基于基因型指導(dǎo)的藥物劑量調(diào)整

個(gè)體化用藥的歷史演化……..PersonalizedMedicine–OldDefinition2021/3/121個(gè)體化用藥的歷史演化……..PersonalizedMedPersonalizedMedicine–TransitionalDefinition

TheNewYorkerFebruary5,19902021/3/122PersonalizedMedicine–TransiPersonalizedMedicine-NewDefinition

2021/3/123PersonalizedMedicine-NewDePersonalizedMedicine-UltimateDefinition

2021/3/124PersonalizedMedicine-Ultima實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥的核心是辨別個(gè)體特征（Bio-marker)基因特征：基因變異、SNP、單倍體、表達(dá)譜、人類基因組計(jì)劃蛋白特征：蛋白的變化、酶的活性變化、蛋白譜、蛋白質(zhì)組計(jì)劃藥物代謝特征：藥物的ADME/T、藥物基因組學(xué)機(jī)體特征：機(jī)體與環(huán)境的關(guān)系、機(jī)體的代謝、代謝組學(xué)

2021/3/125實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥的核心是辨別個(gè)體特征基因特征：基因變異、SN藥物基因組學(xué)指導(dǎo)下的劑量調(diào)整

PK/PD與臨床給藥方案的設(shè)計(jì)藥物代謝酶的基因劑量效應(yīng)基因型指導(dǎo)下的劑量調(diào)整公式2021/3/126藥物基因組學(xué)指導(dǎo)下的劑量調(diào)整

PK/PD與臨床給藥方案的設(shè)藥物的體內(nèi)過(guò)程PKPD2021/3/127藥物的體內(nèi)過(guò)程PKPD2021/3/127基本藥動(dòng)學(xué)理論藥動(dòng)學(xué)研究血藥濃度隨時(shí)間改變的規(guī)律，用定量的方法來(lái)說(shuō)明藥物的體內(nèi)過(guò)程，藥物血藥濃度的高低取決于藥物的吸收、分布和消除，是隨時(shí)間改變的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程。它可以用一些獨(dú)立的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)來(lái)描述。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是臨床制訂合理化給藥方案的主要依據(jù)之一，根據(jù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的特性，設(shè)計(jì)和制訂安全有效的給藥方案，包括給藥劑量、給藥間隔和最佳的給藥途徑等；針對(duì)不同的生理病理狀態(tài)，制定個(gè)體化給藥方案，提高用藥的安全有效性。此外，這些參數(shù)還有助于闡明藥物作用的規(guī)律性，了解藥物在體內(nèi)的作用和毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。有些參數(shù)還是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，在藥劑學(xué)和新藥的開(kāi)發(fā)研究中常常被用于制劑的體內(nèi)質(zhì)量評(píng)價(jià)。2021/3/128基本藥動(dòng)學(xué)理論藥動(dòng)學(xué)研究血藥濃度隨時(shí)間改變的規(guī)律，用定量的方藥峰時(shí)間(tmax)和藥峰濃度(Cmax)

藥物經(jīng)血管外給藥吸收后出現(xiàn)的血藥濃度最大值稱為藥峰濃度，達(dá)到藥峰濃度所需的時(shí)間為藥峰時(shí)間。兩者是反映藥物在體內(nèi)吸收速率的兩個(gè)重要指標(biāo)，常被用于制劑吸收速率的質(zhì)量評(píng)價(jià)。制劑A、B和C后的藥-時(shí)曲線。血管外給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線最低中毒濃度最低有效濃度2021/3/129藥峰時(shí)間(tmax)和藥峰濃度(Cmax)制劑A、B和C后血藥濃度曲線下面積（areaunderthecurve,AUC）

AUC表示血藥濃度-時(shí)間曲線下面積，它是評(píng)價(jià)藥物吸收程度的一個(gè)重要指標(biāo)，常被用于評(píng)價(jià)藥物的吸收程度,與給藥劑量成正比。AUC可用梯形面積法按下式進(jìn)行估算：AUC2021/3/1210血藥濃度曲線下面積（areaunderthecurve表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)

