腎癌靶向治療

關(guān)于腎癌靶向治療腎癌的藥物治療發(fā)展史上的重大事件1.SnowM,etal.Urology1982;20:177.2.RiniBI,etal.Lancet2009;373:1119-1132.年份大事件2005.12FDA批準(zhǔn)索拉非尼2006.1FDA批準(zhǔn)索坦2007FDA批準(zhǔn)替西羅莫司2009FDA批準(zhǔn)貝伐單抗+IFN-α/依維莫司/帕唑帊尼靶向治療時代年份大事件1980s細胞因子與免疫治療：IL-2與IFN-α首度證實有效11990s基于II期研究數(shù)據(jù)，高劑量IL-2*獲得FDA批準(zhǔn)預(yù)后因素得到描述細胞因子時代720,000IU/kg,IV,q8h,最多15劑次600,000IU/kg,IV,q8h,d1~5,15~19,最多28劑次OS≈毒性

LAK、CIK、DC過繼免疫治療第2頁,共79頁，2024年2月25日，星期天2010-11-23楊姓女患者,46歲,2008-3-27外院手術(shù)切除右腎,病理為右腎乳頭狀細胞癌,2009—6-9腹腔腫物切除,2009-9-10超聲示肝尾狀葉占6.4×5.5cm占位.2010-10-9在外院行生物化療(CF+5FU,干擾素900萬U,每周3次至2010-11-5結(jié)束)

第3頁,共79頁，2024年2月25日，星期天2010-11-232010-11-232010-11-282010-11-28第4頁,共79頁，2024年2月25日，星期天FDA批準(zhǔn)用于mRCC的藥物時間藥名開發(fā)商2005.12Sorafenib（索拉非尼）拜耳2006.1Sunitinib（索坦）輝瑞2007.5CCI-779（替西羅莫司）惠氏2007.12Bevacizumab（貝伐）基因泰克/羅氏2009.3RAD001（依維莫司）諾華2009.10Pazopanib（帕唑帕尼）葛蘭素第5頁,共79頁，2024年2月25日，星期天靶向藥物抑制正常細胞生長和腫瘤

涉及的多重信號傳導(dǎo)通路RiniBIandSmallEJ.JClinOncol2005;23:1028–1043,adaptedwithpermission;

DuensingAetal.CancerInvest2004;22:106?116;MarmorMDetal.IntJRadOncolBiolPhys2004;58:903?913.

Pleaseseefullprescribinginformation.腫瘤細胞膜VEGFRP13KAKTmTORVEGFRRafMekRasErk腫瘤血管內(nèi)皮細胞基膜

PDGFRPPPPKITPDGFRPPPPPPPPPPPP內(nèi)皮細胞

VEGF-AVEGFR=血管內(nèi)皮生長因子受體;PDGFR=血小板衍生生長因子受體;KIT=干細胞因子受體細胞核轉(zhuǎn)錄因子細胞黏附細胞生存細胞增殖細胞凋亡細胞分化新生血管形成PPPP舒尼替尼舒尼替尼貝伐單抗替西羅莫司依維莫司索拉非尼索拉非尼第6頁,共79頁，2024年2月25日，星期天晚期腎癌的一線治療第7頁,共79頁，2024年2月25日，星期天*1類證據(jù).?需選擇患者.一線治療(透明細胞為主型)???NCCN指南---晚期腎癌的治療策略IV期(轉(zhuǎn)移性)減瘤性腎切除術(shù)（若不能手術(shù)，則一線治療）第8頁,共79頁，2024年2月25日，星期天舒尼替尼第9頁,共79頁，2024年2月25日，星期天索坦較干擾素顯著延長PFSSzczylik,etal.ASCO2007Abstract5025.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.無進展生存概率1.00.80.60.40.20.0時間(月)一線治療索坦(n=375):11.0mIFN-α(n=375):5.1mHR=0.538;P<0.00001051015202530進展風(fēng)險46%第10頁,共79頁，2024年2月25日，星期天索坦一線治療較IFN-α顯著降低死亡風(fēng)險達18%

