氣相發(fā)生萎陷。當PS功能障礙時，在表面張力作用下可引起有效氣道跨壁壓的降低而導(dǎo)致終末細支氣管壁塌陷，氣道內(nèi)表面張力的增大也引起細支氣管內(nèi)液體蓄積，導(dǎo)致氣道阻塞。氣道炎癥時，血漿滲出引起粘膜水腫、氣道內(nèi)液體及血漿蛋白蓄積。血漿蛋白可抑制PS的功能，引起氣道表面張力增高，進一步促進血漿滲出，加重粘膜水腫和氣道內(nèi)液體蓄積，并引起氣道塌陷，加重氣道狹窄或造成小氣道阻塞。因此，目前認為氣道內(nèi)PS的快速失活可能是導(dǎo)致氣道阻力增高的機制之一。

(四)維持氣道的通暢第12頁,共21頁，2024年2月25日，星期天三、肺表面活性物質(zhì)的調(diào)控因素1、糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素可促進胎肺及成年動物肺的PS的合成，促進胎肺的發(fā)育成熟。臨床觀察到，胎兒或母體若在產(chǎn)前數(shù)天內(nèi)處于應(yīng)激狀態(tài)(如羊膜早破、母體發(fā)熱)，則分娩時嬰兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)發(fā)生率較低。目前已將糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于可能發(fā)生NRDS胎兒的母體，以減少NRDS的發(fā)生。2、甲狀腺激素在Ⅱ型上皮細胞上有甲狀腺激素受體，甲狀腺激素可提高胎肺磷酸膽堿二胞苷酰基轉(zhuǎn)移酶活性，促進PC的合成和胎肺的成熟。切除胚胎甲狀腺可致肺發(fā)育遲緩，在NRDS患兒，體內(nèi)甲狀腺激素水平降低。(一)體液調(diào)節(jié)第13頁,共21頁，2024年2月25日，星期天3、性激素男性胎兒羊水中磷脂含量低于女性胎兒，男性新生兒的NRDS發(fā)病率及死亡率均高于女性新生兒。這提示性激素可能影響胎肺的成熟。體內(nèi)外研究顯示，雌二醇可以提高肺膽堿磷酸胞苷轉(zhuǎn)移酶活性，促進胎PS磷脂合成，刺激胎肺的成熟。雌二醇也可提高胎肺β受體的數(shù)目，影響PS的分泌。通過實驗室的研究證實，雌二醇對成年大鼠的PS分泌也有促進作用。4、腎上腺素體內(nèi)體外實驗證明，α、β腎上腺素能受體激動劑均可促進PS的分泌，但以β受體激動劑作用更為明顯。在成年動物及胚胎肺均存在β受體，β受體激動劑可以直接促進Ⅱ型細胞PS的分泌和磷脂酰膽堿的合成。

5、胰島素胰島素在體外可促進成年動物Ⅱ型細胞的PC合成，但高濃度的胰島素反而抑制胚胎肺Ⅱ型細胞的PC及肺組織塊SP-A的合成。第14頁,共21頁，2024年2月25日，星期天

1、肺擴張肺擴張刺激是出生后促進和調(diào)控PS分泌的主要因素，動物實驗表明，在一定范圍內(nèi)擴張肺，可使PS分泌增加，其分泌量與擴張壓呈正比。正常人安靜時肺擴張程度小而穩(wěn)定，肺PS的分泌減少，肺泡表面張力將趨于增高。因此，在一陣淺呼吸后常反射性地產(chǎn)生嘆息或深吸氣動作，以間歇地加大肺擴張程度，促進PS的分泌，調(diào)整肺泡表面張力。