表觀分布容積是指藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量（A)與血藥濃度(C)相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，其本身不代表真實(shí)的容積，因此無(wú)直接的生理學(xué)意義，主要反映藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度，其單位為L(zhǎng)或L/kg。A=Vd·C藥物的分布容積的大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數(shù)與藥物與血漿蛋白等生物物質(zhì)的結(jié)合率等因素。等量的藥物進(jìn)入人體后，表觀分布容積大的藥物血藥濃度較小。2021/3/1211表觀分布容積(apparentvolumeofdist消除速率常數(shù)(eliminationrateconstant,k)和消除半衰期（halflifetime,t1/2）

K是藥物從體內(nèi)消除的一個(gè)速率常數(shù)，而消除半衰期是指血藥濃度下降一半所需的時(shí)間，兩者都是反映藥物從體內(nèi)消除速度的常數(shù)，且存在倒數(shù)的關(guān)系，由于后者比前者更為直觀，故臨床上多用t1/2來(lái)反映藥物消除的快慢,它是臨床制定給藥方案的主要依據(jù)之一。按一極消除的藥物的半衰期和消除速率常數(shù)之間的關(guān)系可用下式表示：2021/3/1212消除速率常數(shù)(eliminationrateconsta清除率（clearance,CL）是指在單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積數(shù)，其單位為L(zhǎng)/h或L/h/kg，表示從血中清除藥物的速率或效率，它是反映藥物從體內(nèi)消除的另一個(gè)重要的參數(shù)。清除率CL與消除速率常數(shù)k和分布容積之間的關(guān)系可用下式表示：CL=k?Vd

清除率不受體內(nèi)藥量改變的影響，反應(yīng)體內(nèi)各器官消除藥物的總的能力。

CL=CLr+CLh+CLoCLr、CLh、CLo分別為腎清除率、肝臟清除率和其他器官的清除率。清除率受個(gè)人的肝臟、腎的生理狀態(tài)、肝藥酶的遺傳因素、病理因素、藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑等多種因素的影響，是決定藥物在體內(nèi)的有效血藥濃度的重要參數(shù)。2021/3/1213清除率（clearance,CL）2021/3/1213穩(wěn)態(tài)血藥濃度（drugconcentrationatthesteadystate,Css）臨床上為達(dá)到期望的療效常常采用多劑量給藥以維持有效的血藥濃度，隨著給藥次數(shù)的增加，血藥濃度不斷遞增，但遞增的速度逐漸減慢，直至達(dá)到穩(wěn)態(tài)(steadystate)水平,此時(shí)給藥速率等于藥物排泄速率。若繼續(xù)給藥則血藥濃度在穩(wěn)態(tài)水平上下波動(dòng)，臨床要求穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動(dòng)要落在治療窗范圍。一般認(rèn)為，連續(xù)給藥經(jīng)過(guò)4~5個(gè)半衰期，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度和最小血藥濃度分別稱為峰濃度(Cssmax）和谷濃度（troughdrugconcentration,Csstr)達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平某一百分比所需時(shí)間與藥物的半衰期成正比。2021/3/1214穩(wěn)態(tài)血藥濃度（drugconcentrationatt藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與給藥方案設(shè)計(jì)治療窗（therapeuticwindow）：最小有效血藥濃度和最小中毒血藥濃度之間的范圍稱為治療窗。治療窗的寬度依藥物特性和治療目的而異。個(gè)體化用藥的目標(biāo)是根據(jù)具體病人的實(shí)際情況設(shè)計(jì)治療劑量，使血藥濃度維持在治療窗的范圍之內(nèi)。最低中毒濃度最低有效濃度治療窗2021/3/1215藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與給藥方案設(shè)計(jì)治療窗（therapeuticwi負(fù)荷劑量（(loadingdose,LD)

對(duì)于一些半衰期較長(zhǎng)的藥物而言要達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)的時(shí)間，而臨床上一些急重病人必須得到與時(shí)的治療，為使藥物迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，常采用負(fù)荷劑量(loadingdose)法，即首先給予負(fù)荷劑量，然后再給予維持劑量，這樣血藥濃度就能始終維持在穩(wěn)態(tài)水平。凡首次劑量即可使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)的劑量稱之負(fù)荷劑量.“首次劑量加倍”的原則系據(jù)此得出.LD=Vd*Ceff