[全組人群]MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.生存概率1.00.80.60.40.20061218243036HR=0.821(95%CI:0.669-0.999)P=0.049(經(jīng)調(diào)整的分層Log-rank)索坦(n=375)中位:26.4月IFN-α(n=375)中位:21.8月時間(月)18%ITT第11頁,共79頁，2024年2月25日，星期天晚期RCC：目前唯一突破2年OS的治療TotalDeathSunitinib190IFN-a200最終總生存期（OS）MotzerRJ,etal.JClinOncol2009第12頁,共79頁，2024年2月25日，星期天索坦一線治療較IFN-α顯著降低死亡風(fēng)險達35%生存概率時間(月)06121824303600.20.40.60.81.0HR=0.647(95%CI:0.483-0.870)P=0.0033(Log-rank)索坦(n=193)中位:28.1月IFN-α(n=162)中位:14.1月MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.35%(排除未接受后續(xù)治療患者)第13頁,共79頁，2024年2月25日，星期天未接受后續(xù)治療的患者的OS分析（提出后續(xù)治療因素）MotzerRJ,etal.JClinOncol2009第14頁,共79頁，2024年2月25日，星期天同一對照藥物IFN-α，不同靶向藥物的ORR不同B=貝伐單抗；SOR=索拉非尼；SUN=索坦1.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,etal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:1280-1289.4.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.客觀緩解率(%)01020304050B+IFN－α1B+IFN－α2SOR3SUN4IFN-α31.025.55.247.012.013.18.712.0III期N=649III期N=732II期N=189III期N=750第15頁,共79頁，2024年2月25日，星期天同一對照藥物IFN-α，不同靶向藥物的PFS不同B=貝伐單抗；SOR=索拉非尼SUN=索坦；PAZ=帕唑帕尼*P>0.05其余各組間差異都達到了統(tǒng)計學(xué)顯著性差異1.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,etal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:1280-1289.4.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.5.StembergCN,etal.JClinOncol2010;28:1061-1068.B+IFN－α1B+IFN－α2SOR3SUN4無進展生存期(月)036912IFN-α10.48.45.7*11.05.54.95.65.0PAZ511.12.8第16頁,共79頁，2024年2月25日，星期天同一對照藥物IFN-α，不同靶向藥物的OS不同1.EscudierB,etal.JClinOncol2009;27(15S):Abs.5020.2.RiniB,etal.JClinOncol2009;27(15S):LBA5019.3.MotzerRJ,etal.JClinOncol2009;27:3584-3590.B=貝伐單抗；SUN=索坦；*P<0.0523.318.326.421.317.414.1IFN-αB+IFN－α1B+IFN－α2SUN3中位生存期(月)10152025302年索坦是迄今首個證實單藥治療mRCC患者總生存期可超過2年的靶向藥物第17頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Sunitinib較IFN-α

顯著改善患者生活質(zhì)量CellaD,etal.JClinOncol2008;27:3763-6931.030.530.029.529.028.528.027.527.026.5Sunitinib

(Slope=0.140;P=0.003)IFN-α

(Slope=0.041;P=0.567)Estimatedmean

FKSI-DRSscore

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11Time(months)患者自覺癥狀改善Sunitinib顯著優(yōu)于IFN-α

FKSI-DRS（生活質(zhì)量主要研究終點）FACT-G量表、EQ-5D指數(shù)、EQ-VAS評分和FKSI-15評分在兩組間的差異均表明Suntinib治療有利(P<0.01)第18頁,共79頁，2024年2月25日，星期天索拉非尼第19頁,共79頁，2024年2月25日，星期天隨機化入選標(biāo)準(zhǔn)透明細胞癌

未接受過全身治療ECOG：0-1MSKCC危險因素不限分層

(n=189)MSKCC評分

國家Sorafenib

400mgBID

(n=97)IFN-α9MIUTIW(n=92)主要終點:第一階段:

PFS(索拉非尼vsIFN-

)

第二階段:PFS和臨床獲益

次要終點:

生活質(zhì)量第一階段比較Sorafenib*

600mgBID

(n=43)Sorafenib*400mgBID(n=50)第二階段*增量或交叉換組*第一次進展后EscudierB,etal.JClinOncol.2009;27:1280-1289.索拉非尼vs干擾素（II期隨機試驗）第20頁,共79頁，2024年2月25日，星期天EscudierB,etal.JClinOncol.2009;27:1280-1289.索拉非尼vs干擾素---結(jié)果第21頁,共79頁，2024年2月25日，星期天替西羅莫斯第22頁,共79頁，2024年2月25日，星期天替西羅莫斯vsIFN-α

（III期試驗：針對預(yù)后差的晚期患者）隨機、國際多中心臨床試驗包含所有組織學(xué)類型主要終點:OS如病情進展，毒性過大或癥狀惡化，可終止治療入選標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌預(yù)后差(≥3個危險因素)LDH>1.5xULNHb<LLN校正后的血鈣>10mg/dL全身治療距診斷時間<1年KPS≥60≥2處臟器轉(zhuǎn)移(N=626)替西羅莫斯

25mgIVweekly(n=209)IFN-α

逐漸增量至18MUSCTIW(n=207)替西羅莫斯

15mgIVweekly+IFN-α6MUSCTIW(n=210)HudesG,etal.NEnglJMed.

2007;356:2271-2281.第23頁,共79頁，2024年2月25日，星期天HudesG,etal.NEnglJMed.

2007;356:2271-2281.OS*PFS**Kaplan-Meierestimates.替西羅莫斯vsIFN-α---OS，PFSProbabilityofSurvivalMonths0.000.250.500.751.00051015202530Interferon替西羅莫斯CombinationProbabilityofPFSMonths0.000.250.500.751.00051015202530Interferon替西羅莫斯Combination第24頁,共79頁，2024年2月25日，星期天貝伐單抗第25頁,共79頁，2024年2月25日，星期天AVOREN:貝伐單抗+IFN-αvsIFN-α

（III期試驗）終點主要：OS次要：PFS,TTP,TTF,復(fù)發(fā)率,安全性IFN-α+Bevacizumab

10mg/kgIVQ2W直至進展

(n=327)IFN-α

9MUSCTIW(Max52weeks;允許減量)+安慰劑

(n=322)入選標(biāo)準(zhǔn)腎癌切除術(shù)后的晚期患者分層國家MSKCCriskgroup(N=649)1:1EscudierB,etal.Lancet.2007;370:2103-2111.第26頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第27頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第28頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共79頁，2024年2月25日，星期天AVOREN中的PFS（根據(jù)MSKCC危險因素分層）MedianPFS,MosRiskGroup%IFN-α+Bev

(n=327)IFN-α

(n=322)好(0個)2712.97.6

HR(Pvalue)0.60(.004)中(1-2個)5610.24.5

HR(Pvalue)0.55(.0001)差(≥3個)92.22.1

HR(Pvalue)0.81(.457)RiskfactorsassociatedwithshortersurvivalarelowHb,highcorrectedcalcium,highLDH,poorperformancestatus,andanintervalof<1yrfromdiagnosistotreatment.

*MotzerR,etal.JClinOncol.

2002;20:289-296.第30頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Pazopanib（VS安慰劑----III期臨床）第31頁,共79頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計Pazopanib800mgqd

(n=290)MatchingPlacebo

(n=145)Optiontoreceivepazopanibviaanopen-labelstudyatprogression.

StratificationECOGPS0vs1PriornephrectomyRx-naive(n=233)vs1cytokinefailure(n=202)PatientswithadvancedRCC

(N=435)Randomization

2:1第32頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Pazopanibvs

安慰劑-----總體人群PFS1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportionProgression-Free

Patientsatrisk Pazopanib 290 159 76 29 6Placebo 145 38 14 2HazardRatio=0.4695%CI(0.34,0.62)Pvalue<0.0000001MedianPFSPazopanib: 9.2moPlacebo: 4.2moPazopanibPlacebo第33頁,共79頁，2024年2月25日，星期天1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportionProgression-Free

Patientsatrisk

Pazopanib 155 34 39 11 1Placebo 78 22 7 2HazardRatio=0.4095%CI(0.27,0.60)Pvalue<0.0000001MedianPFSPazopanib: 11.1moPlacebo: 2.8moPazopanibPlaceboPazopanibvs安慰劑----初治患者PFS第34頁,共79頁，2024年2月25日，星期天1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportionProgression-Free