腹、胸外科手術(shù)后，人因畏痛而采取淺呼吸方式，應(yīng)注意，囑咐患者進行周期性深呼吸，以防肺不張。2、溫度將溫度降至0～5~C可抑制培養(yǎng)的肺薄片或Ⅱ型細胞分泌PS，使之降低80％，低溫也可抑制TPA、呼吸性堿中毒及肺擴張對PS分泌的刺激效應(yīng)。低溫抑制PS分泌的機制與降低細胞代謝及膜的流動性有關(guān)。(二)物理因素第15頁,共21頁，2024年2月25日，星期天四、肺表面活性物質(zhì)與肺部疾病(一)新生兒呼吸窘迫綜合征(newbornrespiratorydisresssyndrome，NRDS)1、肺PS與胎肺發(fā)育在妊娠22~24周時肺Ⅱ型細胞已能合成PS，但量不多，也極少分泌至肺泡表面。隨著胎齡的增長，PS合成分泌逐漸增多。在妊娠25～30周，肺泡腔內(nèi)開始出現(xiàn)PS，以后分泌量逐漸增加，至分娩時(40周)達高峰。在胚胎發(fā)育過程中PS提前在肺組織內(nèi)積聚備用，其意義是為出生時適應(yīng)自動呼吸做好準備。由于直到妊振晚期PS才大量合成和分泌，故在早產(chǎn)兒易發(fā)生NRDS。NRDS是一種以進行性呼吸困難為臨床特征的新生兒童患性病變，病理以肺泡及細支氣管壁上附有嗜伊紅性透明膜及肺不張為特征。PS缺乏是本病的主要原因。第16頁,共21頁，2024年2月25日，星期天2．新生兒呼吸窘迫綜合征的PS替代治療近年來采用外源性PS防治NRDS已取得肯定療效。一些發(fā)達國家已將外源性PS替代作為NRDS的常規(guī)治療，一旦診斷，即應(yīng)給予PS治療。原則上PS的給藥時間越早越好，因為PS并不能恢復(fù)NRDS發(fā)生過程中已造成的結(jié)構(gòu)損害。對于早產(chǎn)兒預(yù)防性用藥應(yīng)在出生后半小時內(nèi)給藥，而對于治療性用藥也應(yīng)及早進行。外源性PS預(yù)防性用藥的療效優(yōu)于治療性用藥，早期治療用藥的療效優(yōu)于晚期給藥。根據(jù)PS的來源及制備方法不同，將PS分為三類：

(1)天然制劑：天然制劑含有PS的各種成分，是替代治療的理想制劑。主要從人羊水或動物提取。

(2)半合成制劑；在有機溶劑提取的天然PS制劑基礎(chǔ)上進行加工，除去一些無效成分，并添加適量磷脂，可增強療效并減少不良反應(yīng)。

(3)人工合成制劑：將各種磷脂成分按一定比例配制，并添加一些其他成分，如四丁酚醛，乳化劑等，以促進磷脂的擴散與吸附，使其發(fā)揮生理功能。第17頁,共21頁，2024年2月25日，星期天ARDS是繼發(fā)于肺或肺外器官損傷的急性呼吸衰竭，臨床上以進行性低氧血癥，肺順應(yīng)性降低和呼吸窘迫為特征。其發(fā)病機制尚未完全闡明。肺泡-毛細血管膜通透性增高和PS系統(tǒng)受損是ARDS的主要病理學改變。前者引起血漿滲出、發(fā)生急性肺水腫和肺抱透明膜形成，后者既是肺損傷的結(jié)果，又可進一步加重肺損害。

ARDS時PS在總量、組分、代謝及功能等方面均有改變，表現(xiàn)為PS總量減少，PC、PG構(gòu)成比下降，PI、SM及溶血磷脂酰膽堿構(gòu)成比增大，PC／SM比值降低及滅活增加，體外研究顯示，血漿蛋白可抑制PS降低表面張力的功能，其中纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物對PS的抑制作用最強，其次為球蛋白、白蛋白。血漿蛋白可與PS競爭表面，干擾表面單分子層的形成。(二)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)第18頁,共21頁，2024年2月25日，星期天

臨床上許多因素可使肺臟急性損傷而引起ARDS，如感染性肺炎、膿毒敗血癥、休克、燒傷、創(chuàng)傷和溺水等。上述因素直接或間接損傷肺泡Ⅱ型細胞，使PS合成、分泌減少，PS成分改變，導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低和肺不張；同時，肺毛細血管內(nèi)皮細胞也受損傷，生理屏障功能破壞，通透性增加，血漿蛋白成分滲漏入肺間質(zhì)、肺泡