藥物的有效血藥濃度和藥物在特定個(gè)體的表觀分布容積是負(fù)荷劑量的調(diào)整因素。維持劑量(maintaineousdose,MD)

臨床上要維持藥效，須不斷以一定的給藥速率（rateofadministration,RA)來(lái)補(bǔ)充在體內(nèi)被消除的藥量，也就是說(shuō)，需要在恒定的給藥時(shí)間間隔給予一定的維持劑量，它也是達(dá)到最小有效血藥濃度所需要的劑量。

RA=Css*CL，由此可見(jiàn)維持量的給藥速率主要取決于藥物清除率，它是調(diào)整維持劑量的最重要依據(jù)。2021/3/1216負(fù)荷劑量（(loadingdose,LD)2021/3/1藥效學(xué)指標(biāo)與給藥方案設(shè)計(jì)當(dāng)評(píng)價(jià)藥物療效的藥效學(xué)指標(biāo)定量明確，并能迅速反應(yīng)藥物療效，其指標(biāo)可作為劑量調(diào)整的依據(jù)。他汀類（statins)是療效明確的降脂藥，其降低血脂值大多與病人的血脂的基礎(chǔ)值有關(guān)，與減少低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C）的藥效學(xué)指標(biāo)有明顯的量效關(guān)系，因此可以根據(jù)病人的LDL-C的基礎(chǔ)水平選擇合適的他汀類藥物和劑量，使血脂值調(diào)節(jié)到臨床要求的水平。血脂值降低百分?jǐn)?shù)（%）20~2526~3031~3536~4041~5050~55阿伐他汀10204080氟伐他汀204080洛伐他汀10204080普伐他汀102040辛伐他汀10204080根據(jù)需要降低LDL-C的程度決定他汀類藥物劑量（單位mg)2021/3/1217藥效學(xué)指標(biāo)與給藥方案設(shè)計(jì)當(dāng)評(píng)價(jià)藥物療效的藥效學(xué)指標(biāo)定量明確，藥物基因組學(xué)指導(dǎo)下的劑量調(diào)整

PK/PD與臨床給藥方案的設(shè)計(jì)藥物代謝酶的基因劑量效應(yīng)基因型-劑量調(diào)整公式2021/3/1218藥物基因組學(xué)指導(dǎo)下的劑量調(diào)整

PK/PD與臨床給藥方案的設(shè)與藥物作用相關(guān)的基因多態(tài)性均能導(dǎo)致藥物效應(yīng)的差異基因多態(tài)性

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)藥物代謝動(dòng)力學(xué)（PK)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(PD）吸收分布清除酶離子通道受體免疫系統(tǒng)代謝2021/3/1219與藥物作用相關(guān)的基因多態(tài)性均能藥物代謝動(dòng)力學(xué)（PK)藥物效應(yīng)藥物代謝酶的種類P450酶（CytochromeP450,CYP)2021/3/1220藥物代謝酶的種類P450酶（CytochromeP450,前200種處方藥的清除途徑()in2002.1.市場(chǎng)上前200種藥物中約73%是通過(guò)代謝機(jī)制清除的。WienkersLC,HeathTG.NatRevDrugDiscov.2005;4:825–833Williams,J.A.etal.DrugMetab.Dispos.(2004).32,1201–12082.在通過(guò)代謝機(jī)制清除的藥物中，大約3/4的藥物是通過(guò)CYPs超家族代謝的。.3.CYP的1~3家族負(fù)責(zé)代謝絕大多數(shù)的處方藥，尤其是，CYP3A(46%),2C9(16%),2C19(12%),2D6(12%)and1A(9%).CYPs是最重要的藥物代謝酶2021/3/1221前200種處方藥的清除途徑()in2002.1.CYP與藥物代謝大部分藥物（parentdrug,母藥或原藥）本身是具有藥理活性的，經(jīng)過(guò)CYP家族催化生成無(wú)活性的物質(zhì)（代謝產(chǎn)物），經(jīng)腎臟排出體外，因此決定藥效的是原藥在體內(nèi)的血藥濃度。少部分藥物為前藥（pro-drug），本身沒(méi)有藥理活性，需要經(jīng)過(guò)CYP家族催化生成具有藥理活性的代謝物，因此決定藥效的是代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的血藥濃度?？垢哐獕核幬锂愢遗cCYP2D6抗血栓藥物氯吡格雷與CYP2021/3/1222CYP與藥物代謝大部分藥物（parentdrug,母藥CYP2C19的基因多態(tài)性2021/3/1223CYP2C19的基因多態(tài)性2021/3/1223