Patientsatrisk

Pazopanib 135 75 37 18 5 Placebo 67 16 7 HazardRatio=0.5495%CI(0.35,0.84)Pvalue<0.001MedianPFSPazopanib:7.4moPlacebo:4.2moPazopanibPlaceboPazopanibvs安慰劑----細胞因子失敗的PFS第35頁,共79頁，2024年2月25日，星期天總體人群的OS（初步結(jié)果）

O’Brien-Flemingboundaryforfutility/superiority:P=0.201/0.004(1-sided)1.00.00.20.40.60.805101520MonthsProportionSurviving

Patientsatrisk

Pazopanib 290 254 214 115 20 1Placebo 145 115 93 52 6 HazardRatio=0.7395%CI(0.47,1.12)Pvalue=0.02(1-sided)MedianOSPazopanib:21.1moPlacebo:18.7moPazopanibPlacebo2548%ofplacebopatients

receivedpazopanibafterPD第36頁,共79頁，2024年2月25日，星期天一線治療小結(jié)第37頁,共79頁，2024年2月25日，星期天*Independentcentralreview.轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療的臨床試驗PublishedinPatients,nPhaseTreatmentArmsORRC/CB,%MedianPFS,MosMotzeretal.NEnglJ

Med.2007;356:115-124.750IIISunitinib37(31*)/

84(79*)11.0*IFN-α9(6*)/66(55*)5.0*EscudierB,etal.2007

IntlSymposiumonTAT.189IISorafenib55.7IFN-α95.6HudesGetal.NEnglJMed.2007;356:2271-2281.626

(poorprognosis)IIITemsirolimus8.6/32.15.5IFN-α4.8/15.53.1Temsirolimus+

IFN-α4.8/15.54.7AVORENtrial

EscudierB.Lancet.2007;370:2103-2111.649IIIIFN-α+Bevacizumab31/7710.2IFN-α13/635.4CALGBStudy90206.RiniB.2008ASCOGUCancersSymposium.732IIIIFN-α+Bevacizumab25.58.5IFN-α13.15.2PazopanibvsPlaceboVEG105192.2009ASCO435IIIPazopanib3211.1Placebo42.8第38頁,共79頁，2024年2月25日，星期天一線方案中的PFS（根據(jù)危險因素分層）Agent(s)PFS,mosGoodIntPoorSunitinib[1]1114.510.63.7Sorafenib[2]5.7???Temsirolimus[3]3.7NANA3.7Bev+IFN(AVOREN)[4]10.212.910.22.2Bev+IFN(CALGB)[5]8.511.18.43.31.MotzerRJ,etal.NEnglJMed.2007;356:115-124.2.SzczylikC,etal.ASCO2007.

Abstract5025.3.HudesG,etal.NEnglJMed.2007;356:2271-2281.4.EscudierB,etal.

Lancet.2007;370:2103-2111.5.RiniBI,etal.ASCOGU2008.Abstract350.第39頁,共79頁，2024年2月25日，星期天一線治療MRCC的臨床試驗（已有的和進行中的）AgentStudyPhaseandPopulationNOR/TS,%PFS,MosSunitinib[1]PhaseIII:Untreatedpts;ECOGPS0or175031/NA11Sorafenib[2]

PhaseII:SorafenibvsIFNinuntreatedpts1895/685.7Bev+IFN[3]PhaseIII:NephrectomizedptswithadvancedRCC(AVORENandCALGB)64931/709-10Temsirolimus[4]

PhaseII:Temsirolimusvstemsirolimus+IFNinuntreatedptswithpoorprognosismRCC6268.6/NA5.5Bev/temsirolimus[5]

PhaseIII:Bev+temsirolimusvsbev+IFN-α800Rad001+bev[6]

PhaseII:Everolimus+bevvsIFN+bev360Sunitinib[7]

PhaseIII:Sunitinibvspazopanib876Bev,temsirolimus,andsorafenibcombos[8]PhaseII:Bevvsbev+temsirolimus,bev+sorafenib,andsorafenib+temsirolimus3601.MotzerRJ,etal.NEnglJMed.2007;356:115-124.2.SzczylikC,etal.ASCO2007.Abstract5025.