CYP2D6的基因多態(tài)性2021/3/1224CYPSNP是最常見(jiàn)的突變形式目前在肝臟中已發(fā)現(xiàn)了超過(guò)400個(gè)CYPSNPs

類型

表型改變

酶活性IntronSNPs: Wildtype normalTerminationSNPs: NullphenotypenoneFrameshiftSNPs: NullphenotypenoneSplicingdefectSNPs: NullphenotypenonePromoterSNPs: ExpressionleveluncertainSynonymousSNPs: WildtypenormalNon-synonymousSNPs: Function？uncertain2021/3/1225SNP是最常見(jiàn)的突變形式目前在肝臟中已發(fā)現(xiàn)了超過(guò)400個(gè)C...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wt野生型純合子SNP形成的三種基因型XXXwt/m野生型雜合子m/m突變純合子2021/3/1226...CCATTGAC......CCA

給藥劑量藥物代謝酶體內(nèi)藥物剩余量量效關(guān)系決定藥物效應(yīng)的不是劑量，而是經(jīng)代謝后的有效藥物量量效關(guān)系：藥物的藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例2021/3/1227給藥劑量藥物代謝酶體內(nèi)藥物剩余量量效關(guān)系決定藥物效應(yīng)的不CYP2D6和異喹胍MR(metabolicratio)=[原藥]/[代謝產(chǎn)物]根據(jù)代謝比值的大小將人群分為超快代謝者、快代謝者、中間代謝者、慢代謝者。XXX異喹胍/4-羥異喹胍Activealleles2021/3/1228CYP2D6和異喹胍MRCYP基因型-表型

根據(jù)藥物在人體內(nèi)代謝速率的快慢可將人群分為以下表型：快代謝者（ExtensiveMetaboliser,EM）：表現(xiàn)正常的酶代謝能力。EM表型的基因型包括兩個(gè)正常的CYP等位基因或是一個(gè)正常、一個(gè)有部分活性的CYP等位基因。中間代謝者（IntermediateMetaboliser,IM）：中間代謝者的基因型包括含有一個(gè)正常的和一個(gè)沒(méi)有功能的CYP等位基因，或兩個(gè)有部分活性的CYP等位基因。弱代謝者(PoorMetaboliser,PM):弱代謝者的基因型包括兩個(gè)沒(méi)有活性的CYP等位基因或是只有一個(gè)部分活性的等位基因。超快代謝者（ultrarapidMetaboliser,UM）：UM表型的個(gè)體的基因型為3個(gè)或者更多的CYP等位基因拷貝。2021/3/1229CYP基因型-表型根據(jù)藥物在人體內(nèi)代謝速率的快慢可將CYP基因劑量效應(yīng)（Gene-doseeffect)UMEMIMPM表型基因型酶活性nW/WW/WW/MM/M3210有活性等位基因數(shù)目

血藥濃度CYP基因劑量效應(yīng)：藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性。2021/3/1230CYP基因劑量效應(yīng)（Gene-doseeffect)UMCYP2C19基因型與表型EnzymeactivityAllelesNormal*1Increased*17Decreased(reduced)orNone*2，*3，*4，*5，*6，*7，*8，PhenotypeAllelesUM*17/*17;*1/*17EM*1/*1IM*1/*2;*1/*3;*1/*4;*1/*5;*1/*6;*1/*7;*1/*8PM*2/*2;*2/*3;*2/*4;*2/*5;*2/*6;*3/*3;*3/*4……2021/3/1231CYP2C19基因型與表型EnzymeactivityA乙醛脫氫酶基因突變體（血）內(nèi)酒精不能變水乙醛脫氫酶基因正常體（血）內(nèi)酒精變水乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶酒精（乙醇）乙醛水2021/3/1232乙醛脫氫酶基因突變體（血）內(nèi)乙醛脫氫酶基因正常體（血）內(nèi)乙醇

不良反應(yīng)或毒性

有效

不良反應(yīng)或毒性

有效超快代謝者藥物轉(zhuǎn)化過(guò)多中間代謝者藥物轉(zhuǎn)化居中弱代謝者藥物轉(zhuǎn)化過(guò)少無(wú)效有效毒性TimeConc.

不良反應(yīng)或毒性

有效

不良反應(yīng)或毒性

有效快代謝者藥物轉(zhuǎn)化正常血藥濃度藥效Conc.Conc.Conc.輕微ADR或毒性CYP代謝表型與藥代、藥效變化TimeTimeTime2021/3/1233不良反應(yīng)或毒性有效不良CYP2C19基因多態(tài)性和奧美拉唑FurutaT,OhashiK,KosugeKetal,ClinPharmacol.Ther65(5),552-561(1999)aT,OhashiK,KosugeKetal,ClinPharmacol.Ther,66(3),265-274(1999);SaitohT,FukushimaY,OtsukaHetal,AlimentPharmacol.Ther.16(10),1811-1817(2002)2021/3/1234CYP2C19基因多態(tài)性和奧美拉唑FurutaT,OhasCYP2C9基因多態(tài)性和華法林目前國(guó)內(nèi)外使用最廣泛的口服抗凝藥（anticoagulant）抗凝效果的評(píng)判指標(biāo)：臨床通過(guò)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間(prothrombintime，PT),最后以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（InternationalNormalizedRatio，INR）表示，一般INR值在2.0~3.0范圍內(nèi)具有良好的抗凝效果。大于此范圍則易發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)，小于此值則達(dá)不抗凝效果。華法林的用藥個(gè)體差異很大，要達(dá)到相同作用效果，高低劑量可相差l0倍以上。2021/3/1235CYP2C9基因多態(tài)性和華法林目前國(guó)內(nèi)外使用最廣泛的口服抗CYP2C9的多態(tài)性可解釋20%左右華法林維持劑量的差異。研究表明，攜帶CYP2C9*2or*3等位基因的人群發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶*1等位基因的2-4倍。機(jī)制:CYP2C9*2or*3攜帶者對(duì)華法林的清除率降低，進(jìn)而導(dǎo)致在體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)，到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間增長(zhǎng)，因此需要較低的維持劑量。2021/3/1236CYP2C9的多態(tài)性可解釋20%左右華法林維持劑量的差異。2CYP2D6基因多態(tài)性與去甲替林Bertilsson,Dahl,Dalen,Al-Shurbaji:BrJClinPharmacol(2002)53,111-1222021/3/1237CYP2D6基因多態(tài)性與去甲替林Bertilsson,Da藥物基因組學(xué)指導(dǎo)下的劑量調(diào)整

PK/PD與臨床給藥方案的設(shè)計(jì)藥物代謝酶的基因劑量效應(yīng)基因型-劑量調(diào)整公式2021/3/1238藥物基因組學(xué)指導(dǎo)下的劑量調(diào)整

PK/PD與臨床給藥方案的設(shè)參考文獻(xiàn)：

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2021/3/1239參考文獻(xiàn)：

1.CYP2D6andCYP2C19g1、量效關(guān)系：藥物藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例,這就是劑量-效應(yīng)關(guān)系。2、在目前臨床使用的藥物中，絕大多數(shù)藥物在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程屬于線性藥物動(dòng)力學(xué)，這類藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除速率常數(shù)呈現(xiàn)為劑量或濃度非依賴性，表現(xiàn)為血藥濃度或AUC與劑量呈正比。3、假定整個(gè)人群的平均建議劑量為不同基因型亞人群（sub-population)劑量的加權(quán)平均值。

Dav=ΣpiDiPi為不同基因型的分布頻率，Di為不同基因型人群的適用劑量4、用每個(gè)基因型所對(duì)應(yīng)的CL或AUC或穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css用于計(jì)算體內(nèi)藥物暴露量，以此根據(jù)基因型推導(dǎo)用藥劑量。根據(jù)基因型調(diào)整劑量的基本原則1i2021/3/12401、量效關(guān)系：藥物藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例,這就是劑依據(jù)：不同基因型產(chǎn)生的不同藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如CL、AUC和Ctss按弱、中、快、超快代謝者計(jì)算理論劑量，以求達(dá)到相同的體內(nèi)有效血藥濃度。2021/3/1241依據(jù)：不同基因型產(chǎn)生的不同藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如CL、AUC和