3.EscudierB,etal.Lancet.2007;370:2103-2111.4.HudesG,etal.NEnglJMed.2007;356:2271-2281.5.ClinicalT.NCT00631371.6.ClinicalT.NCT00719264.7.ClinicalT.NCT00720941.8.ClinicalT.NCT00378703.第40頁,共79頁，2024年2月25日，星期天晚期腎癌--一線治療1類證據(jù)推薦：索坦Temsirolimus（高危）

Bevacizumab+IFNPazopanib（新增）2A類證據(jù)推薦：HighdoseIL-2索拉菲尼第41頁,共79頁，2024年2月25日，星期天首選推薦第42頁,共79頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共79頁，2024年2月25日，星期天晚期腎癌的二線治療第44頁,共79頁，2024年2月25日，星期天索拉非尼第45頁,共79頁，2024年2月25日，星期天細胞因子治療失敗后（TARGET試驗）

索拉非尼vs細胞因子（III期試驗）隨機，雙盲，多中心治療終點：PD或毒性過大主要終點:OS次要終點:PFSPlacebo(n=452)Sorafenib

400mgBID(n=451)入選標(biāo)準(zhǔn)

透明細胞型

既往接受過細胞因子治療MSKCC預(yù)測分值(中低)

(N=903)

EscudierB,etal.NEnglJMed.2007;356:125-134.第46頁,共79頁，2024年2月25日，星期天20ProbabilityofPFS(%)0255075100TimeFromRandomization(Mos)0410268121416*Investigatorassessment.EscudierB,etal.NEnglJMed.2007;356:125-134.索拉非尼治療細胞因子失敗---PFSSorafenib(n=451)

Placebo(n=452)

HR(S/P)

CensoredobservationMedianPFS,*Mos

5.50

2.80

0.44第47頁,共79頁，2024年2月25日，星期天BukowskiRM,etal.ASCO2007.Abstract5023.TARGET試驗

初次OS分析:

（未考慮交叉治療）TARGET試驗調(diào)整OS分析：（去除交叉治療的因素）

100755025020242832361604812Sorafenib:17.8mosPlacebo:15.2mosHR(sorafenib/placebo):0.8895%CI:0.74-104P=.146*OS(%)TimeFromRandomization(Mos)Sorafenib:17.8mosPlacebo:14.3mosHR(sorafenib/placebo):0.7895%CI:0.62-0.97P=.0287?索拉非尼治療細胞因子失敗---OS兩組平均治療時間Placeboexposure:12.0wksSorafenibexposure:40.1wks561events.

*Nonsignificant;O’Brien-Flemingthresholdforstatisticalsignificance:α=0.03740100755025020242832361604812OS(%)TimeFromRandomization(Mos)40?CensoredatJune30,2005,approxstartofcrossover.

?Statisticallysignificant;O’Brien-Flemingthresholdforstatisticalsignificance:α=0.037第48頁,共79頁，2024年2月25日，星期天依維莫斯（RAD001,Everolimus）第49頁,共79頁，2024年2月25日，星期天應(yīng)用VEGFR抑制劑后進展的患者EverolimusVS安慰劑（III期試驗）N=410（2006年9月~2007年10月）第2次中期總結(jié):2007年10月15日,191例患者無進展獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會建議終止試驗隨機2:1分層既往用過1~2種VEGFR抑制劑治療MSKCCriskgroup好(29%)中(56%)差(15%)(N=410)Everolimus+

BestSupportiveCare(n=272)Placebo+

BestSupportiveCare(n=138)MotzerRJ,etal.Lancet.2008;372:449-456.第50頁,共79頁，2024年2月25日，星期天100806040200024681012PFS(%)MonthsEverolimusvs安慰劑-----PFSMotzerRJ,etal.Lancet.2008;372:449-456.MedianPFSEverolimus(n=272):4.0mos