假定整個(gè)人群的平均建議劑量為亞人群劑量的加權(quán)平均值。對(duì)CYP2D6來(lái)說(shuō)，PM，IM，EM在人群中的分布頻率分別為7-10%，40%，50%，因此在整個(gè)人群中平均劑量可以表示為：假定平均劑量為100%，將（2）和（3）代入（1），則可推導(dǎo)出：DEM=100/(0.1CLPM/CLEM+0.4CLIM/CLEM+0.5)如果DEM能夠得到，那么通過(guò)(2)和（3）可以得到DPM、DIM;如果沒(méi)有關(guān)于IM的數(shù)據(jù)，則可以根據(jù)線性基因型-劑量效應(yīng)，估計(jì)CLIM=(CLPM+CLEM)/2.

根據(jù)基因型調(diào)整劑量公式推導(dǎo)2021/3/1242假定整個(gè)人群的平均建議劑量為亞人群劑量的加權(quán)平均對(duì)于攜帶3個(gè)活性等位基因的UM表型人群，劑量可表示為：對(duì)于在亞洲人群所進(jìn)行的研究來(lái)說(shuō)，一般沒(méi)有PM相關(guān)的數(shù)據(jù)，可同樣根據(jù)基因型-劑量效應(yīng)關(guān)系，得到：對(duì)于CYP2C19來(lái)說(shuō)，PM、IM、EM的分布頻率分別為3%、27%、70%，因此可得：2021/3/1243對(duì)于攜帶3個(gè)活性等位基因的UM表型人群，劑量可表示為：202

對(duì)CYP2D6來(lái)說(shuō)，PM，IM，EM在人群中的分布頻率分別為7-10%，40%，50%，因此在整個(gè)人群中平均劑量可以表示為：假定平均劑量為100%，且劑量和藥代常數(shù)成正比（2）和（3），則可推導(dǎo)出：DEM=100/(0.1AUCEM/AUCPM+0.4AUCEM/AUCIM+0.5)如果DEM能夠得到，那么通過(guò)(2)和（3）可以得到DPM、DIM;

基因型-劑量公式（如果藥代參數(shù)為AUC、Css或Cmax）DPM/DEM=AUCEM/AUCPM(AUC與基因型劑量成反比）(2)DIM/DEM=AUCIM/AUCPM（3）2021/3/1244對(duì)CYP2D6來(lái)說(shuō)，PM，IM，EM在人群中的分布頻其他需要考慮到的因素對(duì)于代謝產(chǎn)物是具有相同藥理活性的藥物，在計(jì)算時(shí)，也需要將代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的暴露量考慮在內(nèi)。對(duì)于非線性動(dòng)力學(xué)消除的藥物，劑量調(diào)整只適用于研究中的特定劑量。2021/3/1245其他需要考慮到的因素對(duì)于代謝產(chǎn)物是具有相同藥理活性的藥物，在2021/3/12462021/3/12462021/3/12472021/3/12472021/3/12482021/3/12482021/3/12492021/3/12492021/3/12502021/3/1250舉例應(yīng)用

10-Hydroxylationofnortriptylineinwhitepersonswith0,1,2,3,and13functionalCYP2D6genes.

DalénP,DahlML,BernalRuizML,NordinJ,BertilssonL.

ClinPharmacolTher,1998Apr;63(4):444-52.2021/3/1251舉例應(yīng)用10-Hydroxylationofnor主要數(shù)據(jù)2021/3/1252主要數(shù)據(jù)2021/3/1252數(shù)據(jù)計(jì)算過(guò)程DEM=100/(0.1AUCEM/AUCPM+0.4AUCEM/AUCIM+0.5)（1）將以上數(shù)值代入公式（1），可得DEM=149%UMEMIMPMAUC860129536174301DPM/DEM=AUCEM/AUCPM(AUC與基因型劑量成反比）(2)DIM/DEM=AUCIM/AUCPM（3）將DEM=149%分別代入（2）和（3），可得DIM=50%,DPM=42%對(duì)于攜帶3個(gè)活性等位基因的，將DEM和DIM