Placebo(n=138):1.9mosHR:0.3095%CI:0.22-0.40LogrankP<.0001第51頁,共79頁，2024年2月25日，星期天MotzerRJ,etal.Lancet.2008;372:449-456.Everolimus

vs安慰劑（優(yōu)勢治療人群）Centralreview

Investigatorreview

MSKCCrisk

Favorable

Intermediate

Poor

Previoustreatment

Sorafenibonly

Sunitinibonly

Both

Age

<65yrs

≥65yrs

Sex

Male

Female

Region

USandCanada

Europe

Japanand

AustraliaHRPValueN<.0001

<.0001<.0001

<.0001

.009<.0001

<.0001

<.0001<.0001

<.0001<.0001

.002<.0001

<.0001

.0010Infavorofeverolimus0.30

0.310.35

0.25

0.390.29

0.30

0.280.32

0.290.29

0.360.24

0.37

0.10410

410118

231

61119

184

107259

151317

93130

251

29Infavorofplacebo0.20.40.60.81.01.21.4第52頁,共79頁，2024年2月25日，星期天舒尼替尼（貝伐單抗失?。┑?3頁,共79頁，2024年2月25日，星期天貝伐單抗失敗的MRCC

應(yīng)用舒尼替尼(II期試驗):最好療效Response*n

(N=61)%PR142395%CI:13%to36%SD

No.withtumorshrinkage36325952NoresponseProgression

Indeterminate/missing5

68

10*AssessedwithRECIST.RiniBI,etal.JClinOncol.2008;26:3743-3748.第54頁,共79頁，2024年2月25日，星期天阿昔替尼,Axitinib（索拉非尼失?。┑?5頁,共79頁，2024年2月25日，星期天Responsen

(N=62)%PR14*2395%CI:13%to35%SD

No.withtumorshrinkage2018?3229NoresponseProgression

Indeterminate/missing16

1226

19RiniB,etal.ASCO2007.Abstract5032.索拉非尼失敗的MRCC

Axitinib的應(yīng)用:最好療效*1/14patientswhohadprevioussorafenibandsunitinibtreatmenthadaPR.?9/14patientswhohadprevioussorafenibandsunitinibtreatmenthadtumorshrinkage.第56頁,共79頁，2024年2月25日，星期天二線治療小結(jié)第57頁,共79頁，2024年2月25日，星期天2009年腎透明細胞癌的治療原則（國外推薦）AdaptedfromAtkinsM,etal.ASCO2009andBukowskiR,etal.ASCO2009.Abstract5023.TreatmentStatusPatientStatusTherapy

(Level1)OtherOptions

(≥Level2)初治好或中等預(yù)后舒尼替尼

貝伐單抗+干擾素高劑量IL-2索拉非尼

臨床試驗觀察預(yù)后差替西羅莫斯舒尼替尼

臨床試驗復(fù)治細胞因子失敗索拉非尼舒尼替尼

貝伐單抗VEGFR抑制劑失敗依維莫斯臨床試驗mTOR抑制劑失敗臨床試驗第58頁,共79頁，2024年2月25日，星期天晚期腎癌二線治療的藥物推薦變化低劑量IL-2+IFN-α被從二線治療去掉新增Pazopanib一類證據(jù)新增RAD001(依維莫司)一類證據(jù)第59頁,共79頁，2024年2月25日，星期天索坦研究1

(n=63)索坦研究2

(n=106)ORR#40%33%SD>3m27%23%PFS(m)8.78.8OS(m)16.423.9MotzerRJ,etal.JClinOncol2006;24:16-24MotzerRJ,etal.JUrol2007;178:1883-7#主要終點

索坦用于細胞因子失敗的二線治療依然有效,ORR仍可達33%以上晚期腎癌二線治療索坦仍是選擇第60頁,共79頁，2024年2月25日，星期天正在研發(fā)的新藥第61頁,共79頁，2024年2月25日，星期天在研的治療腎細胞癌的抗血管生成藥物VEGFRTKIsCediranibVandetanibPazopanibAxitinibDASTMotesanibTelatinibBrivanibIntegrininhibitorsVolociximabVitaxinCNT-095CilengitideE7820ATN-161AMG-386(angiopoietin)VEGFtargetedBevacizumabAfliberceptPTC299INGN241VEGFRtargetedIMC-1121BCDP791OthersCP-868596(PDGFR)AngioceptABT-869OSI-930CEP-11981CHIR-258XL880XL820XL647第62頁,共79頁，2024年2月25日，星期天索坦一線治療中國mRCC的