代入（4），可得DUM=248%2021/3/1253數(shù)據(jù)計(jì)算過(guò)程DEM=100/(0.1AUCEM/AUCPM+

對(duì)于那些治療窗范圍比較寬的藥物來(lái)說(shuō)，即便是存在基因型差異，因?yàn)槠涫褂冒踩秶鷮?，所以也沒(méi)有必要進(jìn)行基因型-劑量調(diào)整?；蛐?劑量調(diào)整適用于那些治療指數(shù)窄，較小的劑量變化都容易導(dǎo)致療效或毒副作用差異的藥物。由于單劑量給藥動(dòng)力學(xué)不同于多劑量給藥動(dòng)力學(xué)，所以從單劑量給藥研究所得數(shù)據(jù)不能簡(jiǎn)單推至長(zhǎng)期給藥治療過(guò)程。基因型變異只是影響藥物反應(yīng)的因素之一，由于疾病的復(fù)雜性和病人情況的復(fù)雜性，在臨床用藥時(shí)要綜合考慮所有因素的影響。盡管由于藥物代謝酶多態(tài)性所導(dǎo)致的藥物代謝動(dòng)力學(xué)常數(shù)的差異在不同研究中有著驚人的一致性，然而這些變異對(duì)藥物治療效果和不良反應(yīng)的影響還沒(méi)有充分的證據(jù)，很少有研究能夠提供不良反應(yīng)相關(guān)的量化數(shù)據(jù)。所得到的劑量調(diào)整建議的可靠性還亟待驗(yàn)證，下一步需要進(jìn)行可控的前瞻性研究去評(píng)價(jià)基于基因型用藥的好處。一組人根據(jù)基因型接受相應(yīng)的藥物治療，另外一組人按常規(guī)方法進(jìn)行用藥。

補(bǔ)充說(shuō)明2021/3/1254

對(duì)于那些治療窗范圍比較寬的藥物來(lái)說(shuō)，即便是存在基因型差異，基因型指導(dǎo)下的個(gè)體化用藥建議已走向市場(chǎng)

PGxllaboratories

CYP2D6TESTREPORT有關(guān)抗精神病和抗抑郁藥物劑量調(diào)整所有數(shù)據(jù)均同“JKirchheiner,KNickchen,MBauer,etal.Pharmacogeneticsofantidepressantsandantipsychotics:thecontributionofallelicvariationstothephenotypeofdrugresponse,MolecularPsychiatry(2004)9,442–473.”一致。2021/3/1255基因型指導(dǎo)下的個(gè)體化用藥建議已走向市場(chǎng) PGxllabor華法林的個(gè)體化用藥目前已證實(shí)的影響華法林服用劑量的因素：2021/3/1256華法林的個(gè)體化用藥目前已證實(shí)的影響華法林服用劑量的因素：20Studiesusingmultipleregressionanalysisoffactorsinfluencingvariabilityinwarfarindoserequirments2021/3/1257StudiesusingmultipleregressEstablishmentofDoseAlgorithmTheimpactofCYP2C9andVKORC1geneticpolymorphismandpatientcharacteristicsuponwarfarindoserequirements:proposalforanew

dosingregimenElizabethA.Sconce,TayyabaI.Khan,HilaryA.Wynne,etal.Blood,2005106:2329-2333方法：335名病人（有穩(wěn)定的華法林服用劑量和INR在2.0-3.0之間）作為受試對(duì)象。每天服藥，采集靜脈血，進(jìn)行2C9、VKORC1-1639G/A基因型測(cè)定，測(cè)定靜脈血INR、血漿VitaminK、R-和S-華法林濃度和血清甘油三酯濃度，之后對(duì)劑量與基因型、年齡、性別、血漿VitaminK、R-和S-華法林濃度和血清甘油三酯濃度進(jìn)行簡(jiǎn)單相關(guān)性分析。ANOVA（方差分析）用于確定上述變量和劑量之間是否存在顯著性相關(guān)，對(duì)于存在顯著性相關(guān)的變量再進(jìn)一步用多元