多中心、單臂、開放、IV期臨床研究中期分析第63頁,共79頁，2024年2月25日，星期天研究設(shè)計開放、單臂、多中心(11家三甲醫(yī)院)、IV期臨床研究評價索坦一線治療中國mRCC患者的療效及安全性主要終點：無進展生存期(PFS)次要終點：客觀緩解率(ORR)總生存期(OS)一年生存率安全性指標(biāo)轉(zhuǎn)移性腎細胞癌(N=105)組織學(xué)確診有透明細胞成分既往未經(jīng)系統(tǒng)治療

ECOGPS0-1索坦50mg/d口服

連用4周停用2周PD或出現(xiàn)不能耐受的毒性第64頁,共79頁，2024年2月25日，星期天入選標(biāo)準(zhǔn)≥18歲ECOG0-1經(jīng)病理組織學(xué)檢查，確診具有透明細胞成分的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌，且無法手術(shù)治療轉(zhuǎn)移性腎癌，一線治療有可測量病灶血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等基本正常心臟超聲：LVEF≥正常值低限(LLN)簽署知情同意書第65頁,共79頁，2024年2月25日，星期天排除標(biāo)準(zhǔn)無透明細胞成分的腎細胞癌既往接受針對轉(zhuǎn)移性腎癌的治療既往輔助治療結(jié)束至入組的時間少于6m入組前4周內(nèi)接受大手術(shù)或放療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：腦轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫等入組前12個月內(nèi)有：心梗、不穩(wěn)定心絞痛、腦血管意外等嚴(yán)重心腦血管疾病既往存在甲狀腺功能明顯異常第66頁,共79頁，2024年2月25日，星期天劑量調(diào)整毒性反應(yīng)1/2級3級4級維持原劑量水平停藥至毒性≤1級(非血液學(xué)毒性) 或2級(血液學(xué)毒性)后，開始原劑量水平治療若再次出現(xiàn)3級反應(yīng)，則下調(diào)1個劑量水平停藥至毒性≤1級(非血液學(xué)毒性)或2級(血液學(xué)毒性)后，下調(diào)1個劑量水平開始治療第67頁,共79頁，2024年2月25日，星期天基線特征(N=105)男性75%平均年齡(范圍)54.6(17-77)歲入組時T：X/0/1/2/3/4(%)40.0/16.2/14.3/5.7/15.2/5.6入組時N：X/0/1/2/3(%)16.2/57.1/6.7/19.0/1.0入組時M：0/+(%)1.9/98.1轉(zhuǎn)移部位：肺/淋巴結(jié)/肝/骨(%)75.2/55.2/15.2/21.9轉(zhuǎn)移灶數(shù)量：1/2/3/4+(%)31.4/31.4/20.0/6.7完成的治療周期數(shù)：平均/中位4.6/5.0第68頁,共79頁，2024年2月25日，星期天治療周期

(本分析數(shù)據(jù)截止時間2009年8月31日)*一個完整的治療周期定義為在一個周期中至少有26天服用了一劑索坦索坦50mg/d4w/2wN=105開始的周期數(shù)平均值(標(biāo)準(zhǔn)差)4.9(2.25)中位值(范圍)5(1-9)*完成的周期數(shù)平均值(標(biāo)準(zhǔn)差)4.6(2.36)中位值(范圍)5(0-9)相當(dāng)于7個月第69頁,共79頁，2024年2月25日，星期天完成周期數(shù)所用的時間：

中國IV期vs.關(guān)鍵性III期研究[中期分析]時間(月)第70頁,共79頁，2024年2月25日，星期天治療效果在關(guān)鍵性III期臨床研究中，緩解率隨著索坦治療的持續(xù)時間延長以及隨訪時間延長而增加a評效結(jié)果病例數(shù)(n)比例(%)CR00PR3029.4%SD5150%(25.5%≥24

周)PD1615.7%ORR3029.4%CBR*5679.4%1年生存率77.2％中位生存期與中位PFS未達到MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24.第71頁,共79頁，2024年2月25日，星期天最佳療效

(102例符合方案分析集)MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–24.時間(月)中期分析第72頁